Una composición farmacéutica que comprende (1) rebamipida, (2) un amino azúcar y (3) un agente tamponanteque no tiene catión inorgánico.

Una composición farmacéutica

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica.

Técnica anterior

La rebamipida [nombre químico: ácido (±) -2- (4-clorobenzoilamino) -3- (2-quinolin-4-il) propiónico] se conoce como un fármaco antiulceroso útil.

Además, la rebamipida supone un aumento de la acción de la densidad de las células globulares en el ojo, un

aumento de la acción de la mucosa en el ojo y un aumento de la acción de fluido lacrimal, y ya se conoce como un agente para tratar el ojo seco, es decir, el síndrome de ojo seco (documento WO 97/013515) .

La rebamipida es soluble en una solución acuosa alcalina, pero la solubilidad de rebamipida en una solución neutra es bastante baja. Por otro lado, una gota para el ojo de alto pH no es adecuada para un paciente que sufra una

lesión en la queratoconjuntiva, tal como ojo seco. Adicionalmente, incluso en el caso de una solución alcalina que contiene rebamipida, un cristal de rebamipida puede depositarse ocasionalmente y, de esta manera, se cree que el desarrollo de un producto oftálmico acuoso de rebamipida es difícil.

El documento WO 97/013515 desvela una suspensión acuosa neutra que contiene rebamipida. Sin embargo, la

suspensión puede formar una capa de precipitado cuando reposa durante un periodo largo. Por lo tanto, no es necesario agitar bien la suspensión para redispersarla. Además, puede pensarse que tal producto de suspensión tiene algunos deméritos, por ejemplo sufrir visión borrosa y crear algunos puntos blancos en la ropa cuando se derrama la suspensión, porque el producto de suspensión es una suspensión oftálmica blanca.

El documento WO 2008/050896 desvela una suspensión acuosa que contiene rebamipida en la que la rebamipida está dispersada de forma estable en un estado de partículas finas y, adicionalmente, las partículas finas no se reaglutinan. La suspensión acuosa que contiene rebamipida en el documento WO 2008/050896 mejora respecto a capacidad de suspensión en comparación con la producción del documento WO 97/013515 mencionado anteriormente. Sin embargo, la suspensión acuosa que contiene rebamipida en el documento WO 2008/050896

también es necesario agitarla bien para redispersarla, puesto que la suspensión en el documento WO 2008/050896 es una suspensión oftálmica blanca en la que la rebamipida no se ha disuelto completamente y es imposible evitar la formación de una capa de precipitado de rebamipida cuando reposa durante un largo periodo. Adicionalmente, los deméritos tales como sufrir visión borrosa y crear algunos puntos blancos en la ropa cuando se derrama la suspensión, no se han resuelto en el documento WO 2008/050896 aún.

El documento WO 2006/052018 desvela una suspensión acuosa que contiene rebamipida cristalina que comprende una mezcla de al menos uno de los compuestos seleccionados entre polímeros solubles en agua y tensioactivos, una solución ácida acuosa y una solución acuosa que contiene una sal soluble en agua de rebamipida, que no es necesario redispersar, tiene suficiente transparencia y es una suspensión neutra que no dañará la queratoconjuntiva

45 de un paciente que sufra ojo seco.

Sin embargo, la suspensión acuosa que contiene rebamipida cristalina en el documento WO 2006/052018 tiene un problema de alto coste de producción puesto que se requieren algunos equipos caros en el proceso, tales como un homogeneizador de alta presión, un molino coloidal y un baño de ultrasonidos, y el proceso de fabricación es

50 problemático, complicado y dura mucho.

En general, a un agente oftálmico convencional se le añade un conservante para evitar la contaminación microbiana. Para un paciente que sufre un trastorno corneano tal como ojo seco, sin embargo, se requiere un agente oftálmico sin conservantes porque un conservante es dañino para el paciente. Los envases conocidos para un agente

55 oftálmico sin conservante incluyen una unidad monodosis de plástico desechable y un envase multi-uso equipado con un filtro que puede capturar las bacterias alrededor de la abertura de goteo. Sin embargo, es difícil que las suspensiones acuosas en los documentos WO 2008/050896 y WO 2006/052018 mencionados anteriormente pasen a través del filtro, por lo que es imposible usar el envase multi-uso, y es necesario usar una unidad monodosis comparativamente cara.

60 Por lo tanto, se ha deseado desarrollar una composición farmacéutica que contenga rebamipida, que sea innecesario redispersarla, tenga una transparencia suficiente, y presente un pH de neutro a débilmente ácido para no dañar la queratoconjuntiva de un paciente que sufre ojo seco, y un proceso para preparar tal composición farmacéutica a bajo coste sin usar equipos caros.

Divulgación de la invención

(Problema a resolver por la invención)

Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contenga rebamipida, que sea innecesario redispersarla, tenga una transparencia suficiente y presente un pH de neutro a débilmente ácido para no dañar la queratoconjuntiva de un paciente que sufre de ojo seco. En detalle, la composición farmacéutica es una composición de oftálmica.

Además, un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que pueda prepararse a bajo coste sin usar equipos caros.

(Medios para resolver el problema)

Los presentes inventores han realizado estudios extensivos para alcanzar el objeto anterior y después han descubierto que una composición farmacéutica que comprende (1) rebamipida, (2) un amino azúcar y (3) un agente tamponante, que no tiene catión, tiene una buena redispersabilidad y una transparencia mejorada. Además, los presentes inventores han descubierto también que la presente composición farmacéutica tiene una eficacia antimicrobiana. Basándose en los nuevos hallazgos, se ha completado la presente invención.

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas y el uso de las mismas como se muestra en los siguientes [1] a [8].

[1] Una composición farmacéutica que comprende (1) rebamipida, (2) un amino azúcar y (3) un agente 25 tamponante, que no tiene catión inorgánico.

[2] La composición farmacéutica de [1] en la que el amino azúcar es al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en D-glucosamina y meglumina.

[3] La composición farmacéutica de [1] o [2] en la que el agente tamponante es al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en ácido bórico, ácido fosfórico y un aminoácido.

[4] La composición farmacéutica de uno cualquiera de [1] a [3], que comprende adicionalmente un ajustador del pH.

[5] La composición farmacéutica de uno cualquiera de [1] a [4], que comprende adicionalmente un agente de solubilización.

[6] La composición farmacéutica de [5] en la que el agente de solubilización es al menos uno seleccionado 35 entre el grupo que consiste en polivinilpirrolidona y macrogol.

[7] La composición farmacéutica de uno cualquiera de [1] a [6] en la que la composición farmacéutica es una composición farmacéutica oftálmica.

[8] La composición farmacéutica de uno cualquiera de [1] a [7] para su uso en el tratamiento de ojo seco por administración tópica al ojo.

La composición farmacéutica de la presente invención es una composición que comprende (1) rebamipida, (2) un amino azúcar y (3) un agente tamponante, que no comprende catión inorgánico.

La composición farmacéutica se formula preferentemente como una preparación líquida acuosa y, más 45 preferentemente, se usa como una composición farmacéutica oftálmica.

La concentración de rebamipida en la composición farmacéutica de la invención es de aproximadamente el 0, 1% (P/V) a aproximadamente el 5% (P/V) , preferentemente de aproximadamente 0, 5% (P/V) a aproximadamente el 3% (P/V) , más preferentemente de aproximadamente el 1% (P/V) a aproximadamente el 2% (P/V) . Por ejemplo, un "1% (P/V) " usado en el presente documento significa una concentración de 1 g por 100 ml.

El catión usado en este documento se refiere a un catión inorgánico e incluye, por ejemplo,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende (1) rebamipida, (2) un amino azúcar y (3) un agente tamponante

que no tiene catión inorgánico. 5

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que el amino azúcar es al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en D-glucosamina y meglumina.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2 en la que el agente tamponante es al menos uno 10 seleccionado del grupo que consiste en ácido bórico, ácido fosfórico y un aminoácido.

4. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende adicionalmente un ajustador del pH.

5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende adicionalmente un agente de solubilización.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5 en la que el agente de solubilización es al menos uno

seleccionado entre el grupo que consiste en polivinilpirrolidona y macrogol. 20

7. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la que la composición farmacéutica es una composición farmacéutica oftálmica.

8. La composición farmacéutica de cualquiera de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el 25 tratamiento de ojo seco por administración tópica al ojo.