Una composición para su uso para la reparación de un defecto del cartílago no articular en un discointervertebral,

en la que la composición comprende GDF-5 y un vehículo seleccionado del grupo que consiste en unvehículo líquido y un vehículo en gel.

GDF-5 para uso en la reparación de un defecto de cartílago no articular en un disco intervertebral.

Campo de la invención

Esta invención se refiere al campo de la reparación de tejido cartilaginoso no articular utilizando proteínas osteogénicas.

Antecedentes de la invención

Las proteínas osteogénicas y condrogénicas son capaces de inducir la proliferación y la diferenciación de células progenitoras en tejido óseo, cartilaginoso, de tendón y/o ligamentoso funcional. Estas proteínas, denominadas en la presente “proteínas osteogénicas”, “proteínas morfogénicas” o “morfógenos”, incluyen miembros de la familia de la proteína morfogenética ósea (“BMP”) identificada por su capacidad para inducir la morfogénesis ósea endocondral. Las proteínas osteogénicas en general se clasifican en la técnica como un subgrupo de la superfamilia del TGF-1 de factores del crecimiento (Hogan, Genes & Development, 10:1580-1594 (1996) ) . Las proteínas osteogénicas incluyen la proteína osteogénica-1 de mamífero (OP-1, también conocida como BMP-7) y su homólogo en Drosophila 60A, la proteína osteogénica-2 (OP-2, también conocida como BMP-8) , la proteína osteogénica-3 (OP-3) , BMP-2 (también conocida como BMP-2A o CBMP-2A) y su homólogo en Drosophila DPP, BMP-3, BMP-4 (también conocida como BMP-2B o CBMP-2B) , BMP-5, BMP-6 y su homólogo murino Vgr-1, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, GDF-3 (también conocida como Vgr2) , GDF-8, GDF-9, GDF-10, GDF-11, GDF-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, GDF-5 (también conocida como CDMP-1 o MP52) , GDF-6 (también conocida como CDMP-2) , GDF-7 (también conocida como CDMP-3) , el homólogo en Xenopus Vgl y NODAL, UNIVIN, SCREW, ADMP, y NEURAL.

Las proteínas osteogénicas generalmente incluyen péptidos secretores que comparten características estructurales comunes. Procesada a partir de una “proforma” precursora, la forma madura de una proteína osteogénica es un homo- o heterodímero con enlace disulfuro, teniendo cada subunidad un dominio activo carboxi-terminal. Este dominio tiene aproximadamente 97-106 restos aminoácidos y contiene un patrón conservado de restos cisteína (véase, por ejemplo, Massague, Annu. Rev. Cell Biol., 6:597 (1990) ; Sampath et al., J. Biol. Chem., 265:13198 (1990) ) .

Las proteínas osteogénicas puede estimular la proliferación y la diferenciación de células progenitoras cuando se administran con una matriz o un sustrato apropiados a un mamífero. Como resultado pueden inducir la formación de hueso, incluyendo la formación endocondral de hueso, bajo condiciones en las que el verdadero hueso de sustitución no podría producirse. Por ejemplo, cuando se combinan con un material de matriz, las proteínas osteogénicas inducen la formación de hueso nuevo en grandes defectos de hueso segmental, fusiones espinales, y fracturas.

La laringe se extiende desde la lengua hasta la tráquea. La tráquea es un tubo cartilaginoso y membranoso que se extiende desde el extremo inferior de la laringe hasta su división en dos bronquios principales. El tejido fibrocartilaginoso se encuentra en la laringe. El cartílago forma el marco esquelético de la laringe y está interconectado mediante ligamentos y membranas fibrosas. El hueso hioides está íntimamente asociado con la laringe, aunque normalmente se considera que es una estructura separada con una función diferenciada.

Las anomalías en el esqueleto laríngeo influyen en sus funciones respiratorias, defensivas y fonadoras, y pueden provocar asfixia o pérdida de la voz. Las anomalías pueden ser congénitas, tales como fisura de laringe, o adquiridas, tales como un edema de la glotis. Una osificación excesiva de uno o más tejidos cartilaginosos hialinos también puede limitar la función respiratoria o fonadora. Otras anomalías incluyen la ulceración de la laringe como resultado de una enfermedad, por ejemplo, sífilis, tuberculosis o malignidades. Las anomalías también pueden ser el resultado de un traumatismo mecánico en la laringe o en la tráquea, incluyendo las complicaciones de las traqueotomías. Varias enfermedades de la laringe humana, incluyendo el cáncer laríngeo, implican al esqueleto laríngeo. El tratamiento de estos y otros trastornos puede implicar la retirada parcial o completa del esqueleto laríngeo o de la tráquea (traqueotomía, laringotomía, o laringotraqueotomía) . Los procedimientos reconstructores quirúrgicos de la laringe o de la tráquea son complejos. Hasta la fecha, la recontrucción se ha basado en injertos de cartílago, injertos de intestino delgado, y adhesivos celulares, tales como fibrinógeno o cianoacrilato, para volver a unir el tejido desgarrado. Las complicaciones habituales incluyen el rechazo de injertos y/o la transformación fibrosa de autoinjertos o aloinjertos.

El tejido fibrocartilaginoso se encuentra no sólo en la laringe sino también en otras regiones, incluyendo el oído, la nariz, las costillas, los discos intervertebrales y el menisco interarticular. La reparación y la reconstrucción de defectos en estos tejidos requiere la regeneración de fibrocartílago de sustitución funcional apropiado.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona una composición para su uso para reparar un defecto del cartílago no articular en un disco intervertebral, en la que la composición comprende GDF-5 y un vehículo seleccionado del grupo que consiste en un vehículo líquido y un vehículo en gel.

El vehículo utilizado en esta invención es biocompatible porque no es tóxico y no produce reacciones inflamatorias graves en el cuerpo. El vehículo también es biorreabsorbible porque puede ser reabsorbido al menos parcialmente, y preferiblemente por completo, en el sitio reparado dentro de un periodo de tiempo clínicamente aceptable, por ejemplo de 4 meses a un año. El vehículo puede incluir una matriz o estructura de “andamiaje”, o puede estar sustancialmente exento de matriz. El vehículo puede estar en forma de gel o en forma líquida. Se describen vehículos que contienen materiales que incluyen tejido alogénico (por ejemplo, tejido cartilaginoso xenogénico, autólogo, o alogénico desvitalizado) , colágeno (por ejemplo, colágeno de tipo I y II) , celulosas (por ejemplo, alquilcelulosas, tales como carboximetilcelulosa) , fosfatos de calcio (por ejemplo, hidroxiapatito) , poloxámeros (por ejemplo, PLURONIC F127) , gelatinas, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 3350) , dextrinas, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de sésamo) , y polímeros formados por ácido láctico, ácido butírico y/o ácido glicólico. En el vehículo también puede incluirse sangre autóloga o autogénica, porque se ha descubierto que dicha inclusión acelera el proceso de curación.

Tal como se emplean en la presente, los términos “morfógeno”, “morfógeno óseo”, “BMP”, “proteína osteogénica” y “factor osteogénico” incluyen la clase de proteínas tipificadas por la proteína osteogénica-1 humana (hOP-1) .

Se describe la OP-1. Las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos de hOP-1 se proporcionan en SEQ ID NO:1 y 2, respectivamente. Para facilitar la descripción, la hOP-1 se menciona como proteína osteogénica representativa. Sin embargo, los expertos en la técnica apreciarán que la OP-1 es representativa sólo de una familia de morfógenos.

Esta familia de morfógenos incluye los variantes biológicamente activos de cualquiera de las proteínas listadas anteriormente, incluyendo los variantes que contienen cambios conservativos en aminoácidos; y las proteínas osteogénicamente activas que tienen el dominio o esqueleto de siete cisteínas conservado según se define a continuación. Por ejemplo, las proteínas osteogénicas útiles también incluyen las que contienen secuencias que comparten una homología en la secuencia de aminoácidos de al menos 70% con el dominio de siete cisteínas Cterminal de hOP-1, correspondiendo dicho dominio a los 102-106 restos aminoácidos C-terminales de SEQ ID NO:2.

Para determinar el porcentaje de homología de una secuencia de aminoácidos candidata con dicho dominio de siete cisteínas, la secuencia candidata y la secuencia del dominio se alinean. El alineamiento puede realizarse, por ejemplo, con el algoritmo programador dinámico descrito en Needleman et al., J. Mol. Biol., 48:443 (1970) , y el programa informático Align, un paquete informático comercial producido por DNAstar, Inc. El alineamiento inicial puede refinarse... [Seguir leyendo]

1. Una composición para su uso para la reparación de un defecto del cartílago no articular en un disco intervertebral, en la que la composición comprende GDF-5 y un vehículo seleccionado del grupo que consiste en un vehículo líquido y un vehículo en gel.

2. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el vehículo es un vehículo líquido.

3. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el vehículo es un vehículo en gel.