USO DE OXOISOAPORFINAS EN EL TRATAMIENTO CONTRA LA LEISHMANIOSIS.

Uso de oxoisoaporfinas en el tratamiento contra la leishmaniasis.

Se muestran los datos de actividad in vitro de compuestos con estructura de oxoisoaporfinas frente a las especies del género Leishmania: L. amazonensis, L. infantum, L. braziliensis y L. guyanensis. La invención también se refiere a las formulaciones farmacéuticas comprendiendo estos compuestos.

USO DE OXOISOAPORFINAS EN EL TRATAMIENTO CONTRA LA LEISHMANIOSIS

Sector de la técnica La presente invención se refiere al uso de compuestos de estructura 1, 11, 111, IV, V, VI Y VII para el tratamiento de la Leishmaniosis. Más específicamente se refiere al

La anfotericina es un macrólido poliénico que presenta una fuerte actividad leishmanicida ya que se une al ergosterol en las membranas celulares del parásito, alterando así la permeabilidad del potasio intracelular. La fonna convencional de anfotericina como desoxicolato es altamente nefrotóxica; sin embargo, su vehiculación en liposomas (como el Ambisome) o en fonnulaciones asociadas a lípidos permiten reducir su toxicidad, administrar dosis más elevadas y más espaciadas. No obstante, el uso de estas fonnulaciones está limitada porque deben administrarse por vía endovenosa y bajo supervisión médica y son enonnemente costosas, lo que limita extraordinariamente su uso en zonas endémicas con escasos recursos económicos. (Torrado JJ, Espada R, Ballesteros MP, Torrado-Santiago S. Amphotericin B fonnulations and drug targeting. J. Pharm. Sci. 2008, 97 (7) , 2405-25) . Para el tratamiento de la Leishmaniosis Cutánea o Leishmaniosis Cutánea Difusa, el Medical Letter, recomienda los antimoniales pentavalentes o la paramomicina por vía tópica. Éste último es un antibiótico aminoglucósido de amplio espectro que parece inhibir la síntesis de proteínas por interacción con la subunidad RNA ribosomal. Sin embargo, para las fonnas de Leishmaniosis Mucocutána están recomendados como fánnacos de primera elección los antimoniales y compuestos alternativos la anfotericina o miltefosina. Hasta principios de 1990, los compuestos antimoniales pentavalentes como el antimoniato de N-Metilglucamina (Glucantime®) , Estibogluconato sódico (Pentostan®) y la Estibamina (Demicheli, C.; Frézard, F.; Lecouvey, M.; Gamier-Suillerot, A. Biochim. Biophys. Acta 2002, 1570, 192; Sereno, D.; Holzmuller, P.; Lemestre, J.L. Acta Tropica 2000, 74, 25) fueron los únicos compuestos considerados de primera elección frente a la LV (Denton, H.; McGregor, J. C.; Coombs, G. H. Biochem. J. 2004, 381, 405) . Su mecanismo de acción no se conoce completamente. Parece que actúan sobre el metabolismo energético inhibiendo las enzimas fosfofructoquinasa y piruvato dehidrogenasa, bloqueando la fonnación de ATP y GTP. Esta menor cantidad de nucleótidos tri fosfato favorecería la disminución de la síntesis de macromoléculas, contribuyendo a una menor viabilidad de los parásitos. (Berman JD, Waddell D, Hanson BD. Biochemical mechanisms of the antileishmanial activity of sodiumstibogluconate. AntimicrobAgents Ch 1985; 27 (6) : 916-920) Sin embargo, la aparición de resistencias en zonas altamente endémicas ha restringido radicalmente su uso (Sundar, S.; More, D. K.; Singh, M. K.; Sharma, S.; Makharia, A. CUno Infect. Dis. 2000, 31, 1104) .

De fonna general los tratamientos disponibles frente a todas las leishmaniosis cuentan con varios inconvenientes como son las vías de administración y la duración de los tratamientos, la toxicidad, el elevado precio de los tratamientos y la aparición de resistencias (Sundar, S.; Benjamin, B. J. Assoc. Physicians India 2003, 51, 195; Croft, S.

L.; Sundar, S.; Fairlamb, A. H. CUno Microbiol. Rev. 2006, 19, 111) . Entre las posibles estrategias en el desarrollo de nuevos compuestos leishmanicidas está la exploración de las rutas metabólicas esenciales para la supervivencia del parásito en el hospedador. Dentro de esta estrategia, los alcaloides isoquinolínicos son unos candidatos interesantes por ser compuestos muy abundantes en la naturaleza y estar repartidos en una amplia variedad de plantas. Los alcaloides isoquinolínicos están constituidos por una estructura de quinolina o isoquinolina unidas por anillos aromáticos heterocíclicos o carbonados, y constituyen la base fundamental de muchas medicinas de origen natural administradas en la actualidad.

En este sentido, es interesante destacar la evaluación de compuestos extraídos de la corteza del tallo subterráneo de la Duguetia furfuraceae (Annonaceae) : Duguetina (A) , I3-N-óxido-Duguetina (B) y Dicentrinona (e) , para los que se obtuvieron valores de ICso de 4.32, 0.11 y 0.01 J.1M, respectivamente, frente a fonnas promastigotes axénicas de la Leishmania braziliensis (da Silva, D. B.; Tulli, E. C. O.; Militao, o. C. 0.; Costa-Lotufo,

L. Y.; Pessoa, C.; de Moraes, M. O.; Albuquerque, S.; de Siqueira, J. M. Phytomedicine, 2009, 16, 1059) .

OMe OMe (A) (B)

(C) ; R1 =R2 =OMe (F) ; R1 =R2 =H Por otro lado, la bioactividad de las fracciones de alcaloides de plantas y arbustos provenientes de África como la Stephania dinklagei, que contienen oxoaporfinas como (e) y derivados como la N-Metilliriodendronina (D) , 2-0, N-Diimetilliriodendronina (E) Y Liriodenina (F) mostraron una mejoría en la actividad anti-leishmanicida sobre la L. donovani frente a las formas promastigotes (Camacho, M.; Kirby, G C.; Warhurst, D. C.; Croft, S. L.; Phillipson, J. D. Planta Med. 2000, 66, 478) .

(E)

En general, los datos reportados en la actualidad nos presentan compuestos de diversa índole estructural que han sido testados mayoritariamente en ensayos in vitro bajo ciertas condiciones experimentales que no son siempre el fiel reflejo de lo que ocurre en organismos superiores como en animales. Así, cuando se han medido las citotoxicidades de muchos compuestos con una interesante actividad leishmanicida han resultado dañinos tanto para la célula infectada como para el parásito.

Descripción de la invención El problema que plantea resolver la presente invención es proporcionar compuestos que presenten baja toxicidad y que sean capaces de inhibir de forma efectiva y selectiva el

crecimiento del parásito en las diversas especies de Leishmania en los órganos diana sin causar efectos secundarios a éstos. Así, la invención proporciona los compuestos de estructura 1, 11, 111, IV, V, VI Y VII como potentes y selectivos inhibidores del crecimiento de parásitos pertenecientes a algunas especies de Leishmania. Los compuestos de la presente invención mostraron una interesante y efectiva actividad leishmanicida in vitro frente a formas amastigotes axénicos de la especie Leishmania amazonensis y frente a promastigotes de las especies Leishmania amazonensis, Leishmania braziliensis, Leishmania guyanensis y Leishmania infantum. La presente invención proporciona el uso de compuestos con una alta eficacia frente a determinadas especies de Leishmania, tanto en ensayos in vitro como in vivo, con una elevada reducción de la carga parasitaria en los órganos diana y sin efectos secundarios.

En un aspecto, la presente invención se dirige al uso de... [Seguir leyendo]

1. Uso de compuestos de fónnula 1, 11, 111, IV, V, VI o VII, sus sales fannacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, tautómeros, esteroisómeros y N-óxidos, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la leishmaniosis,

R9 R9 R9

R8 R8 R8 R7 R7 R7

(1) (11) (111)

R3 R2 R3 R2 R3 R2 R1 R1 R1

R9 R9 R9

R8 R8 R8 R7 R7 R7

(IV) (V) (VI)

R3 R2 R1

(VII)

donde -R\ R2, R3, R\ R5, R6, R7, R8, YR9 se seleccionan de fonna independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, -ORb Y -NRaRb, •

Ra y Rb se seleccionan de fonna independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o, Ra y Rb conjuntamente fonnan un anillo de heterociclo sustituido o no sustituido, de 4 a 7 miembros conteniendo 0-2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y N-Re, donde Re se selecciona entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o C (O) Rb•

2. Uso de compuestos con la fónnula (1) , según la reivindicación 1, donde R1 y R2 se seleccionan de fonna independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, -ORb Y_NRaRb; y, R3, R4, R5, R6, R7, R8 YR9 se seleccionan de fonna independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, -ORb Y -NRaRb, •

donde Ra y Rb son como se definieron en la reivindicación 1.

3. U so de compuestos con la fónnula (1) , según la reivindicación 2, donde R 1 Y R 2 son hidrógeno y R3, R\ R5, R6, R7, R8 Y R9 se seleccionan de fonna independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, y _ORb; donde Rb se selecciona entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido.

4. Uso de compuestos con la fónnula (H) , según la reivindicación 1, donde R1, R2, R3, R\ R5, R6, R7, R8 Y R9 se seleccionan de fonna independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o -ORb; donde Rb es como se definió en la reivindicación 1.

5. Uso de compuestos con la fónnula (11) , según la reivindicación 4, donde R 1 Y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y halógeno, y R3, R4, R5, R6, R7, R8 Y R9 se seleccionan de fonna independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, nitro, y _ORb; donde Rb se selecciona preferentemente entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido.

6. Uso de compuestos con la fónnula (111) , según la reivindicación 1, donde R1, R2,

R3, R4, R5, R6, R7, R8 YR9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno Y-ORb; donde Rb se selecciona entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido.

7. Uso de compuestos con la fónnula (IV) , según la reivindicación 1, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de sustituido o no sustituido, _ORb y _NRaRb;

R4 RS R6 R7 R8 R9

_R3, , , , , , se seleccionan de fonna independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, _ORb y_NRaRb; donde Ra y Rb son como se definieron en la reivindicación 1.

9. Uso de compuestos con la fónnula (V) , según la reivindicación 1, donde R\ R2, R6, R7, R8 YR9 se seleccionan de fonna independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, _ORb y_NRaRb, •

R3R4 R5

, , se seleccionan de fonna independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, _ORb y _NRaRb; donde Ra y Rb son como se definieron en la reivindicación 1.

10. Uso de compuestos con la fónnula (V) , según la reivindicación 9, donde Rt, R2, R6, R7, R8, R9 YRIO son hidrógeno, y R3, R4, R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y _ORb; donde Rb se selecciona entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido.

R2

11. Uso de compuestos con la fónnula (VI) , según la reivindicación 1, donde R1, R6, R7, R8 YR9 se seleccionan de fonna independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, _ORb y_NRaRb;

R4 R5

R3, , se seleccionan de fonna independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, cic1ºalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de sustituido o no sustituido, cic1ºheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, _ORb y _NRaRb; donde Ra y Rb son como se definieron en la reivindicación 1.

12. Uso de compuestos con la fónnula (VI) , según la reivindicación 11, donde R1, R2, R6, R7, R8 Y R9 son hidrógeno y R3, R4, R5 se seleccionan de fonna independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno y -OR b; donde Rb se selecciona entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido.

13. Uso de compuestos con la fónnula (VII) , según la reivindicación 1, donde R3, R4 y R5 se seleccionan de fonna independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, -ORb y_NRaRb;

R1 R2 R6 R7 R8 Y R9

, , , , se seleccionan de fonna independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, cic1ºalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de sustituido o no sustituido, cic1ºheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, _ORb y _NRaRb; donde Ra y Rb son como se definieron en la reivindicación 1.

14. Uso de compuestos con la fónnula (VII) , según la reivindicación 13, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 YR9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y -ORb; donde Rb se selecciona entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido.

15. Uso de compuestos de fónnula 1, 11, 111, IV, V, VI Y VII, según la reivindicación 1, seleccionados entre: -2, 3-dihidro-7H-dibenzo[de, h ]quinolin-7-ona -5-metoxi-2, 3-dihidro-7H-dibenzo[de, h]quinolin-7-ona -5-metoxi-6-hidroxi-2, 3-dihidro-7H-dibenzo[de, h]quinolin-7-ona -7 H-dibenzo[ de, h]quinolin-7 -ona -5-metoxi -7 H-dibenzo[ de, h]quinolin-7 -ona -5-metoxi-6-hidroxi-7 H-dibenzo[ de, h]quinolin-7 -ona -5-metoxi-6H-dibenzo[de, h]quinolin-6-ona -5-hidroxi-7H-dibenzo[de, h]quinolin-7-ona -7 -hidroxi -1, 2, 3, 11 b-tetrahidro-7 H-dibenzo[ de, h]quinolina -5-metoxi-6-hidroxi-1 , 2, 3, 7a, 8, 9, 1 0, 11, 11a, 11b-decahidro-7H-dibenzo[de, h]quinolin-7ºna -5-metoxi-7-hidroxi-1, 2, 3.

11. tetrahidro-7H-dibenzo[de, h]quinolina -5-metoxi-2, 3, 8, 9, 1 O, 11-hexahidro-7 H-dibenzo[ de, h]quinolin-7-ona -2, 3, 8, 9, 10, 11-hexahidro-7 H-dibenzo[ de, h]quinolin-7-ona -3-bromo-7 H-dibenzo[ de, h]quinolin-7 -ona -3-bromo-5-metoxi-7 H-dibenzo[ de, h]quinolin-7 -ona -4-bromo-5-metoxi-7 H-dibenzo[ de, h]quinolin-7-ona -9-nitro-7 H-dibenzo[ de, h]quinolin-7 -ona -4-nitro-5-metoxi-7 H-dibenzo[ de, h]quinolin-7 -ona -5, 6-dihidro-4H-dibenzo[de, h]quinolin-7-01

16. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el tratamiento es frente a las especies Leishmania amazonensis, L. infantum, L. braziliensis y L. guyanensis.

17. Uso de 5, 6-dihidro-4H-dibenzo[de, h]quinolin-7-01, según las reivindicaciones 15 y 16, para el tratamiento de Leishmania guayanensis.

18. Uso de una composición fannacéutica que comprende un compuesto de fónnula 1, 11, 111, IV, V, VI ó VII, según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, y un vehículo fannacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la leishmaniosis.

19. Uso de una composición farmacéutica, según la reivindicación 18, que comprende 2, 3-dihidro-7 H-dibenzo[ de, h]quinolin-7 -ona o 5, 6-dihidro-4H-dibenzo[de, h]quinolin-7

01.

20. Uso de una composición farmacéutica según las reivindicaciones 18 y 19, para la administración por vía oral, inyectable o por vía tópica.