ANÁLOGOS 1,4-DIAMINO BICÍCLICOS DE RETIGABINA COMO MODULADORES DE LOS CANALES DE POTASIO.

Análogos 1,4-diamino bicíclicos de retigabina como moduladores de los canales de potasio Referencia cruzada con respecto a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de EE.UU. Ser. No. 60/867.482, presentada el 28 de noviembre de 2006. CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos que modulan los canales de potasio. Los compuestos son útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades y trastornos que resultan afectados por la modulación de los canales del ion potasio. Los trastornos convulsivantes representan una afección de este tipo. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Retigabina (éster etílico del ácido N-[2-amino-4-(4-fluoro-bencilamino)fenil]carbámico) (Patente de Estados Unidos No. 5.384.330) ha demostrado ser un tratamiento eficaz de los trastornos convulsivantes. Bialer, M. et al., Epilepsy Research 1999, 34, 1-4. Igualmente, se ha encontrado que la retigabina es útil en el tratamiento del dolor, incluido el dolor neuropático y crónico. Blackburn-Munro y Jensen, Eur. J. Pharmacol. 2003, 460, 109-116. Asimismo, exhibe un potente efecto ansiolítico en diversos modelos animales. Blackburn-Munro, G. et al, CNS Drug Reviews, 11,1-20. Las convulsiones neonatales familiares benignas, una forma hereditaria de epilepsia, se han asociado con mutaciones de los canales KCNQ2/3. Biervert, C. et al., Science 1998, 27, 403-06; Singh, N.A. et al., Nat. Genet. 1998, 18, 25-29; Charlier, C. et al., Nat. Genet. 1998, 18, 53-55, Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398. Investigaciones posteriores han determinado que el sitio de acción de retigabina es el canal KCNQ2/3. Wickenden, A.D. et al., Mol. Pharmacol. 2000, 58, 591-600; Main, M.J. et al., Mol. Pharmacol. 2000, 58, 253-62. Se ha demostrado que retigabina incrementa la conductancia de los canales en el potencial de membrana en reposo, y unirse a la puerta de activación del canal KCNQ2/3. Wuttke, T.V. et al., Mol. Pharmacol. 2005, 67, 1009-1017. El reconocimiento del sitio de acción de retigabina ha estimulado la búsqueda de otros activadores de KCNQ2/3 entre compuestos relacionados con retigabina. El documento WO 2004/058739 describe varios compuestos en los que un grupo tienil-metilamino o benzotienil-metilamino sustituye el grupo 4-fluoro-bencilamino de retigabina; se ha informado de que estos compuestos son de utilidad como activadores de KCNQ2/3. Los documentos WO 2004/80950 y WO 2004/82677 describen tales compuestos, en los que el grupo 4-fluoro-bencilamino de retigabina está sustituido con un grupo fenil-aminometil. El documento WO 2004/96767 informa de compuestos que son ésteres del ácido N-[1-bencil-4-aminoindol-5-il]-carbámico. El documento WO 2005/087754 describe una clase de acti- vadores conocidos de KCNQ2/3 que son ésteres de ácido N-fenil-carbámico o N-fenil-amidas (por ejemplo, N-fenil- acetamidas), pero en los que el grupo fenilo central carece de un grupo amino en posición 2. Compuestos típicos con éster bencílico del ácido N-(2,6-dimetil-4-(morfolinil-4-il)-fenil)-carbámico y 2-ciclopentil-N-(2,6-dimetil-4-[2-(4trifluorometil fenil)-morfolinil-4-il]-fenil)-acetamida. El documento WO 03/020706 A1 describe ciclopental(g)quinazolinas que tienen actividad anticancerosa. El documento WO 03/097586 A1 describe moduladores ureicos, derivados de la amino-tetralina de receptores vanilloides VR1. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que modulan los canales de potasio. Más particularmente, la presente invención se refiere al tratamiento y la prevención de enfermedades y trastornos tales como trastornos convulsivantes, que resultan afectados por la modulación de los canales del ion potasio. Los compuestos de la presente invención son análogos bicíclicos de retigabina que estimulan la actividad de los canales de potasio y, por consiguiente, son útiles en el tratamiento de trastornos tales como convulsiones, sin producir efectos secundarios sistémicos importantes tras su administración sistémica. En una forma de realización, esta invención se dirige a compuestos de la fórmula I, 2   en la que G es -O-, -S-, -C(g1)(g2)- o -NH-, en donde g1 y g2 son, independientemente, H, fenilo, halógeno, metoxi, halometilo, metoximetilo, o alquilo C1-C3; n = 1, 2 o 3, Ar1 es un grupo aromático mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros, que contiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, de H, CN, halógeno, CH2CN, OH, NO2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, alquilo C1-C6, OR8, C(=O)R9, C(=O)oR10, OC(=)R11, SR12, NR13C(=O)R14, NR13C(=NH)NH2, NR17R18, SO2R19, N(R20)SO2R21, SO2NR22R23, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; U es N o CR; R, R3 y R4 son, independientemente, H, halógeno, alquilo C1-C6, en donde dicho grupo alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados, independientemente, de OH, halógeno, alquilo C1-C3, O-alquilo C1-C3 o trifluorometilo; X = O o S; Y es O o S; Z es H, halógeno, OH, CN, CH2CN, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, O-alquilo C1-C6, (CH2), cicloalquilo C3-C6, O-cicloalquilo C3-C6, O-(CH2)w-cicloalquilo C3-C6, q = 1 o 0; R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w- cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C3-C6, CH2(CHR6), cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar2, (CHR6), Ar2, CH2(CHR6)wAr2, o (CHR6)wCH2Ar2, en donde w = 0 a 3, Ar2 es un grupo aromático mono-o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene, opcionalmente, 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados, independientemente, de N, O y S; R6 es H o alquilo C1- C3; y R8 a R23 son, independientemente, H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, en donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C3, halógeno, OH, OMe, CN, CH2F y trifluorometilo; en donde, adicionalmente, los grupos alquenilo y alquinilo están sustituidos opcionalmente con fenilo o cicloalquilo C3-C6; y en donde los grupos cicloalquilos contienen, opcionalmente, uno o dos heteroáto- mos de anillo seleccionados, independientemente, de N, O y S, en donde cuando q es O, X es O, R3 es H, Z es H, G es NH, Ar1 es fenilo, R1 es t-butoxicarbonilo, R2 es H y R4 no es Br. Estos compuestos son moduladores de los canales de potasio. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En general, los compuestos de la invención se pueden preparar por procedimientos químicos conocidos, en especial a la luz de la descripción que contiene este documento. Determinados procedimientos para la fabricación de los compuestos de la invención se ofrecen como características adicionales de la invención y se ilustran en los esquemas de reacción que se proporcionan más adelante y en la sección de resultados experimentales. El uso de diversos grupos protectores en estas reacciones también es bien conocido y se pueden encontrar ejemplos de los mismos en la obra Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edición, T.W. Green y P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991, páginas 227-229. La utilidad de los compuestos de la invención como productos medicinales para modular los canales de potasio y, en consecuencia, para tratar trastornos que resultan afectados por la activación de esos canales, se demuestra por la actividad de los compuestos en ensayos convencionales tales como los que se describen en las secciones de resultados experimentales y biológicos que se ofrecen más adelante. Estos ensayos proporcionan igualmente un medio por el que se pueden comparar las actividades de estos compuestos entre sí y con las de otros compuestos conoci- dos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en mamíferos, incluido el ser humano, en el tratamiento de tales enfermedades. Como se usa en este documento, las expresiones que comprende y que incluye se emplean en su sentido abierto, sin limitaciones. Como se usa en este documento, el término sustituido significa que el grupo o resto especificado porta uno o múltiples sustituyentes. La expresión no sustituido significa que el grupo especificado no porta ningún sustituyente. Como se usa en este documento, la expresión opcionalmente sustituido significa que el grupo especificado está no sustituido o está sustituido con uno o múltiples sustituyentes. Como se usa en este documento, el término alquilo significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin limitaciones, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tercbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo y similares.... [Seguir leyendo]

en la que G es O-, -S-, -C(g1)(g2)- o NH-, en donde g1 y g2 son, independientemente, H, fenilo, halógeno, metoxi, halometilo, metoximetilo, o alquilo C1-C3; n = 1, 2 o 3; cada Ar1 es, independientemente, un grupo aromático mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros, que contiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, de H, CN, halógeno, CH2CN, OH, NO2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, alquilo C1-C6, OR8, C(=O)R9, C(=O)OR10, OC(=O)R11, SR12, NR13C(=O)R14, NR13C(=NH)R14, C(=O)NR15R16, CH2C(=O)NR15R16, CH3NHC(=NH)-, CH3C(=NH)NH-, CH2C(=NH)NH2, NR17R18, SO2R19, N(R20)SO2R21, SO2NR22R23, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6; U es N o CR; R, R3 y R4 son, independientemente, H, halógeno, trifluorometilo, alquilo C1-6, en donde dicho grupo alquilo C1-6 está sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados, independientemente, de OH, halógeno, alquilo C1-C3, Oalquilo C1-C3, o trifluorometilo; X = O o S; Y es O o S; Z es H, halógeno, OH, CN, CH2CN, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, O-alquilo C1-C6, (CH2)cicloalquilo C3-C6, O-cicloalquilo C3-C6, O-(CH2)w-cicloalquilo C3-C6, q = 1 o 0; R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C3-C6, CH2(CHR6)-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar2, (CHR6)wAr2, o (CHR6)wCH2Ar2, en donde w = 0 a 3; cada Ar2 es, independientemente, un grupo aromático mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros, que contiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S; R6 es H o alquilo C1-C3; y R8-R23 son, independientemente, H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, en donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo están sustituidos opcional- mente con uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente, de alquilo C1-C3, halógeno, OH, OMe, CN, CH2F y trifluorometilo; en donde, además, los grupos alquenilo y alquinilo están sustituidos opcionalmente con fenilo o cicloalquilo C3-C6; y en donde todos los grupos cicloalquilo contienen, opcionalmente, uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde, cuando q es 0, X es 0, R3 es H, Z es H, G es NH, Ar1 es fenilo, R1 es t-butoxicarbonilo, y R2 es H, R4 no es Br, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de la fórmula I-N 82   en donde todas las variables son como se han definido en la reivindicación 1. 3. El compuesto según la reivindicación 2, que es un compuesto de fórmula 1-N-A en donde todas las variables son como se han definido en la reivindicación 1. 4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Ar1 es fenilo o piridilo, y n es 1, 2 o 3. 5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es H, CH3, CF3, Cl o F; Ar1 es fenilo; y n es 1, 2 o 3. 6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es H, CH3, CF3, Cl o F; Z es H, halógeno, o metilo; R3 es H, CH3, Cl o F; Ar1 es fenilo; y n es 1, 2 o 3. 7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es H, CH3, CF3, Cl o F; R2 es H, F o Cl; Z es H; R3 es H, CH3, Cl o F; R4 es H o CH3; Ar1 es fenilo; X es O; y n es 1. 8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es H, CH3, CF3, Cl o F; Z es H, halógeno o metilo; R3 es H, CH3, Cl o F; Ar1 es fenilo; X es O; y n es 2 o 3. 9. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde R1 es H, CH3, CF3, Cl o F; R2 es H, F o Cl; Z es H; R3 es H, CH3, Cl o F; R4 es H o CH3; Ar1 es fenilo; X es O; U es CH; q es cero; R5 es alquilo C5-C6 o (CHR6)w-cicloalquilo C3- C6; y n es 1, 2 o 3. 10. El compuesto según la reivindicación 3, en donde R1 es H, CH3, CF3, Cl o F; R2 es H, F o Cl; Z es H; R3 es H, CH3, Cl o F; R4 es H o CH3; Ar1 es fenilo; X es O; U es CH; q es cero; R5 es alquilo C5-C6 o (CHR6)w-cicloalquilo C3- C6; y n es 1, 2 o 3. 11. Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más de los elementos siguientes: (i) un compuesto de fórmula I; (ii) un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I; o (iii) una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I. 12. La composición según la reivindicación 11, en donde el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula I-N o I-N-A. 13. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de uno de los siguientes: i) N-(5-(4-fluorofenilamino)-1,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3,3-dimetilbutanamida; ii) N-(1,3-dimetil-5-(4-(trifluorometil)fenilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3,3-dimetilbutanamida; iii) N-(1,3-dimetil-5-(3,4-diclorofenilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3,3-dimetilbutanamida; iv) N-(1,3-dimetil-5-(4-clorofenilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3,3-dimetilbutanamida; v) N-(1,3-dimetil-5-(4-bromofenilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3,3-dimetilbutanamida; vi) N-(1,3-dimetil-5-(3-clorofenilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3,3-dimetilbutanamida; 83   vii) N-(1,3-dimetil-5-(3,5-difluorofenilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3,3-dimetilbutanamida; viii) N-(1,4-fluorofenilamino)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3,3-dimetilbutanamida; ix) N-(4,6-dimetil-1-(4-(trifluorometil)fenilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3,3-dimetilbutanamida; x) N-(4,6-dimetil-1-(4-clorofenilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3,3-dimetilbutanamida; xi) N-(4,6-dimetil-1-(4-bromofenilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3,3-dimetilbutanamida; xii) N-(4,6-dimetil-1-(3-clorofenilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3,3-dimetilbutanamida; xiii) N-(4,6-dimetil-1-(3,4-diclorofenilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3,3-dimetilbutanamida; xxiv) N-(4,6-dimetil-1-(3,4-difluorofenilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3,3-dimetilbutanamida; xxv) N-(4,6-dimetil-1-(3,5-difluorofenilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3,3-dimetilbutanamida; xxvi) N-(1-(6-fluoropiridin-3-il-amino)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3,3-dimetilbutanamida; xxvii) N-(1-(6-trifluorometilpiridin-3-il-amino)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3,3-dimetilbutanamida; xxviii) 1-(4-fluorofenilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il-carbamato etílico; o xxix) N-[4-bromo-1,3-dimetil-5-(4-trifluorometil-fenilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-3,3-dimetilbutiramida. 14. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de uno de los siguientes: i) (-)N-(5-(4-fluorofenilamino)-1,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3,3-dimetilbutanamida; ii) (+)N-(5-(4-fluorofenilamino)-1,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3,3-dimetilbutanamida; iii) (-)N-(1-(4-fluorofenilamino)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3,3-dimetilbutanamida; iv) (+)N-(1-(4-fluorofenilamino)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3,3-dimetilbutanamida; v) (-)N-(4,6-dimetil-1-(4-(trifluorometil)fenilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, o vi) (+)N-(4,6-dimetil-1-(4-(trifluorometil)fenilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3,3-dimetilbutanamida. 15. Una composición que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, un jarabe de uso pediátrico y, al menos, uno de los siguientes elementos: una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, y un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I. 16. Un comprimido que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, al menos, uno de los elementos siguientes: una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, y un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I. 17. Un compuesto de fórmula I o una sal o solvato del mismo, para prevenir un trastorno caracterizado por la hiperexcitabilidad del sistema nervioso. 18. El compuesto según la reivindicación 17, en donde dicho trastorno es dolor neuropático y crónico, un trastorno bipolar, migraña, epilepsia, una convulsión o un trastorno caracterizado por una convulsión. 19. El compuesto según la reivindicación 17, en donde el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula I-N o I-N-A. 84