Material sintético que comprende:

a. un 20 % a un 95 % en masa de monetita [Ca1-xMxHPO4] donde 0 ≤

x ≤ 0,05 ydonde M es un ión metálico divalente;

b. entre un 5 % y un 80 % de compuestos bioactivos de silicio seleccionados deentre, wollastonita, silicatos cálcicos mixtos, silicato dicálcico, silicato tricálcico, y vidrios ygeles bioactivos de sílice, y/o combinaciones de ellos.

c. entre un 0 % y un 60 % de masa total de compuestos bioactivos de calcio distintosa la monetita y seleccionados de entre los fosfatos cálcicos.

d. y, opcionalmente, agentes biocompatibles, agentes farmacológicos, y/o agentesprotectores.

MATERIAL DE REGENERACIÓN ÓSEA A PARTIR DE COMBINACIONES DE MONETITA CON OTROS COMPUESTOS BIOACTIVOS DE CALCIO Y SILICIO

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se encuadra en el sector técnico de los biomateriales, más específicamente en el relativo a fosfatos cálcicos que contribuyen positivamente a la regeneración ósea. Los materiales sintéticos a partir de monetita de la presente invención son de aplicación en múltiples tratamientos de regeneración ósea con aplicación médica y veterinaria en cirugía traumatológica, cirugía maxilofacial, cirugía dental, cirugía ortognática, endodoncia, oftalmología, neurocirugía y/o procesos osteoporóticos, y otras indicaciones en las que es necesaria la regeneración de hueso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La pérdida de masa y calidad ósea es un grave problema de salud que resulta aún más acuciante en pacientes de edad avanzada. En tratamientos odontológicos es frecuente que, tras una intervención, se produzca una pérdida de masa ósea que resulte en complicaciones y patologías. Esto ocurre, por ejemplo, en la reabsorción alveolar posterior a una extracción dental y en la enfermedad periodontal. Por otro lado, tanto en traumatología como en otras intervenciones quirúrgicas, la perdida ósea es un problema serio de la salud que puede incluso ocasionar la muerte del paciente. Desde hace casi un siglo se utilizan biomateriales para reparar o reemplazar segmentos óseos del sistema musculo-esquelético. El uso de injertos de hueso autólogo, es decir, del propio individuo, es un método muy utilizado para rellenar cavidades óseas y para reconstrucciones quirúrgicas. Sin embargo, existe un suministro limitado de hueso y además se somete al paciente a un trauma adicional para obtener el injerto. Otra opción la constituyen los aloinjertos de donantes. Sin embargo, estos presentan una velocidad de reabsorción y neoformación ósea más lenta, menor revascularización y capacidad osteogénica, y mayor respuesta inmunogénica y riesgo de transmisión de agentes patógenos. Una alternativa habitualmente utilizada la constituyen materiales a partir de hueso bovino como el BioOss®, GenOx Inorg® y Orthoss® de uso en odontología. Sin embargo, el uso de estos preparados a partir de material biológico representa problemas de posible contaminación con agentes infecciosos y exige un estricto control de calidad. Con el fin de evitar estos problemas se han desarrollado matrices sintéticas. La investigación en nuevos biomateriales sintéticos para la reparación ósea trata de reducir al máximo la necesidad del injerto óseo, buscando un sucedáneo artificial que con el tiempo se reabsorba y/o integre con el hueso adyacente y, además, sirva de fijación en fracturas osteoporóticas. Las propiedades mecánicas del sucedáneo de mineral óseo deben ser tan cercanas a las del hueso esponjoso como sea posible. El material debe además contribuir a la estabilidad de la fractura y ser suficientemente resistente para disminuir el tiempo necesario de inmovilización o soporte externo. El material sucedáneo debe ser biodegradable, biocompatible y osteoinductor, es decir debe atraer células mesenquimales situadas cerca del implante y favorecer su diferenciación en osteoblastos, y también debe ser osteoconductor, es decir, actuar como guía o patrón para la formación de hueso nuevo. Los fosfatos cálcicos tienen especial interés en regeneración ya que se asemejan a la fase mineral del hueso natural y son susceptibles de remodelación ósea y de reabsorción. Los fosfatos cálcicos más comúnmente utilizados incluyen las matrices de hidroxiapatita, fosfato tricálcico, y brushita. Estos materiales pueden administrarse en forma de pastas de cemento, sólidos implantables o formulaciones granulares o pulverulentas.

En el desarrollo de matrices de regeneración ósea destacan productos con los que se pretende favorecer la capacidad de regeneración ósea mediante la inducción de un cierto grado de porosidad. La introducción de porosidad en el sistema aumenta considerablemente la superficie de contacto del material en el lugar del implante, y la superficie susceptible de interaccionar con las células de los tejidos circundantes. Ejemplos de gránulos de hidroxiapatita porosa de origen coralino incluyen Interpore® y ProOsteon®. Asimismo, ejemplos de gránulos de hidroxiapatita sintética incluyen Apafill-G® o ENGIpore®. Otros ejemplos comerciales de matrices granulares sintéticas son chronOs® o Cerasorb® de beta-fosfato tricálcico. Este último comercializado en forma de partículas de diferentes tamaños, entre 150 μm y 2000 μm según la necesidad, que se aplican para regeneración alveolar tras su mezcla con sangre del paciente. Otro producto similar, Bi-OsteticTM esta formado por partículas de 1000 μm a 2000 μm de una mezcla de hidroxiapatita y fosfato tricálcico. Más aún, Collagraft® es otro granulado de hidroxiapatita y fosfato tricálcico que además incorpora colágeno. Otros materiales sintéticos osteoinductores incorporados en productos comerciales como CalMatrixTM incluyen el sulfato cálcico. En el ámbito de los materiales de creciente interés en la regeneración ósea se encuentra el hidrógeno fosfato de calcio dihidratado [CaHPO4·2H2O], de nombre mineralógico “brushita”, que puede encontrarse en la naturaleza o producirse sintéticamente a partir de reacciones ácido-base de fosfatos cálcicos (LeGeros et al. 1982 J. Dental Res. 61:343; Brown WE y Chow LC. 1983 J. Dental Res. 62: 672) . En el ámbito de la utilización de la brushita recientemente se han descrito combinaciones de brushita con fosfato tricálcico resultantes de un proceso de fabricación con exceso de fosfato tricálcico. Se ha demostrado que un granulado compuesto por 87 % en masa de brushita y 17 % en masa de beta-fosfato tricálcico es más degradable y produce una mayor neo-formación ósea que el granulado comercial BioOss® de hidroxiapatita bovina (Tamimi F. et al. 2006 J. Clin. Periodontol 33:922-928) . El hidrogeno fosfato de calcio anhidro [CaHPO4], de nombre mineralógico “monetita”, es un material significativamente distinto de la brushita, que puede encontrarse como mineral en la naturaleza, o sintetizarse directamente o mediante reacción de descomposición de la brushita. Existen algunos precedentes de uso de monetita en regeneración ósea como por ejemplo descripciones de uso de mineral de monetita natural mezclada con sangre del paciente (Getter L, et al. 1972 J. Oral Surg. 30:263–268) o su incorporación en soluciones de proteína (WO98/58602) o polímeros biodegradables (US2005209704) . Mas recientemente la monetita, ha sido evaluada en modelos animales de regeneración ósea (Tamimi F. et al. 2008 J. Biomed. Mater. Res. 87A:980-988) . Sin embargo el uso de la monetita en la regeneración ósea no ha sido explotado por considerarse un material no óptimo en la regeneración ósea por su rápida disolución y poca resistencia. Un ejemplo de esto está recogido en la formulación de gránulos de brushita (Tamimi F. et al. 2007 J. Biomed. Mater. Res. 81A:93-102) donde intencionadamente se evitan temperaturas que resultan en la conversión de brushita a monetita W02007/000608 describe un material sintético que comprende silicio y un ión trivalente seleccionado de entre, ytrio, escandio, aluminio o lantánidos. El silicio incluye sustituciones con silicatos. El fosfato cálcico corresponde a hidroxiapatita o apatita. El compuesto conteniendo calcio se calienta para dar lugar a monetita. El material sintético se utiliza como hueso sintético y material biomédico. W02008/095307 describe un material endoprotésico biocerámico conteniendo un principio activo, y donde el polvo cerámico hecho de monetita, y otros compuestos bioactivos de calcio se mezclan con un cohesionante y sustancias bioactivas para proporcionar un material sintético. US6309422 describe un material sintético para regeneración ósea conteniendo un compuesto de cálcico y una proteína: en un ratio, en peso, dl compuesto de calcio y la proteína entre 90:10 y 70:30. Más aun, el compuesto de calcio comprende uno de los siguientes a) Fosfato Cálcico (Ca3 (P04) 2) , b) Carbonato Cálcico (Ca (CO3) ) , c) Fluorapatita (Ca10 (PO4) 6F2) , d) Monetita (CaHPO4) , o e) Hydroxyapatita (Ca10 (PO4) 6 (OH) 2) . Los compuestos bioactivos de calcio se mezclan con proteína y otros compuestos aditivos biocompatibles. US2005/031704 describe composiciones que comprenden un material sintético compuesto de compuestos bioactivos de calcio y monetita que pueden ser usados como implantes protésicos y recubrimientos de implantes protésicos.

US2002/084194 describe un dispositivo medico recubierto electrolíticamente con una capa de material... [Seguir leyendo]

1. Material sintético que comprende:

a. un 20 % a un 95 % en masa de monetita [Ca1-xMxHPO4] donde 0 : x : 0, 05 y donde M es un ión metálico divalente;

b. entre un 5 % y un 80 % de compuestos bioactivos de silicio seleccionados de entre, wollastonita, silicatos cálcicos mixtos, silicato dicálcico, silicato tricálcico, y vidrios y geles bioactivos de sílice, y/o combinaciones de ellos.

c. entre un 0 % y un 60 % de masa total de compuestos bioactivos de calcio distintos a la monetita y seleccionados de entre los fosfatos cálcicos.

d. y, opcionalmente, agentes biocompatibles, agentes farmacológicos, y/o agentes protectores.

2. Material según la reivindicación 1 en el que la “x” es igual a cero.

3. Material según reivindicación 1 donde el ión metálico divalente (M) es magnesio, estroncio, bario, hierro, y/o zinc.

4. Material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que los compuestos bioactivos de calcio son fosfatos cálcicos seleccionados de entre, brushita, fosfato tricálcico, hidroxiapatitas y fosfato octacálcico y sus combinaciones.

5. Material según la reivindicación 4 en el que el fosfato cálcico es una hidroxiapatita [Ca10 (PO4) 6 (OH) 2], donde el Ca se sustituye parcialmente por sodio, potasio, estroncio, magnesio y/o zinc; el fosfato se sustituye parcialmente por hidrogenofosfato, carbonato, silicato; y/o el hidroxilo está parcialmente sustituido por flúor, cloro ó carbonato.

6. Material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el compuesto bioactivo de silicio es alfa-wollastonita y/o beta-wollastonita [α- ó β-CaSiO3].

7. Material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el compuesto bioactivo de silicio es un silicato cálcico [CaM (SiO3) 2] que contiene un ión metálico divalente (M) seleccionado de entre magnesio, estroncio, bario, hierro y/o zinc.

8. Material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el compuesto bioactivo de calcio silicio es un vidrio bioactivo en los sistemas SiO2-CaO, SiO2-CaO-P2O5, SiO2-CaO-ZnO, SiO2-CaO-MgO, SiO2-CaO-P2O5-ZnO, y/o SiO2-CaO-P2O5- MgO.

9. Material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el compuesto bioactivo de silicio es un gel de sílice.

10. Material según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 9 que incorpora agentes biocompatibles en su composición.

11. Material según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 10 que incorpora agentes farmacológicos en su composición.

12. Material según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 11 en forma de gránulos de entre 50 μm y 4000 μm.

13. Material según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 12 en forma de monolitos tridimensionales con el tamaño y forma determinadas por un defecto óseo.

14. Procedimiento de obtención de materiales según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 13 que comprende:

a. Una reacción ácido-base en medio acuoso en la que el componente ácido es ácido ortofosfórico o sus sales monobásicas de metales alcalinos o alcalino térreos, y el componente básico se encuentra en exceso y lo constituye uno o más compuestos de silicio bioactivo y opcionalmente compuestos bioactivos de calcio, que están presentes en exceso; y

b. descomposición de la fracción de brushita obtenida en la reacción ácido-base en monetita mediante tratamiento térmico.

15. Composición que comprende materiales según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que incorpora células animales o humanas.

16. Uso de los materiales según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o de la composición según la reivindicación 15 para la fabricación de materiales de regeneración ósea.