Unidad de dosificación para administración sublingual, bucal u oral de sustancias farmacéuticamente activas insolubles en agua.

Una unidad de dosificación farmacéutica de administración sublingual, bucal, pulmonar u oral, teniendo dicha unidad de dosificación un peso de 20-500 mg y comprendiendo un 1-80 % en peso de un microgranulado que está distribuido completamente en una matriz hidrófila sólida; caracterizándose dicho microgranulado porque:

- tiene un diámetro medio ponderado en volumen de 5-100 μm;

- contiene al menos un 0,01 % en peso, preferentemente al menos un 0,1 % en peso de uno o más cannabinoides que tienen una solubilidad en agua desmineralizada a 37 ºC

(pH neutro) de menos de 200 mg/l;

- contiene al menos un 10 % en peso de un emulgente de éster de ácidos grasos de azúcar con un HLB de más de 7; y

- es capaz de formar una microemulsión tras contacto con saliva o agua

en el que los cannabinoides y el emulgente de éster de ácido graso de azúcar representan juntos al menos un 60 % en peso del microgranulado.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/NL2007/050449.

Solicitante: ECHO PHARMACEUTICALS B.V.

Nacionalidad solicitante: Países Bajos.

Dirección: RIJNKADE 16A 1382GS WEESP PAISES BAJOS.

Inventor/es: WOERLEE, GEERT FEYE, PELLIKAAN,HUBERT CLEMENS, VERMEULEN,PIETER SEBASTIAAN, BENDER,Johannes Caspar Mathias Elizabeth.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K9/00 (Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/20 (Píldoras, pastillas o comprimidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/352 (condensados con carbociclos, p. ej. canabinoles, metantelina)

PDF original: ES-2536922_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Unidad de dosificación para administración sublingual, bucal u oral de sustancias farmacéuticamente activas insolubles en agua

Campo técnico de ¡a invención

La presente invención se refiere a una unidad de dosificación farmacéutica para administración sublingual, bucal u oral que contiene uno o más cannabinoides y al uso de estas unidades de dosificación en tratamiento terapéutico o profiláctico.

La invención también proporciona un procedimiento de fabricación de las unidades de dosificación mencionadas anteriormente.

Antecedentes de ¡a invención

Una fracción considerable de las sustancias farmacéuticamente activas que está disponible en el mercado en la actualidad es muy poco soluble en agua. Como resultado de esta poca solubilidad en agua estas sustancias farmacéuticamente activas se absorben mal a través de las barreras mucosas, por ejemplo, en los intestinos y la boca. Esta es la razón por la que las sustancias farmacéuticamente activas básicamente insolubles en agua se administran habitualmente por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular. Sin embargo, dado que estos procedimientos parenterales de administración son laboriosos y menos adecuados para la autoadministración, la industria farmacéutica ha hecho esfuerzos para descubrir formas para suministrar sustancias farmacéuticamente activas insolubles en agua a través de una vía de administración más conveniente, por ejemplo, por vía oral, sublingual o bucal.

Está bien reconocido en la técnica de la farmacología que se puede mejorar considerablemente la absorción transmucosa de sustancias insolubles en agua proporcionando estas sustancias en forma de una dispersión muy fina (por ejemplo, una microemulsión acuosa) o reduciendo el tamaño de partícula de las sustancias farmacéuticamente activas sólidas (por ejemplo, mediante micronización). Además, la industria farmacéutica ha desarrollado las denominadas preparaciones autoemulgentes que forman espontáneamente una dispersión fina cuando se ponen en contacto con agua. Tales preparaciones autoemulgentes se pueden suministrar adecuadamente a través de la mucosa oral (administración sublingual o bucal) o a través de la mucosa intestinal (por ejemplo, administración oral).

Algunos ejemplos de sustancias farmacéuticamente activas insolubles en agua incluyen cannabinoides y clases particulares de alcaloides. Los cannabinoides son los constituyentes activos del cannabis. Los alcaloides aparecen como metabolitos secundarios en plantas, animales (por ejemplo, mariscos) y hongos. Numerosos cannabinoides y alcaloides han demostrado efectos farmacológicos en animales tales como seres humanos.

Los cannabinoides, que son meroterpenos sustituidos, son los constituyentes activos principales de la planta Cannaó/s saf/va. El cannabinoide natural más importante es el compuesto psicoactivo tetrahidrocannabinol (A9- THC); otros incluyen los compuestos no psicoactivos (pero farmacéuticamente activos) cannabidiol (CBD) y cannabigerol (CBG). Los cannabinoides se pueden administrar mediante una diversidad de vías. Debido a su alta solubilidad en lípidos, es posible la administración tópica en ubicaciones tales como el ojo o la mucosa nasal. Sin embargo, esto ha sido de una aplicabilidad limitada debido a que las preparaciones de THC disponibles en el pasado tendían a ser irritantes para el ojo. Sin embargo, los materiales recientes que permiten que los materiales solubles en lípidos se apliquen al ojo en una solución acuosa pueden hacer esta vía de gran interés nuevamente.

En teoría, sería posible la absorción percutánea, a partir de un parche para la piel impregnado de fármaco, pero la absorción sería muy lenta y no sería clínicamente útil.

La administración oral da como resultado una absorción lenta y variable, con una biodisponibilidad de un 10-20 %, y habitualmente menos de un 15%. La inyección o infusión intravenosa es posible, pero debido a la muy baja solubilidad en agua de los cannabinoides se debe usar una formulación especial, tal como un complejo del cannabinoide con proteína plasmática, o una solución en un disolvente orgánico miscible con agua. La administración intravenosa de preparaciones adecuadas proporciona un inicio de acción rápido, pero debido a las limitaciones de la dosificación para evitar una intensidad excesiva del efecto de pico, la duración de la acción es corta.

Fumar es indudablemente el mejor procedimiento conocido de administración, y es la manera habitual de usar la marihuana en bruto, a diferencia de los cannabinoides puros. Gran parte del THC total del cannabis en bruto no está en forma del THC libre sino como ácido tetrahidrocannabinólico. El calor justo delante de la zona de avance de la combustión de un cigarrillo o pipa de cannabis convierte el ácido de THC en THC libre, y volatiliza el THC de modo que se puede inhalar con el humo profundamente en el pulmón. La alta solubilidad en lípidos del THC permite que atraviese la membrana alveolar rápidamente, entrando en la sangre en los capilares pulmonares. A partir de aquí se transporta rápidamente al corazón y se bombea directamente al cerebro, de modo que el inicio de la acción es al menos tan rápido como la inyección intravenosa.

Lo que se ha dicho anteriormente con respecto a los cannabinoides también se aplica en líneas generales a numerosos alcaloides y esteroides farmacéuticamente activos ¡nsolubles en agua. Los alcaloides se clasifican habltualmente por cualquiera de sus logros moleculares, basándose en la ruta metabòlica usada para construir la molécula. Cuando no se sabía mucho acerca de la biosintesi de los alcaloides, se agrupaban bajo los nombres de compuestos conocidos, o de la planta o el animal a partir de los que se aislaban. Cuando se aprendió más acerca de ciertos alcaloides, la agrupación cambió para reflejar el nuevo conocimiento, tomando habltualmente el nombre de la amina biológicamente Importante que destacaba en el procedimiento de síntesis.

Un esterolde es un lípldo terpenolde caracterizado por un esqueleto de carbono con cuatro anillos condensados, dispuestos generalmente en forma 6-6-6-5. Los esferoides pueden variar por los grupos funcionales unidos a estos anillos y el estado de oxidación de los anillos. Se encuentran cientos de esteroides distintos en plantas, animales, y hongos. Todos los esteroides derivan biosintéticamente del esterol lanosterol (animales y hongos) o del estero! clcloartenol (planta). Ambos esteróles derivan de la delación del trlterpeno escualeno. Algunos ejemplos de esteroides farmacéuticamente activos incluyen estrógenos, progestágenos, y andrógenos.

El suministro a través de la mucosa oral ofrece varias ventajas diferentes sobre otras vías de administración. La boca es fácilmente accesible con una gran apertura y una amplia superficie de mucosa. La medicación puede pasar fácilmente a las venas retlculadas que descansan bajo la mucosa oral. La mucosa oral tiene más células llpofíllcas que cualquier otra mucosa, lo que permite el suministro de medicaciones llpofíllcas. Se ha descubierto que la medicación absorbida a través de la mucosa bucal entra en la circulación de 4 a 8 veces más rápidamente que cuando se ingiere en forma de píldora o cápsula. Los efectos se pueden observar en 5-20 minutos en comparación con los 30-60 minutos mediante la Ingestión en el estómago. El suministro transmucoso oral es también 20-30 veces más rápido que el suministro transdérmico (parche para la piel). La medicación se absorbe con mayor facilidad a través de la mucosa oral que a través de la mucosa de la piel o rectal. La medicación colocada en la boca es más aceptable para los pacientes y se controla con mayor facilidad que la medicación colocada... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una unidad de dosificación farmacéutica de administración sublingual, bucal, pulmonar u oral, teniendo dicha unidad de dosificación un peso de 20-500 mg y comprendiendo un 1-80 % en peso de un microgranulado que está distribuido completamente en una matriz hidrófila sólida; caracterizándose dicho microgranulado porque:

-tiene un diámetro medio ponderado en volumen de 5-100 pm;

- contiene al menos un 0,01 % en peso, preferentemente al menos un 0,1 % en peso de uno o más cannabinoides que tienen una solubilidad en agua desmineralizada a 37 °C (pH neutro) de menos de 200 mg/l;

- contiene al menos un 10 % en peso de un emulgente de áster de ácidos grasos de azúcar con un HLB de más

de 7; y

- es capaz de formar una microemulsión tras contacto con saliva o agua

en el que los cannabinoides y el emulgente de áster de ácido graso de azúcar representan juntos al menos un 60 % en peso del microgranulado.

2. Unidad de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la unidad de dosificación contiene al menos 10 pg de los uno o más cannabinoides.

3. Unidad de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el microgranulado contiene al menos un 10 % en peso de un componente emulgente con un HLB de al menos 10.

4. Unidad de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los cannabinoides y el emulgente de áster de ácido graso de azúcar representan juntos al menos un 80 % en peso del microgranulado.

5. Unidad de dosificación de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el componente emulgente es un áster de ácido graso de sacarosa, especialmente un áster de ácido graso de sacarosa que contiene 1-3 restos de ácido graso por molécula.

6. Unidad de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el microgranulado contiene al menos un 50 % en peso del componente emulgente.

7. Unidad de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la matriz hidrófila sólida contiene un 0,1-20 % en peso de un agente mucoadhesivo seleccionado entre el grupo que consiste en carbómeros, derivados de celulosa, lectina de planta, dextrina, hipromelosa, quitosano, óxido de polietileno, alginato y las combinaciones de los mismos

8. Unidad de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la unidad de dosificación contiene 0,5-100 mg, preferentemente 1-50 mg de los uno o más cannabinoides.

9. Unidad de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la unidad de dosificación contiene entre un 0,1 y un 10 % en peso de los uno o más cannabinoides.

10. Unidad de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el microgranulado tiene un tamaño medio de partícula ponderado en volumen de 10-180 pm.

11. Unidad de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la unidad de dosificación es un comprimido formado por compresión.

12. Una unidad de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en tratamiento terapéutico o profiláctico, comprendiendo dicho tratamiento la administración sublingual, bucal, pulmonar u oral de dicha unidad de dosificación.

13. Unidad de dosificación de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso en un tratamiento que comprende la administración sublingual o bucal de la unidad de dosificación.

14. Unidad de dosificación de acuerdo con la reivindicación 13 para su uso en un tratamiento de trastornos psicóticos, epilepsia, trastornos del movimiento, trastornos de la alimentación, Alzhelmer, apoplejía, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, neuropatía periférica, dolor neurogénlco o náuseas o como un sedante o un potenclador de un sedante en tratamientos de combinación.

15. Procedimiento para la fabricación de una unidad de dosificación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, teniendo dicha unidad de dosificación un peso de 20-500 mg y comprendiendo un 5-80 % en peso de un microgranulado que está distribuido completamente en una matriz hidrófila sólida, comprendiendo dicho procedimiento:

- mezclar perfectamente (I) de 5 a 80 partes en peso de un microgranulado que tiene un diámetro medio ponderado en volumen de 5-100 pm y que contiene al menos un 0,1 % en peso de uno o más cannabinoides que tienen una solubilidad en agua desmlnerallzada a 37 °C (pH neutro) de menos de 200 mg/l; y al menos un 10 %

en peso de emulgente de éster de ácido graso de azúcar con un HLB de más de 7 con (ii) 20-95 partes de componentes que forman una matriz; y

- conformar la mezcla resultante de modo que se obtenga la unidad de dosificación.