DERIVADOS TRICÍCLICOS O SALES FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, SUS PREPARACIONES Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Derivado tricíclico representado por la siguiente o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

en el que, (1) R1 es -T1-B1; en el que T1 es -X1-, -X1-C(X2)-, -N(R5-, -N(R5)C(X2)-, - N(R5)S(O)n1-, -N(R5)C(O)-X1- ó -N(R5)C(X1)NH-, en el que X1 y X2 son cada uno O ó S, R5 es cada H ó C1 C5 grupo alquilo, n1 es un número entero de 1 2; y B1 es seleccionado de un grupo formado por, -Z1-T2-B2 (h) en el que R6 y R8 son cada uno H, halógeno, hidroxilo, C1 C3 alcoxi, amino, nitro, ciano o C1 C3 grupo alquilo inferior; R7 y R9 son cada uno independientemente halógeno, hidroxi, mercapto, -ONO, -ONO2 ó SNO, en el que R7 y R9 son iguales o diferentes; es C5 C6 un anillo heterocíclico saturado o insaturado de C5-C6 miembros que contiene 1~2 heteroátomos, en el que se selecciona el heteroátomo de un grupo formado por 0, S y N, preferentemente, más preferentemente, C1 (grupo piridilo) sustituido en las posiciones 2 y 6 ó en las posiciones 2 y 5, C7 (grupo pirrolilo) sustituido en la posición 2 y 5 o en las posiciones 2 y 4, C11 (grupo tiofenilo) o C12 (grupo furanilo); Z1 es un grupo C1 C10 alquilo de cadena recta o cadena ramificada, preferentemente un grupo alquilo o cicloalquilo C2 C5 de cadena recta o ramificada que tiene sustituyente; Z2 y Z3 son cada uno de ellos independientemente H ó un grupo metilo, en el que Z3 es H cuando Z2 es un grupo metilo, Z2 es H cuando Z3 es un grupo metilo; T2 es -X1- ó -X1-C (X2)-, por el hecho de que X1 y X2 son cada una de ellas independientemente O ó S; B2 es seleccionada de un grupo que consiste en dichos (b), -Z1-R7, (d) ó (e); n2 es un número entero de 0 3, n3 es un número entero de 0 5, n4 es un número entero de 1 5, n5 y n6 son cada uno independientemente un número entero de 1 6; (2) R2 y R3 son cada uno independientemente H, -PO3H2, fosfonato, sulfato, C3 C7 cicloalquilo, C2 C7 alquenilo, C2 C7 alquinilo, C1 C7 alcanoilo, C1 C7 de cadena lineal o alquilo de cadena ramificada o azúcar, en el que el azúcar es un monosacárido como glucuronilo, glucosilo o galactosilo; (3) R4 es OCH3, SCH3 ó NR10R11, en el que R10 y R11 son cada uno independientemente H ó C1 5 alquilo; (4) X es O ó S

Campo de la invención 5

La presente invención se refiere a los derivados tricíclicos representados por la siguiente <Fórmula 1>, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, sus preparaciones y composiciones farmacéuticas que los contienen.

10

(En el que, R1, R2, R3, R4 y X son tal como se definen en la descripción)

Antecedentes

15

Uno de los compuestos pseudoalcaloides, la colquicina, tiene una acción antiinflamatoria, lo que la transforma en un agente terapéutico para artritis reumatoide [Internal Medicine, 86, Nº 2, 342-345, 2000]. Los derivados de colquicina y tiocolquicina tienen funciones de relajación muscular y acción antiinflamatoria (USP 5 973 204, EP 0870761 A1). La tiocolquicósida ha sido utilizada para el tratamiento de contracturas e inflamaciones en músculos del esqueleto. Asimismo, la colquicina inhibe la infiltración de monocitos y células T en un órgano trasplantado en experimentos 20 con animales y al mismo tiempo reduce la producción de TNF-, IL-1 y IL-6, citoquinas inflamatorias, sugiriendo un efecto inhibidor en la respuesta inmune [J. Am. Soc. Nephrol., 4(6), 1294-1299, 1993; Transplantation Proceedings(“Sesiones sobre trasplante”), 32, 2091-2092, 2002]. Por lo tanto, la colquicina es un candidato muy atractivo para el desarrollo de inhibidores de respuesta inmune (WO 02/100824). Sun y otros, J. Med. para Chem 1993, 36, 1474-1479 describen la síntesis y la evaluación biológica de los de forma análoga de la tiocolquicina. 25

La colquicina inhibe un conjunto de microtúbulos por la interacción con tubulina, resultando en la supresión de la división celular [The Alkaloids, 1991, 41, 125-176; USP 4 533 675]. La colquicina ha sido utilizada para el tratamiento de la gota y otras enfermedades inflamatorias relacionadas con gota. No obstante, la utilización de colquicina está limitada a una enfermedad inflamatoria aguda a causa de la limitación en el índice terapéutico y la toxicidad con 30 respecto al tracto gastrointestinal [Farmacoterapia, 11, 3, 196-211, 1991].

Todos los esfuerzos para desarrollar derivados de colquicina como medicamento anticanceroso no han tenido éxito hasta el momento [USP

3 222 253; USP 00/6080739; WO 97/01570], y solamente se ha utilizado la demecolcina para el tratamiento de 35 leucemia. No obstante, la toxicidad con respecto al tracto gastrointestinal y la limitación en cuanto a índice terapéutico son todavía problemas de la demecolcina.

Los presentes inventores han conseguido su invención desarrollando derivados de colquicina que tienen excelentes actividades de agentes anticancerosos, antiproliferación y de inhibición de la angiogénesis que tienen un índice 40 terapéutico estable resultado de la menor toxicidad.

Resumen de la invención

Es un objetivo de la presente invención dar a conocer derivados tricíclicos o sales farmacéuticamente aceptables de 45 los mismos que tienen excelentes actividades como agentes anticancerosos, de antiproliferación y de inhibición de la angiogénesis con índice terapéutico estable por su toxicidad reducida.

También es objetivo de la presente invención dar a conocer un método de preparación para derivados tricíclicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 50

Otro objetivo de la presente invención consiste en dar a conocer un compuesto farmacéutico que contiene derivados tricíclicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como ingrediente efectivo.

La presente invención se consigue en base a las reivindicaciones 1 a 2.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un gráfico que muestra los cambios de volumen de un tumor en un ratón natural BALB/c trasplantado 5 con la línea celular de cáncer de pulmón humano NCI-H460 después de la administración de derivados tricíclicos según la presente invención (ejemplo 8),

La figura 2 es un gráfico que muestra los cambios de peso corporal de un ratón natural BALB/c trasplantado con la línea celular de cáncer de pulmón humano NCI-H460 después de la administración de derivados tricíclicos según la 10 presente invención (ejemplo 8),

La figura 3 es un gráfico que muestra los cambios de volumen de un tumor en un ratón natural BALB/c trasplantado con la línea celular de cáncer de pulmón humano NCI-H460 después de la administración de derivados tricíclicos según la presente invención (ejemplo 12), por diferentes concentraciones (1, 3, 10 mg/kg), 15

La figura 4 es un gráfico que muestra los cambios de peso corporal de un ratón natural BALB/c trasplantado con la línea celular de cáncer de pulmón humano NCI-H460 después de la administración de derivados tricíclicos según la presente invención (ejemplo 12), por diferentes concentraciones (1, 3, 10 mg/kg),

20

La figura 5 es un conjunto de fotografías que muestran el volumen de un tumor que crece en un ratón natural BALB/c trasplantado con línea celular de cáncer de pulmón humano NCI-H460 que fue separado en el día 14 después de la administración de derivados tricíclicos, según la presente invención,

La figura 6 es un conjunto de fotografías que muestran la actividad de los derivados tricíclicos según la presente 25 invención para inhibir la angiogénesis en las células HUVEC.

Descripción detallada de realizaciones preferentes

La presente invención hace referencia a los derivados tricíclicos representados por la siguiente <Fórmula 1>, o sales 30 farmacéuticamente aceptables de los mismos.

(En el que,

35

(1) R1 es -T1-B1;

en el que T1 es -X1-, -X1-C(X2)-, -N(R5-, -N(R5)C(X2)-, - N(R5)S(O)n1-, -N(R5)C(O)-X1- ó -N(R5)C(X1)NH-, en el que X1 y X2 son cada uno O ó S, R5 es cada H ó C1C5 grupo alquilo, n1 es un número entero de 12; y B1 es seleccionado de un grupo formado por el siguiente (a)(j),

40

- Z1-T2-B2 (h)

5

en el que R6 y R8 son cada uno H, halógeno, hidroxilo, C1C3 alcoxi, amino, nitro, ciano o C1C3 grupo alquilo inferior; R7 y R9 son cada uno independientemente halógeno, hidroxi, mercapto, -ONO, -ONO2 ó SON, en el que R7 y R9 son iguales o diferentes; 10

es C5C6 un miembro de anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene 1~2 del heteroátomo, en el que se selecciona el heteroátomo de un grupo formado por 0, S y N, preferentemente,

15

más preferentemente, C1 (grupo piridilo) sustituido en las posiciones 2 y 6 ó en las posiciones 2 y 5, C7 (grupo pirrolilo) sustituido en la posición 2 y 5 o en las posiciones 2 y 4, C11 (grupo tiofenilo) o C12 (grupo furanilo); Z1 es 20 C1C10 un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada, preferentemente C2C5 de cadena recta o un grupo alquilo o cicloalquilo de cadena ramificada que tiene sustituyente; Z2 y Z3 son cada una de ellas independientemente H o un grupo metilo, en el que Z3 es H cuando Z2 es un grupo metilo, Z2 es H cuando Z3 es un grupo metilo; T2 es -X1- ó -X1-C (X2)-, por el hecho de que X1 y X2 son cada una de ellas independientemente O ó S; B2 es seleccionada de un grupo que consiste en dichos 25

(b), -Z1-R7, (d) ó (e); n2 es un número entero de 03, n3 es un número entero de 05, n4 es un número entero de 15, n5 y n6 son cada uno independientemente un número entero de 16;

(2) R2 y R3 son cada uno independientemente H, -PO3H2, fosfonato, sulfato, C3C7 cicloalquilo, C2C7 alquenilo, 5 C2C7... [Seguir leyendo]

1. Derivado tricíclico representado por la siguiente <Fórmula 1> o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

en el que, 5

(1) R1 es -T1-B1;

en el que T1 es -X1-, -X1-C(X2)-, -N(R5-, -N(R5)C(X2)-, - N(R5)S(O)n1-, -N(R5)C(O)-X1- ó -N(R5)C(X1)NH-, en el que X1 y X2 son cada uno O ó S, R5 es cada H ó C1C5 grupo alquilo, n1 es un número entero de 12; y B1 es seleccionado de un grupo formado por,

10

- Z1-T2-B2 (h)

15

en el que R6 y R8 son cada uno H, halógeno, hidroxilo, C1C3 alcoxi, amino, nitro, ciano o C1C3 grupo alquilo inferior; R7 y R9 son cada uno independientemente halógeno, hidroxi, mercapto, -ONO, -ONO2 ó SNO, en el 20 que R7 y R9 son iguales o diferentes;

es C5C6 un anillo heterocíclico saturado o insaturado de C5-C6 miembros que contiene 1~2 heteroátomos, en el que se selecciona el heteroátomo de un grupo formado por 0, S y N, preferentemente, 25

más preferentemente, C1 (grupo piridilo) sustituido en las posiciones 2 y 6 ó en las posiciones 2 y 5, C7 5 (grupo pirrolilo) sustituido en la posición 2 y 5 o en las posiciones 2 y 4, C11 (grupo tiofenilo) o C12 (grupo furanilo); Z1 es un grupo C1C10 alquilo de cadena recta o cadena ramificada, preferentemente un grupo alquilo o cicloalquilo C2C5 de cadena recta o ramificada que tiene sustituyente; Z2 y Z3 son cada uno de ellos independientemente H ó un grupo metilo, en el que Z3 es H cuando Z2 es un grupo metilo, Z2 es H cuando Z3 es un grupo metilo; T2 es -X1- ó -X1-C (X2)-, por el hecho de que X1 y X2 son cada una de ellas 10 independientemente O ó S; B2 es seleccionada de un grupo que consiste en dichos

(b), -Z1-R7, (d) ó (e); n2 es un número entero de 03, n3 es un número entero de 05, n4 es un número entero 15 de 15, n5 y n6 son cada uno independientemente un número entero de 16;

(2) R2 y R3 son cada uno independientemente H, -PO3H2, fosfonato, sulfato, C3C7 cicloalquilo, C2C7 alquenilo, C2C7 alquinilo, C1C7 alcanoilo, C1C7 de cadena lineal o alquilo de cadena ramificada o azúcar, en el que el azúcar es un monosacárido como glucuronilo, glucosilo o galactosilo; 20

(3) R4 es OCH3, SCH3 ó NR10R11, en el que R10 y R11 son cada uno independientemente H ó C15 alquilo;

(4) X es O ó S.

25

2. Derivado tricíclico representado por la siguiente <Fórmula 1> o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

30

en el que,

(1) R1 es -T1-B1:

en el que T1 es -X1-,-X1-C(X2)-,-N(R5)-,-N(R5)C(X2)-,-N(R5)S(O)n1-,-N(R5)C(O)-X1- ó –N(R5)C(X1)NH- en el que X1 y X2 son cada uno O ó S, R5 es un H ó grupo C1C5 alquilo; n1 es un número entero de 12; y B1 es seleccionado de un grupo que consiste en

5

- Z1-T2-B2 (h)

10

en el que R6 es , halógeno, hidroxi, C1C3 alcoxi, amino, nitro, ciano ó C1C3 grupo alquilo inferior; R8 es H, halógeno, hidroxi, C1C3 alcoxi, amino, nitro, ciano ó C1C3 grupo alquilo inferior; R7 y R9 son cada uno 15 independientemente halógeno, hidroxi, mercapto, -ONO, -ONO2 ó SNO, en el que R7 y R9 son iguales o diferentes;

20

es un anillo heterocícilo C5C6 saturado o insaturado que contiene 1~2 heteroátomos, en el que se selecciona el heteroátomo de un grupo formado por 0, S y N, preferentemente,

25

más preferentemente, C1 (grupo piridilo) sustituido en las posiciones 2 y 6 ó en las posiciones 2 y 5, C7 (grupo pirrolilo) sustituido en la posición 2 y 5 o en las posiciones 2 y 4, C11 (grupo tiofenilo) o C12 (grupo furanilo); Z1 es un grupo C1C10 alquilo de cadena recta o cadena ramificada, preferentemente un grupo C2C5 5 alquilo o cicloalquilo de cadena recta o ramificada que tiene sustituyente; Z2 y Z3 son cada uno de ellos independientemente H ó un grupo metilo, en el que Z3 es H cuando Z2 es un grupo metilo, Z2 es H cuando Z3 es un grupo metilo; T2 es -X1- ó -X1-C (X2)-, por el hecho de que X1 y X2 son cada una de ellos independientemente O ó S; B2 es seleccionado de un grupo que consiste en dichos (a), (b), -Z1-R7, (d) ó (e); n2 es un número entero de 03, n3 es un número entero de 05, n4 es un número entero de 15, n5 y n6 son 10 cada uno independientemente un número entero de 16;

(2) R2 y R3 son cada uno independientemente H, -PO3H2, fosfonato, sulfato, C3C7 cicloalquilo, C2C7 alquenilo, C2C7 alquinilo, C1C7 alcanoilo, C1C7 de cadena lineal o alquilo de cadena ramificada o azúcar, en el que el azúcar es un monosacárido como glucuronilo, glucosilo o galactosilo;

(3) R4 es OCH3, SCH3 ó NR10R11, en el que R10 y R11 son cada uno independientemente H ó C1-5 alquilo; 15

(4) X es O ó S.

3. Derivados tricíclicos o las sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, en el que el compuesto de la <Fórmula 1> está caracterizado por lo siguiente:

20

(1) R1 es -T1-B1:

en el que T1 es -N(R5)C(X2)-, -N(R5)C(O)-X1- ó - N(R5)C(X1)NH-, cuando X1 y X2 son cada uno O, R5 es cada H ó C1C5 grupo alquilo; y B1 es seleccionado de un grupo que consiste en

25

- Z1-T2-B2 (h)

30

en el que R6 y R8 son cada uno H, halógeno, hidroxilo, C1C3 alcoxi, amino, nitro, ciano o C1C3 grupo alquilo inferior; R7 y R9 son cada uno independientemente halógeno, hidroxi, mercapto (tiol), -ONO, -ONO2 ó SNO, en el que R7 y R9 son iguales o diferentes;

5

es C5C6 un miembro saturado o insaturado de anillo heterocíclico que contiene 1~2 del heteroátomo, en el que se selecciona el heteroátomo de un grupo formado por 0, S y N, preferentemente,

10

más preferentemente, C1 (grupo piridilo) sustituido en las posiciones 2 y 6 ó en las posiciones 2 y 5, C7 (grupo pirrolilo) sustituido en la posición 2 y 5 o en las posiciones 2 y 4, C11 (grupo tiofenilo) o C12 (grupo furanilo); un enlace de sustituyentes que puede estar en posición simétrica o asimétrica; Z1 es un grupo 15 C1C10 alquilo de cadena recta o cadena ramificada, preferentemente un grupo C2C5 alquilo o cicloalquilo de cadena recta o ramificada que tiene sustituyente; Z2 y Z3 son cada uno de ellos independientemente H ó un grupo metilo, en el que Z3 es H cuando Z2 es un grupo metilo, Z2 es H cuando Z3 es un grupo metilo; T2 es -X1- ó -X1-C (X2)-, por el hecho de que X1 y X2 son cada uno de ellos independientemente O ó S; B2 es seleccionado de un grupo que consiste en dichos 20

(b), -Z1-R7, (d) ó (e); n2 es un número entero de 03, n3 es un número entero de 05, n4 es un número entero de 13, n5 y n6 son cada uno independientemente un número entero de 13; 25

(2) R2 y R3 son cada uno independientemente C3C7 cicloalquilo ó C1C7 alquilo;

(3) R4 es SCH3 ó OCH3;

(4) X es O ó S.

4. Derivados tricíclicos o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según la reivindicación 2, en el que el 30 compuesto de la <Fórmula 1> está caracterizado por lo siguiente:

(1) R1 es -T1-B1:

en el que T1 es -N(R5)C(X2)-, -N(R5)C(O)-X1- ó - N(R5)C(X1)NH-, cuando X1 y X2 son cada uno O, R5 es H ó un grupo C1C5 alquilo; y B1 es seleccionado de un grupo que consiste en 35

- Z1-T2-B2 (h) 5

10

en el que R6 es halógeno, hidroxi, C1C3 alcoxi, amino, nitro, ciano o C1C3 grupo alquilo inferior; R8 es H, halógeno, hidroxi, C1C3 alcoxi, amino, nitro ciano ó C1C3 grupo alquilo inferior; R7 y R9 son cada uno independientemente halógeno, hidroxi, mercapto, -ONO, -ONO2 ó SNO, en el que R7 y R9 son iguales o diferentes;

15

un anillo heterocíclico saturado o insaturado de C5C6 miembros que contiene 1~2 heteroátomos, en el que se selecciona el heteroátomo de un grupo formado por 0, S y N, preferentemente,

20

más preferentemente, C1 (grupo piridilo) sustituido en las posiciones 2 y 6 ó en las posiciones 2 y 5, C7 (grupo pirrolilo) sustituido en la posición 2 y 5 o en las posiciones 2 y 4, C11 (grupo tiofenilo) o C12 (grupo furanilo); un enlace de sustituyentes que puede estar en posición simétrica o asimétrica; Z1 es un grupo 5 C1C10 alquilo de cadena recta o cadena ramificada, preferentemente un grupo C2C5 alquilo o cicloalquilo de cadena recta o ramificada que tiene sustituyente; Z2 y Z3 son cada una de ellas independientemente H ó un grupo metilo, en el que Z3 es H cuando Z2 es un grupo metilo, Z2 es H cuando Z3 es un grupo metilo; T2 es -X1- ó -X1-C (X2)-, por el hecho de que X1 y X2 son cada uno de ellos independientemente O ó S; B2 es seleccionado de un grupo que consiste en dichos (a), (b), -Z1-R7, (d) ó (e); n2 es un número entero de 03, n3 10 es un número entero de 05, n4 es un número entero de 15, n5 y n6 son cada uno independientemente un número entero de 16;

(2) R2 y R3 son cada uno independientemente son C3C7 cicloalquilo ó C1C7 alquilo;

(3) R4 es SCH3 ó OCH3;

(4) X es O ó S. 15

5. Derivados tricíclicos o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según alguna de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el derivado tricíclico comprende:

1)6-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen -7-il-20 nicotinamida;

2)[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]- amida del ácido 5-nitrooximetil-furan-2-carboxílico;

25

5)[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidrobenzo[a]heptalen-7-il]-amida del ácido 6-nitrooximetil-piridin-2-carboxílico;

6)-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]- amida del ácido 5-nitrooximetil-tiofen-2-carboxílico; 30

8) N-[(7S)-3-etoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-2-fluoro-3- nitrooximetil-benzamida;

9)2-fluoro-N-[(7S)-3-isopropoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-3-n35 itrooximetil-benzamida;

10)2-fluoro-3-nitrooximetil-N-((7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[alheptalen-7-il]-benzamida;

40

11)N-[(7S)-3-ciclopentiloxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-2-fluoro-3-nitrooximetil-benzamida;

12)3-fluoro-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida; 45

13)N-[(7S)-3-etoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-3-fluoro-5-nitrooximetil-benzamida;

14)3-fluoro-N-[(7S)-3-isopropoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-5-50 nitrooximetil-benzamida;

15)N-[(7S)-3-ciclopentiloxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo(alheptalen-7-il-3-fluoro-5-nitrooximetil-benzamida;

55

16)4-fluoro-3-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida;

17)2-fluoro-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[alheptalen-7-il]-benzamida;

18)3-hidroxi-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-75 -il]-benzamida;

20)2-hidroxi-4-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida;

10

21)[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-amida del ácido 4-nitrooximetil-tiofen-2-carboxílico;

22)[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-amida del ácido 3-nitrooximetil-tiofen-2-carboxílico; 15

25)5-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-piridin-2-il-metilester del ácido 3-nitrooxibenzoico;

26)5-((7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil)piridin-2-il-20 metilester del ácido 4-nitrooxibutirico;

27)6-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-piridin-2-il-metilester del ácido 3-nitrooximetil-benzoico;

25

28)6-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-l-carbamoil]-piridin-2-il-metilester del ácido 4-nitrooxibutirico;

29)2-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-fenilester del ácido 3-nitrooximetil-benzoico; 30

30)2-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-fenilester del ácido 4-nitrooxibutirico;

31)3-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-fenilester 35 del ácido 3-nitrooximetil-benzoico;

32)3-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-fenilester del ácido 4-nitrooxibutirico;

40

33)3-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-bencilester del ácido 3-nitrooximetil-benzoico;

34)3-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a] heptalen-7-il-carbamoil]-bencilester del ácido 4-nitrooxibutirico; 45

37)3-fluoro-S-nitrosooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida;

39)3-fluoro-5-nitrosotiometil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-50 7-il]-benzamida;

40)3-fluoro-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3,10-tetrametoxi-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida;

55

42)3-fluoro-N-metil-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida;

43)2-(3-fluoro-5-nitrooximetil-fenil)-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-acetamida; o 60

44)2-(2-fluoro-5-nitrooximetil-fenil)-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-acetamida.

6. Método para preparar los derivados tricíclicos representado en el <Esquema 1> que comprende las etapas de: 65

(1) la reacción del compuesto de la fórmula (III) con el compuesto de fórmula (IV) o el compuesto de fórmula (VI) es llevada a cabo para proporcionar el compuesto de fórmula (V) o el compuesto de fórmula (VII), o la reacción del compuesto resultante de fórmula (VII) con el compuesto halógeno es llevada a cabo para proporcionar el compuesto de fórmula (V) (etapa 1); y 5

(2) la nitración o la nitrosación del compuesto preparado de fórmula (V) o el compuesto de fórmula (VII) es llevada a cabo para proporcionar el compuesto de fórmula (IIa) (etapa 2).

en el que, D es 10

y R2, R3, R4 y X son iguales que los definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4;

15

R5 es H o un alquilo de bajo peso molecular; X1 es O ó S; Hal1 y Hal2 son halógenos; Hal1 y Hal2 de la fórmula general (IV) y (V) son cada uno iguales o diferentes halógenos, por ejemplo F, CI, Br ó I; Y indica la fórmula general (a'), y (b'), (c'), (d') y (e') respectivamente,

20

en el que,

5

R6, R8, R9, Z1, Z2, Z3, n2, n3, n4, n5 y n6 son los mismos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

7. Agente anticanceroso o agente antiproliferación, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que contienen derivados tricíclicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como un ingrediente eficaz. 10

8. Inhibidor de la angiogénesis, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene derivados tricíclicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como ingrediente eficaz.

9. Utilización de un compuesto de derivados tricíclicos o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según 15 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer o enfermedades que pueden ser tratadas por un agente antiproliferación.

10. Utilización de un compuesto de derivados tricíclicos o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para la inhibición de la 20 angiogénesis.

11. Compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su utilización como agente anticanceroso o agente antiproliferación.

25

12. Compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su utilización como inhibidor de la angiogénesis.