Hidrazidas de sistemas heterocíclicos y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

La presente invención se refiere a una familia de compuestos con la característica estructural de un grupo hidrazida unido a un sistema heterocíclico, composiciones farmacéuticas que los incluyen y su uso como agentes para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, provocadas por una serie de procesos incluidos en lo que genéricamente se denomina neurodegeneración

Hidrazidas de sistemas heterocíclicos y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

La presente invención se incluye en el campo de la investigación e industria farmacéutica. En particular, se centra en compuestos químicos derivados de hidrazidas y su uso como agentes para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, provocadas por una serie de procesos incluidos en lo que genéricamente se denomina neurodegeneración.

Estado de la técnica

El progresivo envejecimiento de la población mundial trae consigo la indeseada consecuencia de un aumento de las enfermedades neurodegenerativas y demencias seniles. Entre estas, la enfermedad de Alzheimer, EA en lo sucesivo, es la enfermedad neurodegenerativa más común, responsable de aproximadamente dos tercios del total de casos de demencia (variando entre 42 y 81% según distintos estudios), con una prevalencia muy relacionada con la edad, que se aproxima al 50% en la población mayor de 85 años, y que afecta más a las mujeres que a los hombres (N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1356-1364).

Varios son los procesos bioquímicos afectados en los cerebros de pacientes de EA: metabolismo anómalo y agregación de la proteína amiloide, hiperfosforilación de la proteína tau, pérdida neuronal, problemas en la neurotransmisión colinérgica, etc. Sin duda, una mejora de cualquiera de estas patologías por separado sería una aproximación correcta, si bien incompleta, al tratamiento de la enfermedad. En la actualidad, los fármacos empleados para el tratamiento de la EA son agentes que mejoran la neurotransmisión colinérgica, capaces de aliviar los déficits cognitivos y de memoria asociados a la EA, aunque sólo de manera temporal (Arch. Gerontol. Geriatr. Suppl. 2004, 9, 297-307).

Ante esta situación, resulta obvia la conveniencia de disponer de fármacos capaces de actuar en los primeros estadios de la enfermedad o, mejor aun, que produzcan una actividad protectora presintomática, en el caso ideal de disponer de un sistema de diagnóstico precoz adecuado (Ann. Neurol. 2007, 61, 120-129), y que sean capaces de restablecer o, al menos, mantener los procesos fisiológicos afectados en las enfermedades neurodegenerativas en los niveles más próximos posibles a la normalidad funcional.

Estudios llevados a cabo tanto en modelos animales como en humanos demuestran que la pérdida del equilibrio entre las especies oxidantes generadas por el metabolismo cerebral y los mecanismos protectores antioxidantes produce el llamado estrés oxidativo, cuando dichos sistemas defensivos disminuyen su eficacia y son desbordados. Este estrés oxidativo aumenta con la edad y se encuentra entre las primeras causas de la patogénesis de la EA (Prog. Neurobiol. 1999, 57, 301-323) posiblemente asociado a disfunciones de las mitocondrias neuronales (Antioxid. Redox Signal. 2007, 9, 1647-1658).

Descripción de la invención

La invención está precisamente relacionada con el descubrimiento de las propiedades antioxidantes y, en general, preventivas de ciertos procesos patológicos de una familia de compuestos descritos en la presente invención, cuyas posibles actividades biológicas eran, hasta ahora, desconocidas por no haber sido estudiados desde un punto de vista farmacológico.

Más concretamente, la presente invención se refiere a una familia de compuestos con la característica estructural de un grupo hidrazida unido a un sistema heterocíclico que presentan propiedades farmacológicas potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer.

La presente invención se basa en que los inventores han observado en compuestos de fórmula general I interesantes propiedades farmacológicas que los hacen útiles como agentes terapéuticos con aplicación en posibles tratamientos de enfermedades neurodegenerativas como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer.

En los estudios farmacológicos a que han sido sometidos, los compuestos de la invención han mostrado una serie de actividades potencialmente muy útiles en tratamientos de enfermedades neurodegenerativas, sin perjuicio de que, en estudios mas profundos, vayan apareciendo nuevas propiedades biológicas de posible interés. Las actividades estudiadas, y que han mostrado resultados positivos, han sido:

Como se ha descrito anteriormente, y cada vez existe un mayor número de evidencias experimentales, la presencia de especies oxidantes por encima de niveles fisiológicamente aceptables, el llamado estrés oxidativo, se encuentra muy en el origen de la enfermedad de Alzheimer (Neurobiol. Aging 2007, 28, 1009-1014), y a su vez está fuertemente relacionado con entradas incontroladas de iones Ca²⁺ (Life Sci. 2000, 66, 1879-1892). Asimismo, la inhibición de las enzimas acetil y butirilcolinesterasa favorece la neurotransmisión colinérgica (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2005, 102, 17213-17218) consiguiendo detener, al menos temporalmente, el deterioro de los procesos cognitivos característicos de las primeras fases sintomáticas de esta enfermedad. Finalmente, un fármaco cuya diana terapéutica esté en el interior del cerebro o, en general, del sistema nervioso central, debe de tener la propiedad de penetrar en dicho sistema atravesando la barrera hematoencefálica.

Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general I, o a un isómero, sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo:

donde:

R₂, R₃ son iguales o distintos y se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que comprende alquilo (C₁-C₆), alcoxilo, halógeno, haloalquilo, nitro, amino, aminoalquilo o, en general, cualquier grupo sustituyente de los anillos aromáticos, situado en cualquier posición.

Un segundo aspecto de la presente invención se refiere al uso de los compuestos representados con la fórmula general (I) en la elaboración de un medicamento o composición farmacéutica, y preferiblemente ese medicamento o composición farmacéutica se utiliza para el tratamiento de patologías o enfermedades provocadas por procesos oxidativos, disfunciones de la homeostasis de los iones Ca²⁺ o en la neurotransmisión colinérgica o, en general, de enfermedades susceptibles de beneficiarse de las actividades biológicas mostradas por los productos descritos en la presente invención, o bien de una sal, derivado, profármacos o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E), incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención. Los enantiómeros o diastereoisómeros...

1. Un compuesto de fórmula general (I):

donde:

R₂, R₃ son iguales o distintos y se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que comprende alquilo (C₁-C₆), alcoxilo, halógeno, haloalquilo, nitro, amino o aminoalquilo o un átomo de hidrógeno.

o un isómero, sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1 donde Het representa el sistema 10H-9-tia-10-azaantraceno.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 donde R₁ es un grupo alquilo C₁-C₆ lineal o ramificado.

4. Compuesto según la reivindicación 3 en el que el alquilo está sustituido por al menos un grupo funcional.

5. Compuesto según la reivindicación 4 en el que el grupo funcional es un grupo arilo o un heterociclo.

6. Compuesto según la reivindicación 4 en el que el grupo funcional se selecciona de la lista que comprende halógeno, éster, éter, amino sustituido o insustituido o amonio incluyendo tres grupos alquilo.

7. Compuesto según la reivindicación 1 donde R₁ es un derivado del radical 2-aminoetilo.

8. Compuesto según la reivindicación 7 donde el grupo amino está sustituido por radicales alquilo (C₁-C₆) de cadena abierta o cíclica.

9. Compuesto según la reivindicación 1 en que R₂ y R₃ son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo (C₁-C₆) sustituido o no sustituido.

10. Compuesto según la reivindicación 9 donde R₂ o R₃ o ambos, son un grupo alquilo (C₁-C₆) sustituido por al menos un grupo que se selecciona de la lista que comprende trifluorometilo, éter, éster, amida, nitro, amina o nitrilo.

11. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de la lista que comprende:

12. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

13. Composición según la reivindicación 12 caracterizada porque comprende, además, uno o más agentes terapéuticos activos.

14. Uso de un compuesto de fórmula general (I) para la elaboración de un medicamento.

15. Uso del compuesto según la reivindicación 14 para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos o enfermedades en los que estén implicados procesos oxidativos como etiología de dichos trastornos o enfermedades.

16. Uso según la reivindicación 15 caracterizado porque los trastornos o enfermedades son aquellos en los que está implicado un déficit o disfunción de la neurotransmisión colinérgica.

17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 y 16 caracterizado porque el trastorno o enfermedad pertenece al grupo de las enfermedades neurodegenerativas.

18. Uso según la reivindicación 17 caracterizado porque dicha enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Huntington.