CANNABINOIDES ÁCIDOS MEDICINALES.

La presente invención se refiere a un cannabinoide ácido para la utilización médica y a un extracto de cannabis que comprende un cannabinoide ácido. El 9 -tetrahidrocannabinol (THC) se encuentra de forma natural en el cannabis. Se ha dado a conocer que el THC se utiliza como analgésico, por ejemplo, para pacientes que padecen de artritis reumatoide. Un efecto secundario del THC es su actividad psicoactiva. Además, el THC normalmente se administra fumando, lo cual puede ser perjudicial para la salud general, en particular para los pulmones y el sistema coronario. El documento WO 89/01332 describe un metabolito ácido de THC, en el que el grupo metilo en la posición 9, un metabolito principal formado en humanos y otros mamíferos está sustituido por un grupo carboxilo. Se da a conocer que este metabolito no es psicoactivo. Se sugiere su utilización como agente terapéutico para objetivos, tales como el tratamiento del color crónico y la inflamación de tejido, asociados a menudo con enfermedades, tales como la artritis reumatoide. Los ejemplos muestran una prueba de platos calientes con ratón para la analgesia, lo que indica que, en ratones, el metabolito muestra aproximadamente la misma actividad analgésica que el THC y una actividad algo inferior al Naproxen. Los ejemplos indican además que el metabolito no induce la formación de lesiones gástricas en una prueba con animales bajo las condiciones en las que la aspirina sí lo hace. En una revisión por Bhargava (Gen. Pharmac. Vol 9 (1978), No 4, páginas 195-213), se mencionan las utilizaciones potenciales de los cannabinoides en términos bastante generales. Bhargava menciona que se han probado farmacológicamente varios cannabinoides, sin dar a conocer ningún detalle una actividad médica específica para THC carboxilados (ácidos de THC), tales como el ácido 9 -tetrahidrocannabinólico o similares. Además, se hace referencia a la actividad analgésica de THC y varios otros cannabinoides en comparación con la morfina. Se da a conocer que el THC realiza una acción analgésica igual que la morfina, pero se da a conocer que otros cannabinoides probados son mucho menos potentes o incluso inactivos. Williamson y Evans (Drugs (Fármacos) 2000, Diciembre 60(6): 1303-1314) da a conocer en términos generales una utilización clínica potencial del cannabis. No se da a conocer la utilización específica de los ácidos de THC, tales como el ácido 9 -tetrahidrocannabinólico o similares, como principio farmacéutico activo. El documento GB-A 2 384 707 se refiere a la utilización de un cannabinoide ácido, en particular cannabidiol (CBD) y ácido cannabidiol (CBDA) para la utilización como una sustancia farmacéuticamente activa en el tratamiento de náuseas, vómitos, emesis y mareo por movimiento. Los compuestos se pueden obtener mediante la extracción del cannabis. Como resultado de la extracción, cantidades relativamente pequeñas de los ácidos de THC pueden estar presentes en el extracto, pero no se menciona la utilización de un ácido de THC como sustancia farmacéuticamente activa. Aún existe un deseo continuo por agentes terapéuticos alternativos. Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es dar a conocer un agente terapéutico de este tipo. Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que un precursor específico de THC presenta propiedades que son de interés para la utilización médica, tales como propiedades analgésicas y/o antiinflamatorias. Por consiguiente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica, según la reivindicación 12. Además, la presente invención se refiere a un extracto de planta, según la reivindicación 1. Más en particular, la presente invención se refiere a un cannabinoide ácido representado por las fórmulas Ia o Ib para la utilización como medicamento, según cualquiera de las reivindicaciones 15-19. 2 Fórmula Ia E05704605 11-01-2012   Una composición farmacéutica según la reivindicación 12. Además, la presente invención se refiere a un extracto de planta, según la reivindicación 1. 3 Fórmula Ib En estas formulas, X, Z y A representan cada una un grupo diferente seleccionado de los grupos -OH, hidrógeno y un primer alquilo; por consiguiente, cada uno de estos cuatro grupos están presentes en el compuesto. El primer alquilo es preferentemente un alquilo lineal o ramificado C1-C10, más preferentemente un alquilo lineal o ramificado C4-C7, incluso más preferentemente n-pentilo. El primer alquilo es preferentemente Z. D representa -OH o alquilo, preferentemente un alquilo lineal o ramificado C1-C3, en particular un metilo. R representa un hidrógeno, un CnH2n-OH, un CnH2n-COOH o un segundo alquilo. La n en estos grupos es un número entero, preferentemente 0, 1 ó 2. R es preferentemente un alquilo lineal o ramificado C1-C3, más preferentemente -CH3. La figura 1 muestra una ruta biosintética de cannabinoides. E05704605 11-01-2012 Las figuras 2A y 2B muestran el efecto del tratamiento con un extracto de cannabis que comprende THC-A en la liberación de TNF- en un ensayo ELISA. Las figuras 3A y 3B muestran respectivamente el efecto inhibidor en la liberación de TNF- y el efecto estimulador en la liberación de interleuquina-10 de un extracto de cannabis no calentado que comprende THC-A. La figura 4 muestra el efecto del tratamiento con (un extracto que comprende) THC-A en ratones que padecen encefalomielitis autoinmune. En el contexto de la presente invención, el término ácido se utiliza para describir un compuesto que tiene un grupo carboxilo, a menos que se especifique lo contrario. En general, un precursor ácido de THC es transformable en THC mediante descarboxilación, opcionalmente en combinación con una o más de otras reacciones, tales como una ciclación de un precursor que tiene dos de los anillos que forman el núcleo del THC para formar el tercer anillo, (des)alquilación, (des)hidroxilación, y similares. Además de los compuestos de fórmula Ia y Ib, algunos ejemplos de precursores de THC ácidos son el ácido cannabidiólico (CBDA), ácido cannabicroménico (CBCA), ácido cannabinorólico (CBNRA), ácido cannabigerólico (CBGA), ácido cannabinólico (CBNA) y análogos funcionales y estructurales de los mismos. En la ruta mostrada en la figura 1 se muestran un conjunto de estos compuestos. Se ha encontrado que un compuesto de fórmula Ia o Ib presenta actividad analgésica y/o antiinflamatoria. Esto es sorprendente, ya que este hallazgo va en contra de lo que se puede concluir a partir de la prueba estándar de unión al receptor, en la que se determinaron las constantes de disociación (Kd) para la unión de los compuestos a los receptores de cannabinoide CB1 y CB2 y se compararon con la unión del THC (véanse los ejemplos). En particular, se puede utilizar un compuesto ácido según las fórmulas Ia o Ib para aliviar el dolor y/o para suprimir una respuesta inflamatoria, preferentemente para modular la liberación de uno o más mediadores inflamatorios, en particular una citoquina o citoquinas, en un animal, preferentemente en un ser humano. En una realización altamente preferente, el compuesto ácido se utiliza para suprimir la liberación de una o más citoquinas proinflamatorias, en particular TNF- (factor de necrosis tumoral) y/o para estimular la liberación de citoquinas antiinflamatorias, en particular interleuquinas, más en particular, la interleuquina-10 (IL-10). Un compuesto   o composición que puede suprimir tanto la liberación de una citoquina proinflamatoria como estimular la liberación de una citoquina antiinflamatoria, tal como se da a conocer por la presente invención, es de considerable interés para la industria farmacéutica y la ciencia médica. Un compuesto ácido según la fórmula Ia o Ib se puede utilizar, por ejemplo, para el tratamiento (profiláctico o terapéutico) de un animal, preferentemente un ser humano, contra una inflamación, una enfermedad autoinmune o una infección. También se puede utilizar para aliviar síntomas, tales como el dolor o náuseas, que acompañan a una enfermedad. En particular, el compuesto según la fórmula Ia o Ib se puede utilizar, según la presente invención, para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que comprende esclerosis múltiple, artritis, artrosis y otras enfermedades inflamatorias de los huesos y/o las articulaciones, encefalomielitis (en particular, encefalomielitis autoinmune), SIDA, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias de la piel (dermatitis, Psoriasis) y síntomas aliviados asociados con cáncer, anorexia, SIDA, espasticidad, glaucoma y dolor crónico. Además, se ha encontrado que un compuesto según la fórmula Ia o Ib es sólo modestamente psicoactivo o incluso no psicoactivo. Además, se espera que el riesgo de daño gastrointestinal como resultado de la utilización de un compuesto, según la... [Seguir leyendo]

1. Extracto de planta que comprende, como mínimo, un cannabinoide ácido representado por la fórmula Ia o Ib Fórmula Ia Fórmula Ib en la que X, Z y A representan cada uno un grupo diferente seleccionado de los grupos -OH, hidrógeno y un primer alquilo; en la que R representa un hidrógeno, un CnH2n-OH, un CnH2n-COOH o un segundo alquilo; y en la que D representa hidroxilo o un tercer alquilo, - en cuyo extracto, la cantidad de 9 -tetrahidrocannabinol como el porcentaje en peso del peso total en seco del extracto es de 0-5% en peso y en el que el extracto comprende, como mínimo, 20 mg/g, en base al peso en seco del extracto, del cannabinoide ácido, o - en cuyo extracto, la cantidad de 9 -tetrahidrocannabinol como el porcentaje en peso del peso total en seco del extracto es de 0-1% en peso y en el que el extracto comprende, como mínimo, 15 mg/g, en base al peso en seco del extracto, del cannabinoide ácido. 2. Extracto, según la reivindicación 1, en el que el extracto comprende, como mínimo, 20 mg/g, en base al peso de extracto en seco, del cannabinoide ácido, y en el que la cantidad de 9 -tetrahidrocannabinol es inferior al 2% en peso. 3. Extracto, según la reivindicación 2, en el que el extracto comprende, como mínimo, 20 mg/g, en base al peso de extracto en seco, del cannabinoide ácido, y en el que la cantidad de 9 -tetrahidrocannabinol es inferior al 1% en peso. 4. Extracto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z representa el primer alquilo, X representa el OH y A representa el hidrógeno. 5. Extracto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el primer alquilo es un alquilo lineal o ramificado C4-C7. 6. Extracto, según la reivindicación 5, en el que el primer alquilo es n-pentilo. 7. Extracto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R es un alquilo lineal o ramificado C1-C3. 8. Extracto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende, como mínimo, un compuesto seleccionado del grupo que comprende ácido cannabidiólico, cannabidiol, ácido cannabigerólico, cannabigerol, ácido cannabinólico y cannabinol. E05704605 11-01-2012   9. Extracto, según la reivindicación 8, en el que la cantidad total de cannabidiol y ácido cannabidiólico se encuentra en el intervalo de 0,01-200% en peso en base a la cantidad de, como mínimo, un cannabinoide ácido representado por la fórmula Ia o Ib. 10. Extracto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el extracto es un extracto líquido que comprende etanol y/o metanol. 11. Extracto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizar como medicamento. 12. Preparado farmacéutico que comprende, como mínimo, un cannabinoide ácido representado por la fórmula Ia o Ib Fórmula Ia Fórmula Ib - en la que X, Z, D, R y A son tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5, 6, 7, como principio activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, cuyo preparado comprende el 0-2% en peso de 9 -tetrahidrocannabinol como el porcentaje en peso de la cantidad del cannabinoide ácido. 13. Preparado farmacéutico, según la reivindicación 12, en el que el preparado comprende menos del 1% en peso de 9 -tetrahidrocannabinol como el porcentaje en peso de la cantidad del cannabinoide ácido. 14. Preparado farmacéutico, según la reivindicación 12 ó 13, en el que el preparado se selecciona del grupo que comprende tinturas, pomadas, pulverizados, inhalados, polvos, gránulos, supositorios, cremas, comprimidos y cápsulas. 15. Cannabinoide ácido representado por la fórmula Ia o Ib Fórmula Ia 11 E05704605 11-01-2012   12 Fórmula Ib en la que X, Z, D, R y A son tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5, 6, 7, un extracto, según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o un preparado, según cualquiera de las reivindicaciones 12-14, para utilizar como medicamento, en el que el medicamento es para aliviar el dolor. 16. Cannabinoide ácido representado por la fórmula Ia o Ib Fórmula Ia Fórmula Ib en la que X, Z, D, R y A son tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5, 6, 7, un extracto, según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o un preparado, según cualquiera de las reivindicaciones 12-14, para utilizar como medicamento, en el que el medicamento es para la supresión de una respuesta inflamatoria. 17. Cannabinoide ácido representado por la fórmula Ia o Ib Fórmula Ia E05704605 11-01-2012   13 Fórmula Ib E05704605 11-01-2012 en la que X, Z, D, R y A son tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5, 6, 7, un extracto, según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o un preparado, según cualquiera de las reivindicaciones 12-14, para utilizar como medicamento, en el que el medicamento es para el tratamiento de una indicación médica seleccionada del grupo que comprende infecciones, inflamaciones y enfermedades autoinmunes. 18. Cannabinoide ácido para utilizar, según la reivindicación 17, en el que la indicación médica se selecciona del grupo que comprende esclerosis múltiple, artritis, SIDA, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias de la piel y encefalomielitis. 19. Cannabinoide ácido para utilizar, según la reivindicación 17, en el que la indicación médica es una enfermedad inflamatoria de la piel seleccionada del grupo de dermatitis y psoriasis.   14 E05704605 11-01-2012   E05704605 11-01-2012   16 E05704605 11-01-2012   17 E05704605 11-01-2012