Estereoisómero de fórmula (I): **Fórmula** en la que X es H o F; o una sal del mismo

El propofol (2,6-diisopropilfenol) es un agente sedante/hipnótico intavenoso utilizado ampliamente para la inducción y mantenimiento de la anestesia general, la sedación de pacientes críticamente enfermos y la sedación de procedimiento (por ejemplo, endoscopia). Véase Langly, M.S. y Heel, R.C. Drugs, 1988, 35, 334-372. El 5 propofol solo es moderadamente soluble en agua y se comercializa actualmente en una emulsión lipídica de aceite de soja al 10% para formulaciones utilizadas para la nutrición parenteral.

El propofol es un agonista de GABAA que activa múltiples subtipos de receptor de GABAA que son canales de iones que transportan aniones cloruro a través de las 10 membranas celulares, en el sistema nervioso central. Aunque el propofol es aquiral, mezclas racémicas de una serie de dialquil fenoles se sabe que con agonistas del receptor de GABAA (James et al., J Med. Chem. 23, 1350. 1980; Krasowski et al., J. Pharmacol. & Exp. Therapeutics 297, 338, 2001). James et al., describen el descubrimiento de que el propofol es superior en su perfil general con respecto a otros 15 análogos evaluados.

El propofol es preferido por muchos médicos debido a sus perfiles farmacocinético, farmacodinámico, emergencia y recuperación excelentes. Sin embargo, los efectos secundarios indeseados (por ejemplo, depresión respiratoria, síndrome ICU, dolor en la inyección y efectos hemodinámicos) producidos en la dosis 20 terapéutica o próxima a ella limita ampliamente su utilidad en múltiples aplicaciones clínicas. De particular interés son los efectos hemodinámicos. La administración de propofol, particularmente en forma de bolo, produce a menudo disminuciones en la presión sanguínea sin un incremento compensatorio en el ritmo cardiaco. Una serie de condiciones clínicas son incompatibles con la utilización de propofol debido a las 25 consecuencias hemodinámicas no deseadas y potencialmente dañinas. Entre los ejemplos de dichas condiciones patológicas se incluyen la enfermedad cardiovascular, tal como enfermedad de la arteria coronaria, cardiomiopatía, enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad cardiaca valvular, y enfermedad cardiaca congénita. La hipertensión crónica, la enfermedad cerebrovascular, el daño cerebral y la edad 30 avanzada pueden hacer que sea difícil o problemático el uso de propofol debido a sus propiedades hemodinámicas. Los pacientes con pérdida de sangre aguda, deshidratación o infección grave, incluyendo los que presentan un shock hemorrágico, un shock hipovolémico o un shock séptico, se pueden exponer a un peligro excesivo

cuando se utiliza propofol. Las propiedades hemodinámicas del propofol pueden limitar su utilización en pacientes que reciben otras medicaciones o tratamientos, tales como anestesia, anestesia epidural o medicaciones vasoactivas.

Krasowski et al., 2001, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 297, No. 1, pp. 338-351, describe estudios de un conjunto de análogos del propofol 5 anestésico general (2,6-di-isopropilfenol), incluyendo el procofol racémico (2,6-di-isopropilfenol) y 2,6-di-isobutilfenol racémico.

La Patente de Estados Unidos No 2,747,982 concedida el 29 de mayo de 1956 describe 4-bromo y 4-cloro-2,6-di(sec-butil)fenol para su uso en el control del crecimiento de la vegetación. 10

Descripción resumida de la invención

La presente invención da a conocer compuestos terapéuticos que demuestran una actividad farmacológica similar o mejorada en comparación con propofol junto con un perfil hemodinámico mejorado.

Por consiguiente, en una realización, la presente invención proporciona un (-)-15 estereoisómero de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

20

25

en la que X es H o F, o una sal del mismo.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

También se describe en la presente invención un método para tratar náuseas, 30 vómitos, migraña, condiciones neurodegenerativas del sistema nervioso (por ejemplo, enfermedad de Friedrich, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis múltiple (MS), enfermedad de Pick, etc.), traumatismo en el sistema nervioso central (por

ejemplo, fractura de cráneo y el edema resultante, conmoción, contusión, hemorragias cerebrales, lesiones cortantes, hematoma subdural y epidural y lesión de la médula espinal (por ejemplo, lesión mecánica debido a la compresión o flexión de la médula espinal), ataques (por ejemplo, ataques epilépticos) o una enfermedad asociada a radicales libres (por ejemplo, lesión por reperfusión isquémica, enfermedades 5 inflamatorias, lupus sistémico eritematoso, infarto de miocardio, apoplejía, hemorragia por traumatismo, formación de cataratas, uveitis, enfisema, úlceras gástricas, neoplasia, malestar por radiación, etc.) en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al animal. 10

También se describe en la presente invención un método para inducir o mantener la anestesia general en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable al animal.

También se describe en la presente invención un método para inducir la 15 sedación en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al animal.

También se describe en la presente invención un método para tratar la migraña en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un (-)-estereoisómero 20 de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al animal.

También se describe en la presente invención un método para tratar el insomnio en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al animal.

También se describe en la presente invención un método para inducir un efecto 25 ansiolítico en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al animal.

También se describe en la presente invención un método para tratar el síndrome de abstinencia en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un (-)-30 estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al animal.

También se describe en la presente invención un método para inducir un efecto antiemético en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un (-)-

estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al animal.

También se describe en la presente invención un método para la acción como agonista de un receptor de GABA que comprende poner en contacto el receptor (in vitro o in vivo) con una cantidad eficaz de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una 5 sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se describe en la presente invención un método para la acción como agonista de un receptor de GABA en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al animal. 10

La presente invención también proporciona un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia médica.

La presente invención también proporciona el uso de un (-)-estereoisómero de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar náuseas, vómitos, migraña, condiciones neurodegenerativas 15 del sistema nervioso (por ejemplo, enfermedad de Friedrich, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis múltiple (MS), enfermedad de Pick, etc.), traumatismo en el sistema nervioso central (por ejemplo, fractura de cráneo y el edema resultante, conmoción, contusión, hemorragias...

1. (-)-Estereoisómero de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

5

en la que X es H o F; o una sal del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que es un (-)-estereoisómero 10 de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X es H.

4. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 2 ó 3, y un portador farmacéuticamente aceptable.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, que se formula 15 para administración intravenosa.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, que se formula como una emulsión lipídica.

7. Compuesto según la reivindicación 2 ó 3, para su uso en terapia médica. 20

8. Compuesto según la reivindicación 2 ó 3 para su uso en un método de inducción o mantenimiento de la anestesia general en un animal.

9. Compuesto según la reivindicación 2 ó 3 para su uso en un método de inducción de la sedación en un animal.

10. Utilización de un compuesto según la reivindicación 2 ó 3 en la 25 preparación de un medicamento para inducir o mantener la anestesia general en un animal.

11. Utilización de un compuesto según la reivindicación 2 ó 3 en la preparación de un medicamento para inducir la sedación en un animal.

12. Proceso para la preparación de un (-)-estereoisómero de fórmula (I): 30

**(Ver fórmula)**

5

en la que X es H o F; o una sal del mismo, que comprende hidrolizar un diastereoisómero del éster (-)-2,6-di-sec-butilfenílico de ácido carbámico de fórmula (II):

10

**(Ver fórmula)**

15

en la que R1 representa un grupo amino quiral, seguido, si es necesario, por la formación del fenol libre o una sal del mismo.

13. Diaestereoisómero del éster (-)-2,6-di-sec-butilfenílico de ácido carbámico de fórmula (II): 20

**(Ver fórmula)**

25

en la que R1 representa un grupo amino quiral.

14. Diastereoisómero según la reivindicación 13, en el que R1 representa un grupo (R)-1-ariletilamino. 30