Derivados de 2-amino-2-fenil-alcanol, su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.

Un éster derivado de 2-amino-2-fenil-alcanol de fórmula general:

en la que:

R1 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono en cadena recta o ramificada, un radical alquilo que contiene de C2 a C4 en cadena recta o ramificada sustituido por hidroxi, alcoxi, alquiltio, aciloxi,

amino, alquilamino, dialquilamino, alquil-carbamoyl-oxi, alcoxicarbonilamino, ureido o alquiureido,

R2 es un radical -CO-R en el que R es un radical alquilo, un radical arilo, heterociclilo, bencilo o heterociclilmetilo,un radical -CO- Y-R4 para el que Y es un heteroátomo elegido entre -O-, -S-, -NH-, -Nalk- para el que alk es un radicalalquilo recto o ramificado que contiene de C1 a C4, y R4 se elige entre los radicales alquilo, arilo, aralquilo o heterociclilalquilo, que pueden sustituirse por uno o varios átomos de halógeno o radicales hidroxi, alquilo con C1 a C4en cadena recta o ramificada, alcoxi, alquiltio, acilamino alquiltio, alcoxicarbonilo o acilamino cuyos restos alquilocontienen de C1 a C4 en cadena recta o ramificada, u oxo, o que pueden sustituirse por un radical R5COO- en el que R5representa un radical alquilo, eventualmente sustituido por benciloxicarbonilamino, acilamino o por el resto de unaminoácido, o representa un heterociclo, o bien

R2 es un radical alquilo que contiene de C2 a C4, sustituido por hidroxi, alcoxi, alquiltio, aciloxi, amino, alquilamino,dialquilamino cuyas partes alcohilo pueden formar con el átomo de nitrógeno al que están ligados, un heterociclo de 5 ó6 eslabones que contienen, eventualmente, otro heteroátomo elegido entre el oxígeno o el nitrógeno, o sustituido poralquil-carbamoyl-oxi, alcoxicarbonilamino, ureido o alquilureido, quedando entendido que dicho radical alquilo sustituidoestá en cadena recta o ramificada y contiene al menos 2 átomos de carbono entre el átomo de nitrógeno con R2 y el sustituyente;

R3 es un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono en cadena recta o ramificada,en sus formas R o S o sus mezclas, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando existen.

Derivados de 2-amino-2-fenil-alcanol, su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen La presente invención se refiere a derivados de 2-amino-2-fenil-alcanol, diversamente sustituidos, particularmente interesantes, fundamentalmente por su acción analgésica. La presente invención también se refiere a la preparación de 5 estos derivados, así como a las composiciones farmacéuticas que los contienen.

En la solicitud internacional WO 99/01417 se ha descrito el (S) 3, 4, 5-trimetoxi benzoato de 2-metilamino-2-fenil-n.butilo y su uso en el tratamiento del dolor crónico.

En la solicitud europea EP 1 110 549, se ha descrito la utilización del trimebutino [maleato de 3, 4, 5-trimetoxi benzoato de (2-metilamino-2-fenil) butilo] o sus estereoisómeros en el tratamiento de las inflamaciones y el dolor.

En la solicitud de patente británica GB 1 434 826 se han descrito ésteres de aminoalcoholes de estructura:

en la que R1 a R3 pueden ser fundamentalmente un átomo de hidrógeno, R4 puede ser un radical alquilo, R7 puede ser un arilo eventualmente sustituido por 1 a 3 radicales alcoxi y R5 y R6 representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o aralquilo, o forman un heterociclo junto al átomo de nitrógeno al que están ligados. Los productos sirven como antiespasmódicos. La solicitud británica también describe carbamatos para los que R7 posee la estructura –NH-R”7. Los arilcarbamatos así compuestos tienen efecto analgésico y antiinflamatorio. Sin embargo, las modificaciones realizadas en la amina son bastante limitadas y no logran convertirlos en analgésicos potentes.

En la publicación de Martin et al., Arzneimittelforschung, 50 (1) , 544-549 (2000) se ha descrito la preparación de metilamino-2-fenil-2-butilo-3, 4, 5-trimetoxibenzoato (desmetiltrimebutina) . En el esquema 4 se ha descrito un ensayo de preparación por trimetoxibenzoilación de N-formil amino alcohol y que conduce al intermediario de la Formula XIII cuya estructura es N-formil. Ninguna información farmacéutica ha sido señalada.

Actualmente se ha descubierto que los ésteres derivados de 2-amino-2-fenil-alcanol de fórmula general:

en la que:

R1 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono en cadena recta o ramificada, un radical alquilo que contiene de C2 a C4 en cadena recta o ramificada, sustituido por hidroxi, alcoxi, alquiltio, aciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil-carbamoyl-oxi, alcoxicarbonilamino, ureido o alquilureido,

R2 es un radical –CO-R en el que R es un radical alquilo, un radical arilo, heterociclo, bencilo o heterociclilmetilo,

un radical –CO-Y-R4 para que el que Y es un heteroátomo elegido entre –O-, -S-, -NH-, -Nalk-para el que alk es un radical alquilo recto o ramificado que contiene de C1 a C4, y R4 se elige entre los radicales alquilo, arilo, aralquilo o heterociclialquilo, que pueden sustituirse por uno o varios átomos de halógeno o radicales hidroxi, alquilo que contiene de C1 a C4 en cadena recta o ramificada, alcoxi, alquiltio, acilamino alquiltio, alcoxicarbonilo o acilamino cuyos residuos alquilo contienen de C1 a C4 en cadena recta o ramificada, u oxo, o que pueden sustituirse por un radical R5COO- en el que R5 es un radical alquilo eventualmente sustituido por benciloxicarbonilamino, acilamino o por el residuo de un aminoácido, o representa un radical heterociclo, o bien R2 es un radical alquilo que contiene de C2 a C4 sustituido por hidroxi, alcoxi, alquiltio, aciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino cuyas partes alcohilo pueden formar, con el átomo de nitrógeno al que están ligadas, un heterociclo de 5 ó 6 eslabones que tienen, eventualmente, otro heteroátomo elegido entre el oxígeno o el nitrógeno, o sustituido por alquilcarbamoyl-oxi, alcoxicarbonilamino, ureido o alquilureido, quedando entendido que dicho radical alquilo sustituido está

en cadena recta o ramificada y contiene al menos 2 átomos de carbono entre el átomo de nitrógeno con R2 y el sustituyente;

R3 es un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono en cadena recta o ramificada;

en sus formas R o S o sus mezclas, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando existan, presentan una acción analgésica particularmente interesante, fundamentalmente en el tratamiento del dolor crónico.

Queda entendido que, salvo mención especial, los radicales o residuos de alquilo o acilo son rectos o ramificados y contienen de 1 a 7 átomos de carbono, especialmente los radicales acilo que pueden ser radicales acetilo. Los radicales arilo o aralquilo pueden ser radicales mono o bicíclicos, con 6 a 10 eslabones, por ejemplo fenilo, naftilo, bencilo, fenetilo o naftil-alcohilo.

Queda entendido que los radicales heterociclilo pueden ser radicales mono o bicíclicos aromáticos o no, con 5 a 10

eslabones y que contienen de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre el oxígeno, el nitrógeno o el azufre. Fundamentalmente, pueden elegirse entre los radicales tienilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo piperidilo piridilo, pirazinilio, pirimidinilo, piridazinilo, piperazinilo, dioxolilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, tetrazolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxazolilo, tiazolilo, tiazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolilo, indolizinilo, quinolilo, naftiridinilo.

Queda entendido que los aminoácidos mencionados anteriormente pueden elegirse fundamentalmente entre glicina,

alanina, leucina, isoleucina, prolina, valina, fenilalanina en serie L o D y que estos grupos están previamente protegidos de las reacciones de síntesis, en forma de amidas o carbamatos; la protección y la liberación de los radicales protectores se realiza según los métodos descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4ta Edición ISBN 978-0-471-69754-1, diciembre de 2006.

Los átomos de halógeno se eligen entre el cloro, el flúor, el bromo y el yodo.

Según un modo preferente de realización de la invención, los radicales alquilo o acilo son rectos o ramificados y contienen de 1 a 4 átomos de carbono.

Según la invención, los ésteres derivados de 2-amino-2-fenil-alcanol de fórmula general (I) se preparan mediante acción de un derivado de fórmula general:

en la que Z es un átomo de halógeno, un radical hidroxi o el residuo de un éster reactivo, en el derivado de 2-amino-2fenil-alcanol, de fórmula general:

en la que R1 y R3 son tal como se definen arriba y R’2 es un átomo de hidrógeno o tal como se define R2 anteriormente, seguida, si uno de los R’2 o R1 fuese el átomo de hidrógeno, por la sustitución de la amina del éster derivado de 235 amino-2-fenil-alcanol obtenido, de fórmula general:

en la que R1, R’2 y R3 son tal como se definen abajo,

• si R’2 es H, y se desea obtener derivados para los que R2 es -CO-R, mediante acción de un derivado reactivo del ácido de fórmula general

R-COOH (V)

en la que R es tal como se define arriba,

• si R’2 es H, y se desea obtener derivados para los que R2 es -CO-Y-R4, Y siendo O, S, NH o Nalk

-o bien, mediante acción del fosgeno, seguida de la reacción con el alcohol, el tiol o la amina de fórmula general:

R4-YH (VI)

en la que R4 es un radical alquilo eventualmente sustituido y, llegado el caso, cuyas funciones alterables en la reacción están previamente protegidas, o un radical arilo, aralquilo o heterociclilalquilo, e Y es el átomo de oxígeno o de azufre, o un radical NH o Nalk

-o bien, mediante acción del halogenuro de fórmula general:

R4-Y-COHal (VII)

en la que R4 es tal como se define arriba, de preferencia arilo o alquilo ramificado, Y es el átomo de oxígeno o azufre y Hal es un átomo de halógeno, de preferencia el cloro,

-o bien, se desea obtener un radical R4 con la sustitución –C (alk) -O-CO-R5 tal como se define abajo, para la que alk es un radical alcohilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono en cadena recta o ramificada y R5 es tal como se define en la fórmula general (I) , mediante acción del cloroalquilcloroformato, seguida de la reacción del producto obtenido con una sal alcalina del ácido correspondiente R5COOC, por ejemplo la sal de sodio, de potasio o la sal de cesio R5COOHs, o también la sal de plata o una sal de amonio cuaternario (como por ejemplo la sal de tert-butil amonio) , de este ácido.

• si R’2 es H, y se desea obtener derivados para los que R2 es alquilo sustituido, o si se obtuvo un derivado de fórmula general (IV) para el que R1 es un átomo de hidrógeno y R’2 es tal como se define R2 y se desea... [Seguir leyendo]

1. Un éster derivado de 2-amino-2-fenil-alcanol de fórmula general:

en la que:

R1 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono en cadena recta o ramificada, un radical alquilo que contiene de C2 a C4 en cadena recta o ramificada sustituido por hidroxi, alcoxi, alquiltio, aciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil-carbamoyl-oxi, alcoxicarbonilamino, ureido o alquiureido,

R2 es un radical –CO-R en el que R es un radical alquilo, un radical arilo, heterociclilo, bencilo o heterociclilmetilo,

un radical –CO- Y-R4 para el que Y es un heteroátomo elegido entre –O-, -S-, -NH-, -Nalk- para el que alk es un radical

alquilo recto o ramificado que contiene de C1 a C4, y R4 se elige entre los radicales alquilo, arilo, aralquilo o heterociclilalquilo, que pueden sustituirse por uno o varios átomos de halógeno o radicales hidroxi, alquilo con C1 a C4 en cadena recta o ramificada, alcoxi, alquiltio, acilamino alquiltio, alcoxicarbonilo o acilamino cuyos restos alquilo contienen de C1 a C4 en cadena recta o ramificada, u oxo, o que pueden sustituirse por un radical R5COO- en el que R5 representa un radical alquilo, eventualmente sustituido por benciloxicarbonilamino, acilamino o por el resto de un aminoácido, o representa un heterociclo, o bien R2 es un radical alquilo que contiene de C2 a C4, sustituido por hidroxi, alcoxi, alquiltio, aciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino cuyas partes alcohilo pueden formar con el átomo de nitrógeno al que están ligados, un heterociclo de 5 ó 6 eslabones que contienen, eventualmente, otro heteroátomo elegido entre el oxígeno o el nitrógeno, o sustituido por alquil-carbamoyl-oxi, alcoxicarbonilamino, ureido o alquilureido, quedando entendido que dicho radical alquilo sustituido está en cadena recta o ramificada y contiene al menos 2 átomos de carbono entre el átomo de nitrógeno con R2 y el sustituyente;

R3 es un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono en cadena recta o ramificada,

en sus formas R o S o sus mezclas, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando existen.

2. Un éster derivado de 2-amino-2-fenil-alcanol según la reivindicación 1, caracterizado porque responde a la fórmula general (I) para la cual R1 y R3 son tal como se definen en la reivindicación 1, y R2 en –NR1R2 es un radical -CO-O-R4 para el que R4 tiene una estructura:

-C (alk) -O-CO-R5 (X)

en la que alk es un radical alcohilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono en cadena recta o ramificada y R5 es tal como se define en la reivindicación 1, qualquer éster estando señalado (Ia) , o bien caracterizado porque responde a la fórmula general (I) para la que R3 es tal como se define en la reivindicación 1, y en –NR1R2, R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un radical –CO-R tal como se define en la reivindicación 1, qualquer éster estando señalado (Ia’) .

3. Un éster derivado de 2-amino-2-fenil-alcanol según la reivindicación 2, señalado (Ia) , caracterizado porque responde a la fórmula general (I) para la que R1 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia metilo, o un radical 2-metoxietilo y R2 y R3 son tal como se definen en la reivindicación 2 para el éster (Ia) .

4. Un éster derivado de 2-amino-2-fenil-alcanol según la reivindicación 1, caracterizado porque responde a la fórmula general (I) para la que R1 y R3 son tal como se definen en la reivindicación 1 y R2 en –NR1R2 es un radical alquilo sustituido tal como se define R2 en la reivindicación 1 qualquer éster estando señalado (Ib) .

5. Un procedimiento de preparación de un derivado según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace actuar un 40 derivado de fórmula general:

en la que Z es un átomo de halógeno, un radical hidroxi o el resto de un éster reactivo, en el derivado de 2-amino-2fenil-alcanol, de fórmula general:

en la que R1 y R3 son tal como se definen arriba y R’2 es un átomo de hidrógeno o es tal como se define R2 en la reivindicación 1 y, llegado el caso, si uno de los R’2 o R1 es el átomo de hidrógeno, realiza la sustitución de la amina del éster derivado de 2-amino-2-fenil-alcanol obtenido, de fórmula general:

en la que R1, R’2 y R3 son tal como se definen arriba,

• si R’2 es H, y se desea obtener derivados para los que R2 es -CO-R, mediante acción de un derivado reactivo del ácido de fórmula general R-COOH (V) en la que R es tal como se define en la reivindicación 1, • o si R’2 es H, y se desea obtener derivados para los que R2 es -CO-Y-R4, Y siendo O, S, NH o Nal.

15. o bien, mediante acción del fosgeno, seguida de la reacción con el alcohol, el tiol o la amina de fórmula general:

R4-YH (VI) en la que R4 es un radical alquilo eventualmente sustituido y, llegado el caso, cuyas funciones alterables en la reacción están previamente protegidas, o un radical arilo, aralquilo o heterociclilalquilo, e Y es el átomo de oxígeno o de azufre, o un radical NH o Nalk -o bien, mediante acción del halogenuro de fórmula general: R4-Y-COHal (VII) en la que R4 es tal como se define en la reivindicación 1, de preferencia arilo o alquilo ramificado, Y es el átomo de oxígeno o azufre y Hal es un átomo de halógeno, de preferencia, cloro.

25. o bien, si se desea obtener un radical R4 con la sustitución –C (alk) -O-CO-R5 para la cual alk es tal como en la reivindicación 2 y R5 es tal como se define en la reivindicación 1, mediante acción del cloroalquilcloroformato, seguida de la reacción del producto obtenido con una sal alcalina del ácido correspondiente R5COOH, o también la sala de plata o una sal de amonio cuaternario de este ácido.

• o si R’2 es H, y se desea obtener derivados para los que R2 es alquilo sustituido, o bien se obtuvo un derivado de fórmula general (IV) para el que R1 es un átomo de hidrógeno y R’2 es tal como se define R2 en la reivindicación 1, y se desea obtener un producto de fórmula general (I) para el que R1 es alquilo eventualmente sustituido, mediante acilación con un halogenuro de ácido o un éster reactivo de estructura:

R2-CO-Z (VIIIa) o R1-CO-Z (VIIIb) en la que R1 o R2 son tal como se definen arriba y Z es un átomo de halógeno o el resto de un éster reactivo, seguida de la reducción de la amida formada en una amina. 10 • o también si se desea obtener un derivado de fórmula general (IV) para el que R1 es un átomo de hidrógeno y R’2 es tal como se define R2 en la reivindicación 1, y se desea obtener un producto de fórmula general (I) para el que R1 es alquilo, mediante acción de un derivado halogenado de fórmula R1-X (IX) en la que R1 es un radical alquilo y X es un átomo de halógeno o un radical sulfónico, en presencia de una 15 base, que transforma eventualmente el producto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable, cuando exista.

6. Composición farmacéutica que contiene al menos un producto según la reivindicación 1, en estado puro o en forma de asociación con uno o varios diluyentes o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables.