Un agente promotor del crecimiento del pelo que comprende un análogo de ciclosporina sustituido en posición 3 representado por la fórmula 1,

como un ingrediente activo en donde: MeBmt representa N-metil-(4R)-4-[(E)-2-butenil]-4-metil-L-treonina; Abu representa ácido L-aminobutírico; MeLeu representa N-metil-L-leucina; Va representa L-valina; Ala representa L-alanina; DAla representa D-alanina; MeVal representa N-metil-L-valina; en donde X es [D-2-etiltio-sarcosina], [D-2-propiltio-sarcosina], [D-2-isopropiltio-sarcosina], [D-2-aliltio sarcosina], [D-2-benciltio-sarcosina], [D-2-(4-nitrofenil)tio-sarcosina] o [D-2-(dimetiltiocarbamil)ditio-sarcosina]

Campo Técnico

El presente invento se refiere a un agente promotor del crecimiento del pelo que comprende un derivado de ciclosporina como un ingrediente activo y mas particularmente, a un agente promotor del crecimiento del pelo que comprende derivados de ciclosporina modificados en la posición 3 como un ingrediente activo.

Arte anterior

De media el cuero cabelludo contiene alrededor de 100.000 a 150.000 pelos. Cada pelo tiene tres etapas principales de crecimiento: anagen, catagen y telogen, después de las cuales el pelo cae. Este ciclo de crecimiento del pelo es repetitivo y la duración en un ciclo es diferente de otros ciclos, oscilando aproximadamente entre 3 y 6 años. Así pues, el adulto medio pierde normalmente de 50 a 100 pelos cada día. En general la alopecia se refiere a un fenómeno en donde la duración de la fase de crecimiento anagen se acorta y el porcentaje de pelos en las fases catagen y telogen aumenta, con lo que el número de pérdida de pelos aumenta excesivamente y anormalmente.

Existen muchas teorías para explicar la pérdida del pelo, incluyendo, por ejemplo, pobre circulación sanguínea, excesivo funcionamiento de la hormona sexual masculina, escesiva producción y secreción de sebo, deterioro del cuero cabelludo por peróxidos, bacterias, etc., factores hereditarios, envejecimiento, estres, etc. Sin embargo, no se han revelado mecanismos explícitos. Recientemente la población que sufre de pérdida de pelo tiende a aumentar, puesto que ha aumentado el cambio de los hábitos de la dieta y el estres impuesto sobre el individuo debido a ambientes sociales modernos. Asimismo la edad de los individuos afectados por alopecia cae y además, se eleva la población femenina que sufre alopecia.

Uno de los preparados que se utilizan mas comunmente para el tratamiento y prevención de alopecia es uno que contiene minoxidil. Existen dos agentes de recrecimiento del pelo que han recibido la aprobación de la U.S. Food and Drug Administration, y minoxidil es uno de estos agentes de recrecimiento del pelo aprobados. El minoxidil se desarrolló originalmente como un fármaco de hipertensión con la finalidad de reducir la presión sanguínea. Sin embargo, cuando se utiliza este fármaco, como un efecto secundario, se observó un efecto triogénico y luego este fármaco se volvió famoso como un agente de recrecimiento del pelo. Si bien no se entiende claramente los mecanismos por los que el minoxidil opera como un agente de recrecimiento del pelo, se considera que el minoxidil aumenta el flujo sanguíneo mediante la expansión de los vasos sanguíneos, con lo que las raíces de los pelos se abastecen de mas nutrición y eventualmente se promueve el crecimiento de los pelos.

Un modelo de esta índole de aumento de flujo sanguíneo se ha soportado indirectamente por un informe reciente de que el minoxidil mejora la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un factor de crecimiento asociado con vasodilatación en la papila dermal que es una célula principal que constituye las raíces de los pelos. Asimismo, aparte del efecto vasodilatador del minoxidil en el mecanismo de restauración del pelo, se ha epuesto que el minoxidil promueve la activación de las células pilares dermales en las raíces del pelo incubado in vitro, y el crecimiento de folículos de pelo en un cultivo de tejido de folículos in vitro. Estos hechos indican que el minoxidil puede operar directamente sobre las raices del pelo como un factor de crecimiento.

En adición, el finasteride, un componente principal de Propecia que ha empezado a venderse por Merck, se utiliza para el tratamiento de alopecia. Este inhibe la conversión de la hormona masculina testosterona en dihidrotestosterona, que es una hormona masculina mas potente que la testosterona. En diciembre de 1997 fue aprobado el comprimido de finasteride de 1 mg por la US FDA como un agente de recrecimiento del pelo para el tratamiento de la pérdida del pelo del patrón masculino, solo en hombres, y actualmente se encuentra en el comercio. En estudios clínicos se ha demostrado que tiene un significante efecto tricogénico. Sin embargo, se ha expuesto que el finasteride puede inhibir la función sexual masculina como un efecto secundario. Debido a que ni el finasteride ni el minoxidil muestran un efecto superior en pruebas clínicas, y y existe conciencia sobre los efectos secundarios, muchos investigadores se han puesto a desarrollar un nuevo y mejorado agente de recrecimiento del pelo.

La familia de fármacos de ciclosporina tiene actividad inmunosupresora. Es también efectiva para inhibir el crecimiento de virus, hongos, protozoos, etc. y tiene varios efectos fisiológicos tales como nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, hipertensión, ensanchamiento del periodonto, efecto tricogénico, etc., como efectos secundarios. La ciclosporina A, un representante de la ciclosporina, es un péptido cíclico que tiene la fórmula química siguiente, la cual comprende 11 aminoácidos, incluyendo varios N-metil aminoácidos y D-alanina en el residuo Nº 8.

[Fórmula estructural 1] en donde MeBmt es N-metil(4R)-4-[(E)-2-butenil]-4-metil-L-tronina, Abu es el ácido L-α-aminobutírico, Sar es sarcosina, MeLeu es N-metil-L-leucina, Val es L-valina, Ala es L-alanina, DAla es D-alanina, y MeVal es N-metil-Lvalina.

**(Ver fórmula)**

La forma aminoácido de ciclosporina A de la fórmula química 1 anterior es de configuración L, a menos que se indique de otro modo. La numeración de aminoácidos se inicia a partir de MeBmt y prosigue en sentido horario, o sea 1 para MeBmt y 11 para el último MeVal (N-metil-L-valina) como se muestra en la fórmula estructural 1. La nomenclatura de los diversos derivados incluyendo ciclosporinas A a Z, sigue métodos comunmente utilizados. Por ejemplo, si Abu en la posición 2 de ciclosporina A está sustituido por L-alanina, L-treonina, L-valina o L-norvalina, los derivados así preparados se nombran ciclosporina B, ciclosporina C, ciclosporina D o ciclosporina G, respectivamente. Además, cuando los residuos aminoácidos de los derivados de ciclosporina difieren de los de ciclosporina A, los derivados se nombran describiendo el sustituyente. Por ejemplo, si sarcosina, siendo el residuo aminoácido 3 fe ciclosporina A, está sustituido con [D-2-etiltio-sar3] o [D-2-propiltio-sar3], los derivados así preparados se nombran [D-2-etiltio-sar3] ciclosporina A o [D-2-propiltio-sar3] ciclosporina A, respectivamente. Entretanto se utiliza un método común para abreviar los aminoácidos utilizados, o sea, N-metil-L-leucina se abrevia por MeLeu, N-metil-L-isoleucina por MeIle, N-metil-L-Valina por MeVal, N-metil-L-alanina por MeAla, N-metil-Lnorvalina por MeNva, L-leucina por Leu, L-isoleucina por Ile, sarcosina por Sar, L-serina por Ser, L-valina, Val, Lalanina por Ala, D-alanina por DAla, ácido L-aminobutírico por Abu, L-treonina por Thr, y L-norvalina by Nva.

Hasta ahora el desarrollo posible de ciclosporina como un agente de recrecimiento del pelo se ha estudiado por muchos grupos de investigación. Particularmente se han llevado a cabo ampliamente investigaciones que implican pruebas de recrecimiento del pelo animal, alopecia areata humana, alopecia de patrón masculino humano y efecto de inhibición de la pérdida del pelo por quimioterapia en modelos animales. En experimentos comparativos sobre la espalda de ratón muestran que la ciclosporina tiene un efecto de recrecimiento del pelo unas 100 veces superior al minoxidil. Basado en estos hallazgos se han hecho intentos de utilizar la ciclosporina como un tratamiento para alopecia de patrón masculino y se han depositado muchas solicitudes de patente.

Por ejemplo, la Publicación de patente japonesa Kokai núms. Sho 60-243008, Sho 62-19512 y Sho 62-19513 describen el uso de derivados de ciclosporina como un agente de recrecimiento del pelo. Asimismo, la publicación de patente europea No. 0414632B1 ilustra un derivado de ciclosporina modificado en la posición 8, y la publicación PCT No. 93/17039 ilustra la isociclosporina. Además, la patente estadounidense No. 5.807.820 y la patente británica No. 2.218.334A describen ciclosporinas con excelente absorción transdermal, consecuente al uso de ciclosporinas como restauradores del pelo. La WO 01/35914 A1 y WO 01/35913 A1 describen el uso de derivados de ciclosporina A, B, C, D y G, que contienen un grupo hidroxilo en la cadena lateral del aminoácido en posición 4, como un agente promotor del crecimiento del pelo.

Descripción del Invento

Por consiguiente, el presente invento se ha realizado en vista de los problemas anteriores asociados con los efectos secundarios de la ciclosporina... [Seguir leyendo]

1. Un agente promotor del crecimiento del pelo que comprende un análogo de ciclosporina sustituido en posición 3 representado por la fórmula 1, como un ingrediente activo en donde:

**(Ver fórmula)**

MeBmt representa N-metil-(4R)-4-[(E)-2-butenil]-4-metil-L-treonina; Abu representa ácido L-aminobutírico; MeLeu representa N-metil-L-leucina; Va representa L-valina; Ala representa L-alanina; DAla representa D-alanina; MeVal representa N-metil-L-valina; en donde X es [D-2-etiltio-sarcosina], [D-2-propiltio-sarcosina], [D-2-isopropiltio-sarcosina], [D-2-aliltio sarcosina], [D-2-benciltio-sarcosina], [D-2-(4-nitrofenil)tio-sarcosina] o [D-2-(dimetiltiocarbamil)ditio-sarcosina].

2. El agente promotor del crecimiento del pelo de conformidad con la reivindicación 1, que comprende [D-2-etiltiosar3]ciclosporina A como ingrediente activo.

3. El agente promotor del crecimiento del pelo de conformidad con la reivindicación 1, que comprende [D-2-propiltio

sar3]ciclosporina A como ingrediente activo. 25

4. El agente promotor del crecimiento del pelo de conformidad con la reivindicación 1, que comprende [D-2-iopiltiosar3]ciclosporina A como ingrediente activo.

5. El agente promotor del crecimiento del pelo de conformidad con la reivindicación 1, que comprende [D-2-aliltio30 sar3]ciclosporina A como ingrediente activo.

6. El agente promotor del crecimiento del pelo de conformidad con la reivindicación 1, que comprende [D-2benciltio-sar3]ciclosporina A como ingrediente activo.

7. El agente promotor del crecimiento del pelo de conformidad con la reivindicación 1, que comprende [D-2-(4nitrofenil)tio-sar3]ciclosporina A como ingrediente activo.

8. El agente promotor del crecimiento del pelo de conformidad con la reivindicación 1, que comprende [D-2

dimetiltiocarbamil)ditio-sar3]ciclosporina A como ingrediente activo. 40

9. El agente promotor del crecimiento del pelo como se ha expuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que se formula en una forma seleccionada del grupo constituido por formulación líquida, espray, gel, pasta, emulsión, crema, acondicionador y champú.

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