Antibiótico 107891, sus factores, sales y composiciones farmacéuticamente aceptables, y uso de los mismos.
Un compuesto de la fórmula **Fórmula**
en la que X se selecciona del grupo constituido por F,
Cl, Br y I;
y en la que R1, R2, R3 y 114 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, OH y R5, R6, R7, y R8 seseleccionan del grupo constituido por H, OH, alquilo y arilo, con la condici6n de que cuando R2 sea OH o R1 y R2sean OH, al menos uno de R3 a R8 sea diferente de H o X no sea Cl.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/004843.
Solicitante: SENTINELLA PHARMACEUTICALS, INC. ("SENTINELLA").
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 47 HULFISH STREET, SUITE 310 PRINCETON NJ 08542 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: CANDIANI, GIANPAOLO, SELVA, ENRICO, GASTALDO, LUCIANO, LAZZARINI,AMERIGA, CICILIATO,ISMAELA, LOSI,DANIELE, MARINELLI,FLAVIA, PARENTI,FRANCO.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/16 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
- C07K14/195 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de origen bacteriano.
- C12P1/06 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA. › C12P 1/00 Preparación de compuestos o de composiciones, no prevista en los grupos C12P 3/00 - C12P 39/00, utilizando microorganismos o enzimas; Procedimientos generales de preparación de compuestos o composiciones que utilizan microorganismos o enzimas. › utilizando actinomicetos.
PDF original: ES-2391085_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Antibiótico 107891, sus factores, sales y composiciones farmacéuticamente aceptables, y uso de los mismos.
El documento W02005/01468 da a conocer el antibiótico 107891, sus factores componentes A1 y A2, su preparación y su uso.
La presente invención se refiere a una sustancia antibiótica de origen microbiano, arbitrariamente denominada antibiótico 107891, que es un complejo. La invención se caracteriza por los compuestos según la reivindicación 1. La invención versa, además, sobre las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas de los mismos y sobre su uso como agente antibacteriano. También se da a conocer un procedimiento para preparar el antibiótico 107891 que incluye el cultivo de Microbispora sp. 107891 (identificada en lo sucesivo como Microbispora sp. ATCC PTA-5024) o de una variante o mutante de la misma que mantenga la capacidad de producir dicho antibiótico, recuperándose el antibiótico de la invención a partir del micelio y/o del caldo de fermentación aislando la sustancia pura mediante medios cromatográficos.
El antibiótico 107891 es un agente antimicrobiano novedoso con una estructura peptídica que contiene lantionina y metilantionina como constituyentes. Estas son las características típicas de los lantibióticos y, en particular, del subgrupo que actúa fundamentalmente en la biosíntesis de la pared celular.
Los lantibióticos son péptidos que contienen el tioéter aminoácido lantionina, así como varios aminoácidos modificados adicionales (H.G. Sahl y G. Bierbaum, (1998) "Lantibiotics: biosynthesis and biological activities of uniquely modified peptides from gram-positive bacteria", Ann. Rev. Microbiol. 52:41-79) . La mayoría de los lantibióticos conocidos tienen actividad antibacteriana, aunque se ha documentado la actividad de algunos en diferentes dianas farmacológicas. Los lantibióticos antibacterianos pueden clasificarse a grandes rasgos en dos grupos con base en su estructura: los lantibióticos de tipo A son, típicamente péptidos anfifílicos alargados, mientras que los lantibióticos de tipo B son compactos y globulares (O. McAuliffe, R.P. Ross y C. Hill, (2001) : "Lantibiotics: structure, biosynthesis and mode of action", FEMS Microb. Rev. 25: 285-308) . La nisina es el representante típico del lantibiótico de tipo A, mientras que la actagardina (gardimicina) y la mersacidina pertenecen a la subclase de lantibióticos de tipo B. Tanto los lantibióticos de tipo nisina como los de tipo mersacidina interactúan con ellípido 11 de los precursores peptidoglicano unidos a la membrana, aunque las dos clases difieren en los efectos que producen en el proceso de proliferación bacteriana. Los lantibióticos de tipo nisina matan bacterias fundamentalmente mediante la permeabilización de la membrana citoplasmática (H. Brotz, M. Josten, 1. Wiedemann,
U. Schneider, F. Gotz, G. Bierbaum y H.G. Sahl, (1998) : "Role of lipid-bound peptidoglycan precursors in the formation of pores by nisin, epidermin and other lantibiotics", Mol. Microbiol. 30:317-27) , mientras que los lantibióticos de tipo mersacidina matan la célula bacteriana fundamentalmente inhibiendo la biosíntesis de la pared celular (H. Brotz, G. Bierbaum, K. Leopold, P.E. Reynolds y H.G. Sahl, (1998) : "The lantibiotic mersacidin inhibits peptidoglycan synthesis by targeting lipid 11", Antimicrob Agents Chemother. 42:154-60) .
El documento US 6.551.591 B1 describe dos antibióticos producidos por la cepa NRRLL 30420 de Microbispora corallina, identificados como los antibióticos MF-BA-1768a1 y MF-BA-1768j31, respectivamente. Los datos fisicoquímicos documentados en la patente identificada anteriormente (por ejemplo, datos de espectroscopia de masas, peso molecular, contenido de aminoácidos) y la comparación de los tiempos de retención en análisis experimentales de LC-MS muestran claramente que el complejo antibiótico 107891 está constituido por entidades químicas diferenciadas de los antibióticos MF-BA 1768a1 y MF-BA-1768j31.
El documento EP 0592835A2 describe los antibióticos antitumorales BU-4803TA1, A2, B, C1, C2 Y D. Los antibióticos BU 4803TA1, A2 Y B se recuperan del caldo de fermentación de Microbispora ATCC 55327 (AA 9966) , mientras que los antibióticos BU4803TC1, C2 y O son productos de transformación de los antibióticos BU 4803TA1, A2 Y B, respectivamente, cuando estos productos se almacenan en sulfóxido de dimetilo. Los datos fisicoquímicos documentados en EP 0592 835 A para los antibióticos anteriores (por ejemplo, aspecto, absorción UV, peso molecular, actividad antitumoral) muestran claramente que son sustancias químicas diferenciadas del complejo antibiótico 107891.
Cepa y fermentación
Se aisló Microbispora sp. 107891 en el entorno y se depositó el 27 de febrero de 2003 en la Colección Estadounidense de Cultivos Tipo (ATCC) , 10801 University Blvd, Manassas, Virginia 20110-2209, EE. UU. bajo la disposición del Tratado de Budapest. Se asignó a la cepa el número de acceso PTA-5024.
La producción del antibiótico 107891 se logra cultivando una cepa de Microbispora sp. capaz de producirlo, es decir, Microbispora sp. ATCC PTA-5024 o una variante o mutante de la misma que mantenga la capacidad de producir dicho antibiótico; aislando al antibiótico resultante de todo el caldo de cultivo y/o del micelio separado y/o del caldo de fermentación filtrado; y purificando el antibiótico aislado a través de medios cromatográficos. En cualquier caso, es preferible producir el antibiótico 107891 en condiciones anaerobias en un medio nutriente acuoso que contenga fuentes fácilmente asimilables de carbono, nitrógeno y sales inorgánicas. Pueden usarse muchos de los medios nutrientes habitualmente empleados en el campo de la fermentación; sin embargo, se prefieren ciertos medios.
Las fuentes preferentes de carbono son la sacarosa, la fructosa, la glucosa, la xilosa y similares. Las fuentes preferentes de nitrógeno son la harina de soja, la peptona, el extracto de carne, el extracto de malta, el extracto de levadura, la triptona, los aminoácidos, la caseína hidrolizada y similares. Entre las sales inorgánicas que pueden incorporarse en el medio de cultivo hay las habituales sales solubles capaces de producir iones de sodio, potasio, hierro, cinc, cobalto, magnesio, calcio, amonio, cloruro, carbonato, sulfato, fosfato, nitrato y similares.
Preferentemente, la cepa que produce el antibiótico 107891 es cultivada de antemano en un tubo de fermentación o en un matraz oscilante; luego se usa el cultivo para inocular tarros de fermentación para la producción de cantidades sustanciales de sustancias. El medio usado para el precultivo puede ser el mismo que el empleado para fermentaciones mayores, pero también pueden emplearse otros medios. La cepa que produce el antibiótico 107891 puede ser cultivada a una temperatura entre 1rC y 3rC, estando las temperaturas óptimas alrededor de 28-30°C.
Durante la fermentación, la producción del antibiótico 107891 puede ser monitorizada mediante bioensayo sobre microorganismos susceptibles ylo análisis de HPLC. La máxima producción del antibiótico 107891 ocurre generalmente después de aproximadamente 90 horas y antes de las 200 horas de fermentación.
El antibiótico 107891 es producido cultivando Microbispora sp. ATCC PTA-5024 o una variante o mutante de la misma capaz de producir el antibiótico 107891, Yse encuentra en los caldos de cultivo ylo en el micelio.
En la presente descripción y en las reivindicaciones, la expresión "antibiótico 107891", a no ser que se especifique otra cosa, identifica al complejo antibiótico 107891.
Características moñológicas de la Microbispora sp. ATCC PTA-5024
La Microbispora sp. ATCC PTA-5024 se desarrolla bien en diversos medios sólidos estándar. Las dimensiones microscópicas fueron medidas usando el cultivo desarrollado sobre agar de ácido húmico-sales de traza (composición en gIl: ácido húmico 0, 5, FeS04*7H20 0, 001, MnCIz*4H20 0, 001, ZnS04*7H20 0, 001, NiS04*6H20 0, 001, MOPS 2, agar 20) aí'ladido con 1 mili de una solución de vitaminas (clorhidrato de tiamina, 25 mg/l, pantotenato de calcio 250 mg/l, ácido nicotínico 250 mg/l, biotina 0, 5 mg/l, riboflavina 1, 25 gIl, cianocobalamina 6, 25 mg/l, ácido paraminobenzoico 25 mg/l, ácido fólico 500 mg/l, clorhidrato de piridoxal 500 mg/l) .
En cultivo líquido (medio de V6, composición en gIl: dextrosa 22, extracto de malta 5, extracto de levadura 5, caseína 3, NaCI 1, 5) no se observa... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula
en la que X se selecciona del grupo constituido por F, CI, Sr y 1;
yen la que R1, R2, R3 Y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, OH Y Rs, Rs, R7, Y Ra se seleccionan del grupo constituido por H, OH, alquilo y arilo, con la condición de que cuando R2 sea OH o R1 y R2 sean OH, al menos uno de R3 a Ra sea diferente de H o X no sea CI.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es H, R2 es H, y R3 es H, R4, Rs, Rs, R7 y Ra son H.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es H, R2 es H, y R3 es OH, R4, Rs, Rs, R7 y Ra son H.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es H, R2 es OH, y R3 es OH, R4, Rs, Rs, R7 y Ra son H.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es OH, R2 es OH, y R3 es OH, R4, Rs, Rs, R7 Y Ra son H.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es OH, R2 es H, y R3 es H, R4, Rs, Rs, R7 y Ra son H.
7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es OH, R2 es H, y R3 es OH, R4, Rs, Rs, R7 y Ra son H.
8. Una composición farmacéutica que comprende un antibiótico seleccionado de los compuestos según la 15 reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos con un ácido.
9. La composición farmacéutica según la reivindicación 8 que, además, comprende un vehiculo farmacéutica mente aceptable.
10. Los compuestos según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos con un ácido para su uso como medicamento.
11. El uso de los compuestos según la reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos con un ácido para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones bacterianas.
12. El uso de los compuestos según la reivindicación 1 y de una sal no tóxica de los mismos con un ácido como promotor del crecimiento animal.
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