USO DEL COMPONENTE NEUROTOXICO DE LA TOXINA BOTULINICA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE MUSCULOS LISOS.
El uso del componente neurotóxico de la toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del músculo liso
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E04019046.
Solicitante: ALLERGAN, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 2525 DUPONT DRIVE,IRVINE, CALIFORNIA 92612.
Inventor/es: GRAYSTON, MICHAEL W, CARLSON, STEVEN R, LEON, JUDITH M, AOKI, ROGER.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 16 de Diciembre de 1994.
Fecha Concesión Europea: 7 de Octubre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/48N
Clasificación PCT:
- A61K38/48 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que actúan sobre enlaces peptídicos (3.4).
- A61P21/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema muscular o neuromuscular.
Clasificación antigua:
Países PCT: Alemania, España, Francia, Reino Unido, Italia.
Fragmento de la descripción:
Uso del componente neurotóxico de la toxina botulínica para el tratamiento de trastornos de músculos lisos.
Campo de la invención
La presente invención proporciona nuevos usos del componente neurotóxico de la toxina botulínica para el tratamiento de varios trastornos y afecciones. Fundamentalmente, la presente invención proporciona procedimientos útiles en el alivio del dolor relacionado con la actividad o contractura de músculos lisos.
Antecedentes de la invención
Hasta la fecha, las toxinas botulínicas, en particular la toxina botulínica tipo A, han sido utilizadas en el tratamiento de varios trastornos neuromusculares y afecciones que implican espasmos musculares; por ejemplo, estrabismo, blefaroespasmos, tortícolis espasmódica (distonia cervical), distonia oromandibular y distonia espasmódica (distonia laríngea). La toxina se une rápida y fuertemente a las terminales presinápticas colinérgicas del nervio e inhibe la exocitosis de acetilcolina mediante la disminución de la frecuencia de liberación de acetilcolina. Esto da como resultado una parálisis local y por lo tanto una relajación del músculo afectado por el espasmo.
Como ejemplo del tratamiento de trastornos neuromusculares, véase la patente de Estados Unidos Nº 5.053.005 de Borodic, que sugiere el tratamiento de la curvatura de la columna vertebral juvenil, es decir, escoliosis, con un inhibidor de la liberación de acetilcolina, preferentemente la toxina botulínica A.
Para el tratamiento del estrabismo con toxina botulínica tipo A, véase Elston, J S, et al. British Journal of Ophthalmology, 1985, 69, 718-724 y 891-896. Para el tratamiento del blefaroespasmo con toxina botulínica tipo A, véase Adenis, J. P., et al., J Fr Ophthalmol, 1990, 13 (5) en las páginas 259-264. Para el tratamiento del estrabismo, véase Elston, J S, Eye, 1990, 4(4): Vil. Para el tratamiento de la distonia tortícolis espasmódica y oromandibular, véase Jankovic, et al., Neurology, 1987, 37, 616-623.
La disfonía espasmódica ha sido tratada con toxina botulínica tipo A, véase Blitzer et al., Ann. Otol. Rhino. Laryngol, 1985, 94, 591-594. La distonia lingual fue tratada con toxina botulínica tipo A de acuerdo con Brin et al., Adv. Neurol. (1987) 50, 599-608. Finalmente, Cohen et al., Neurology (1987) 37 (Suppl. 1), 123-4, describen el tratamiento del calambre del escritor con la toxina botulínica tipo A.
La expresión toxina botulínica es una expresión genérica que abarca las familias de las toxinas producida por la bacteria anaeróbica Clostridium botulinum y, hasta la fecha, han sido identificadas 7 neurotoxinas inmunológicamente distintas. Estas han recibido las denominaciones A, B, C, D, E, F y G. Para más información referente a las propiedades de las distintas toxinas botulínicas, se hace referencia al artículo de Jankovic y Brin, The New England Journal of Medicine, Nº 17, 1990, páginas 1186-1194, y al estudio de revisión de Charles L. Hatheway en el capítulo 1 del libro titulado Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin, L. L. Simpson, Ed., publicado por Academic Press Inc. de San Diego, California 1989. cuyas descripciones se incorporan en la presente memoria descriptiva mediante referencia.
El componente neurotóxico de la toxina botulínica tiene un peso molecular de aproximadamente 150 kilodaltons y se piensa que comprende una corta cadena polipeptídica de aproximadamente 50 kD que se considera responsable de las propiedades tóxicas de la toxina, por ejemplo, interferir en la exocitosis de la acetilcolina, disminuir la frecuencia de liberación de acetilcolina, y en una cadena polipeptídica más larga de aproximadamente 100 kD que se cree es necesaria para permitir la unión de la toxina a la membrana presináptica.
Las cadenas "corta" y "larga" están unidas entre sí por medio de puentes sencillos de disulfuro. (Cabe destacar que ciertos serotipos de toxina botulínica, por ejemplo, del tipo E, pueden existir en forma de proteína de una sola cadena y sin cortes, en lugar de una doble cadena. La forma de una sola cadena es menos activa, pero puede convertirse en la correspondiente cadena doble mediante cortes con una proteasa, por ejemplo, tripsina. Ambas, la cadena sencilla y la doble, son útiles en el procedimiento de la presente invención).
En general, se conocen cuatro grupos fisiológicos de C. Botulinum (I, II, III, IV). Los organismos capaces de producir una toxina serológicamente distinta pueden provenir de más de un grupo fisiológico. Por ejemplo, las toxinas de tipo B y F pueden ser producidas por cepas del Grupo I o II. Además, han sido identificadas otras cadenas de especies de clostridium (C. Baratii, tipo F; C. Butyricum, tipo E; C. Novyi, tipo C1 o D) que pueden producir neurotoxinas botulínicas.
Los conjugados con inmunotoxina de ricina y anticuerpos, que se caracterizan por tener aumentada su citotoxicidad mediante la mejora de la afinidad a la superficie celular, están descritos en la memoria de Patente Europea O129434. Los inventores advierten que la toxina botulínica puede ser utilizada en lugar de la ricina.
La toxina botulínica se obtiene comercialmente mediante la creación y cultivo de cultivos de C. Botulinum en un fermentador y recogiendo y purificando más tarde la mezcla fermentada de acuerdo con técnicas conocidas.
La toxina botulínica tipo A, el tipo de toxina generalmente utilizado para tratar afecciones neuromusculares, está en la actualidad comercialmente disponible en distintas compañías; por ejemplo, en Porton Products Ltd. Reino Unido, bajo el nombre comercial "DYSPORT", y en Allergan, Inc., Irvine, California, bajo el nombre comercial BOTOX®.
Es un objeto de la invención proporcionar nuevos usos del componente neurotóxico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos y afecciones neuromusculares. Es otro objeto de la presente invención aliviar el dolor con varios tipos de toxina botulínica.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona el uso del componente neurotóxico de la toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos musculares lisos incluyendo, pero no limitado a, espasmos en el esfínter de la arteriola cardiovascular, sistema gastrointestinal, urinario, vesícula biliar y recto, cuyo tratamiento comprende la administración al paciente que padece dicho trastorno o afección una cantidad terapéuticamente efectiva del componente neurotóxico de la toxina botulínica seleccionado del grupo que está constituido por toxina botulínica tipos B, C, D, E, F y G.
Cada serotipo de toxina botulínica ha sido identificado como proteínas inmunológicamente diferentes a través del uso de anticuerpos específicos. Por ejemplo, si el anticuerpo (antitoxina) reconoce, esto es, neutraliza la actividad biológica de, por ejemplo, el tipo A, no reconocerá los tipos B, C, D, E, F o G.
Aunque todas las toxinas botulínicas parecen ser zinc-endopeptidasas, el mecanismo de acción de los distintos serotipos, por ejemplo, A y E dentro de la neurona, parecen ser diferentes al del tipo B. Además, el "receptor" de la superficie neuronal para la toxina, parece ser diferente en cada serotipo.
En el área de uso de las toxinas botulínicas de acuerdo con la presente invención, con respecto a los sistemas orgánicos que implican la liberación de neurotransmisor, se espera introducir las toxinas A, B, C, D, E, F, y G directamente mediante inyecciones locales.
Descripción detallada
Las toxinas botulínicas usadas de acuerdo con la presente invención son las toxinas botulínicas tipo A, B, C, D, E, F, y G.
Los grupos fisiológicos de los tipos de Clostridium botulinum aparecen se indican en la Tabla I.
Estos tipos de toxinas pueden ser producidos por selección del grupo fisiológico apropiado de organismos Clostridium botulinum. Los organismos designados como Grupo I, se denominan normalmente proteolíticos y producen toxinas botulínicas de los tipos A, B, y F. Los organismos designados como Grupo II son sacarolíticos y producen toxinas botulínicas de los tipos B, E y F. Los organismos designados como Grupo III producen sólo toxinas...
Reivindicaciones:
1. El uso del componente neurotóxico de la toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del músculo liso.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que el componente neurotóxico tiene un peso molecular de aproximadamente 150 kilodaltons.
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el trastorno del músculo liso es un espasmo en el esfínter de la arteriola cardiovascular, sistema gastrointestinal, urinario, vesícula biliar y recto.
4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el componente de la neurotoxina es el componente de la neurotoxina botulínica tipo A, B, C, D, E, F o G.
5. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento es para administración local.
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