Método para tratar trastornos respiratorios.

Un agente que se une al complemento C5 para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno respiratorio

, en el que el agente que se une al complemento C5 es una proteína que comprende o consiste de los aminoácidos 19 a 168 de la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2 o es un homólogo o fragmento de la misma que mantiene su capacidad para unirse a C5.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2007/003404.

Solicitante: Volution Immuno Pharmaceuticals SA.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: Place Des Eaux Vives 6 3461-1211 Geneve 3 SUIZA.

Inventor/es: HAMER,JOHN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P11/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P11/06 (Antiasmáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/16 (Péptidos que tienen más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/57 (que provienen de animales; que provienen de humanos)

PDF original: ES-2545181_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere al uso de agentes que se unen a la proteina del complemento C5 en el tratamiento de enfermedades asociadas con la activación del complemento inapropiada, y en particular en el tratamiento de trastornos respiratorios.

Antecedentes de ia invención

El sistema del complemento es una parte esencial del mecanismo de defensa natural del organismo contra la Invasión de cuerpos extraños y también está Implicado en el proceso inflamatorio. Más de 30 proteínas en el suero y en la superficie celular están implicadas en la función y regulación del sistema del complemento. Recientemente, se ha puesto de manifiesto que, al igual que los - 35 componentes conocidos del sistema del complemento que pueden asociarse con procesos beneficiosos y patológicos, el propio sistema del complemento ¡nteracclona al menos con 85 rutas biológicas con funciones tan diversas como angiogénesls, activación plaquetaria, metabolismo de glucosa y espermatogénesis [1].

El sistema del complemento se activa por la presencia de antígenos extraños. Existen tres vías de activación: (1) la vía clásica que se activa por complejos de IgM e IgG o por reconocimiento de carbohidratos; (2) la vía alternativa que se activa por superficies no propias (desprovistas de moléculas reguladoras específicas) y por endotoxinas bacterianas; y (3) la vía de la lectlna que se activa por la unión de lectlna que une manosa (MBL, mannose- binding lectin) a restos de manosa en la superficie de un patógeno. Las tres vías comprenden cascadas de sucesos en paralelo que dan como resultado la producción de la activación del complemento a través de la formación de C3 y C5 convertasas similares en la superficie celular dando como resultado la liberación de mediadores de inflamación aguda (C3a y C5a) y la formación de un complejo de ataque a la membrana (CAM). En la Figura 1 se muestran las cascadas en paralelo Implicadas en las vías clásica y alternativa.

En determinadas circunstancias el complemento puede activarse de manera no apropiada lo que conduce a una destrucción tisular local no deseable. Se ha demostrado que la activación no apropiada del complemento desempeña una función en una amplia diversidad de enfermedades y trastornos Incluyendo pancreatitis aguda, enfermedad de Alzheimer, encefalomlelitis alérgica, alotrasplante, asma, síndrome de dlstrés respiratorio en adultos, lesiones por quemaduras, enfermedad de Crohn, glomerulonefrltls, anemia hemolítlca, hemodlállsls, angloedema hereditario, lesiones por isquemla-reperfusión, disfunción sistèmica orgánica múltiple, esclerosis múltiple, miastenia grave, Ictus Isquémico, infarto de miocardio, sorlasls, artritis reumatolde, choque séptico, lupus erltematoso sistèmico, ictus, síndrome de filtración vascular, rechazo de trasplante y respuestas ¡nmunltarlas Inapropiadas en cirugías de derivación cardiopulmonar. De esta manera, la activación no apropiada del sistema del complemento ha sido una diana para la intervención terapéutica durante muchos años y numerosos Inhibidores del complemento que dirigen diferentes partes de la cascada del complemento se encuentran en desarrollo para su uso terapéutico.

En el Ictus isquémico y en el infarto de miocardio, el cuerpo reconoce como extraño el tejido muerto en el cerebro o en el corazón y activa el complemento ocasionando más daño local. De manera similar, en cirugías de derivación cardiopulmonar, el cuerpo reconoce como extrañas las superficies plásticas de los aparatos, activa el complemento y puede dar como resultado daño vascular. En enfermedades autolnmunes, el cuerpo puede, erróneamente, reconocerse así mismo como extraño y activar el complemento con daño tisular local (por ejemplo destrucción de articulaciones en artritis reumatoide y debilidad muscular en miastenia grave).

Varios modelos experimentales para el asma bronquial han Indicado que la C5 y sus componentes activados están implicados en el desarrollo de inflamación de las vías respiratorias y broncoconstrlcclón. Estudios con varios inhibidores de complementos redujeron marcadamente la hlperreactlvldad de las vías respiratorias o la inflamación de las vías respiratorias en roedores [2, 3, 4].

EPOC es un término general, que incluye las condiciones bronquitis crónica y enfisema y se usa para describir vías respiratorias que se han estrechado debido a bronquitis crónica, enfisema o ambos. La COPD afecta principalmente a personas por encima de la edad de 40 y el fumar es la causa de la mayoría de los casos. Los síntomas incluyen una tos persistente, disnea y resuello resultando en una dificultad creciente para respirar.

El asma se caracteriza por una combinación de Inflamación de las vías respiratorias crónica, obstrucción de las vías respiratorias, e hiperreactividad de las vías respiratorias a varios estímulos. Se piensa que está mediada principalmente por respuestas inmunes adaptativas mediadas por células T CD4+ específicas de alérgenos, cltocinas Th2 e IgE específica de alérgenos, que llevan a Inflamación pulmonar e hlperreactlvldad de las vías respiratorias.

En la EPOC hay daño permanente a las vías respiratorias. Las vías respiratorias estrechadas están "fijadas" y por lo tanto los síntomas son crónicos. El tratamiento para abrir las vías respiratorias es limitado. En el

asma, hay inflamación en las vías respiratorias que provoca que los músculos en las vías respiratorias se constriñan. Esto provoca que las vías respiratorias se estrechen. Los síntomas tienden a ir y venir y varían en severidad de vez en cuando. El tratamiento para reducir la inflamación y abrir las vías respiratorias habitualmente funciona bien. Tanto el asma como la EPOC se tratan actualmente usando combinaciones variables de broncodilatadores, por ejemplo beta antagonistas como salbutamol y terbutalina y agentes anticolinérgicos como ipratropio y oxitropio; y esteroides como beclometasona, budesonida y fluticasona. Sin embargo, tratamientos mejorados adicionales serían beneficiosos.

Hay una gran necesidad de agentes que mejoren sobre los tratamientos actualmente disponibles para los trastornos respiratorios como la EPOC y el asma.

Resumen de la invención

Por lo tanto, la invención proporciona un método para tratar o prevenir un trastorno respiratorio que comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un agente que se une al complemento C5.

La invención también proporciona el uso de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un agente que se une al complemento C5 en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno respiratorio.

El trastorno respiratorio de la invención incluye uno o más de asma, incluyendo asma severo y resistente a los esteroides, EPOC, alveolitis del complejo inmune incluyendo aquellas provocadas por la exposición a polvos orgánicos, mohos, alérgenos en el aire, polvo mineral, productos químicos, etc. Dichas condiciones incluyen pero no están limitadas a: pulmón de agricultor, pulmón de criador de palomas o pájaros, fiebre de granero, pulmón de molinero, pulmón del trabajador metalúrgico, fiebre del humidificador, silicosis, neumoconiosis, asbestosis, bisinosis, beriliosis, mesotelioma. Asma, rinitis, alveolitis o enfermedad pulmonarfibrótica difusa provocada porla exposición a drogas sistémicas o inhaladas y agentes químicos incluyendo, pero no limitados a: bleomicina, mitomicina, penicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas, aspirina, AINES, tartrazina, inhibidores de la ECA, medios de contraste que contienen yodo, fármacos [3 bloqueantes no selectivos, suxametonio, hexametonio, tiopental, amiodarona, nitrofurantoína, paraquat, oxígeno, agentes citotóxicos, tetraciclinas,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un agente que se une al complemento C5 para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno respiratorio, en el que el agente que se une al complemento C5 es una proteina que comprende o consiste de los aminoácidos 19 a 168 de la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2 o es un homólogo o fragmento de la misma que mantiene su capacidad para unirse a C5.

2. El agente para el uso de la reivindicación 1 en el que el agente actúa para Impedir la escisión de complemento C5, mediante la C5 convertasa, en el complemento C5a y en el complemento C5b-9.

3. El agente para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el agente se une a C5 con un valor de CI50 menor de 0,2 mg/ml.

4. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el agente deriva de un artrópodo hematófago.

5. El agente para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el agente que se une a C5 es una proteina que comprende o consiste de una secuencia de aminoácidos con más del 60% de Identidad con la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:2.

6. El agente para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el agente que se une a C5 es una proteina que comprende o consiste de los aminoácidos 1 a 168 de la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:2 o su equivalente funcional de esta proteina.

7. El agente para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el agente se administra como una molécula de ácidos nucleicos que codifica una proteina como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones 1-6.

8. El agente para el uso de la reivindicación 7 en el que la molécula de ácidos nucleicos comprende o consiste de las bases 55 a 507 de la secuencia de nucleótldos en la SEQ ID NO: 1.

9. El agente para el uso de la reivindicación 8 en el que la molécula de ácidos nucleicos comprende o consiste de las bases 1 a 507 de la secuencia de nucleótidos en la SEQ ID NO: 1

10. El agente para el uso de las reivindicaciones 1 a 9 en el que el sujeto a ser tratado es un mamífero, preferiblemente un humano.

11. El agente para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que el agente se administra en una dosis suficiente para unirse lo máximo posible al C5 disponible en el sujeto, más preferiblemente, a todo el C5 disponible.

12. El agente para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que el agente que se une a C5 se administra como parte del régimen de tratamiento que también Implica la administración de un fármaco adicional para el tratamiento de trastornos respiratorios.

13. El agente para el uso de la reivindicación 12 en el que el fármaco adicional se selecciona de uno o más del grupo consistente de un esterolde como beclometasona, budesonida y flutlcasona, un beta agonista como salbutamol y terbutallna, un agente antlcolinérgico como ipratropio y oxitroplo, agente inmunosupresor, agente citotóxico, agente anti-alérgico (por ejemplo, antihistamínico), molécula de unión a histamina y serotonina, antagonista de quimioqulnas y cltoqulnas, un antimicrobiano, o un agente antiparasltarlo.

14. El agente para el uso de la reivindicación 12 o la reivindicación 13 en el que el agente que se une a C5 se administra simultánea, secuenclal o separadamente con el uno o más fármacos adicionales.

15. El agente para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en el que el trastorno respiratorio se selecciona del grupo consistente de asma, EPOC, alveolitis del complejo inmune; asma, rinitis, alveolitis o enfermedad pulmonar fibrótlca difusa causada por la exposición a los fármacos y agentes químicos sistémicos o inhalados; daño pulmonar físico; neumonltis por aspiración; neumonía lipoidea; daño pulmonar asociado con el trasplante de órganos; alveolitis flbrosante criptogénica; granulomatosis alérgica; granulomatosis de Wegener; bronqueolltls obliterante; fibrosis pulmonar intersticial; fibrosis quística; manifestaciones respiratorias de enfermedades autolnmunes y del tejido conectivo; síndrome de Goodpasture; proteinosis alveolar pulmonar; hemosiderosis pulmonar Idiopàtica; hlstlocltosìs X; infiltración pulmonar con eosinofilia o linfangioleiomiomatosls.

16. El agente para el uso de acuerdo con la reivindicación 15 en el que:

a) el asma es severo y asma resistente a los esteroides;

b) la alveolitis del complejo Inmune es la provocada por la exposición a polvos orgánicos, mohos, alérgenos

en el aire, polvo mineral o productos químicos, Incluyendo pulmón de agricultor, pulmón de criador de palomas o pájaros, fiebre de granero, pulmón de molinero, pulmón del trabajador metalúrgico, fiebre del humldlflcador, silicosis, neumoconlosls, asbestosls, blslnosls, berlllosls o mesotelloma;

c) el asma, rinitis, alveolltls o enfermedad pulmonar flbrótlca difusa está provocada por la exposición a bleomlclna, mltomlclna, penicilinas, sulfonamldas, cefalosporlnas, aspirina, AINES, tartrazlna, Inhibidores de la ECA, medios de contraste que contienen yodo, fármacos p bloqueantes no selectivos, suxametonlo, hexametonlo, tlopentona, amlodarona, nltrofurantoína, paraquat, oxígeno, agentes cltotóxlcos, tetraclcllnas, fenltoína, carbamazeplna, clorpropamlda, hldralazlna, procalnamlda, ¡sonlazlda, ácido p-amlnosallcíllco;

d) el daño pulmonar físico es lesión por aplastamiento, Inhalación de humo y gases callentes, lesiones por explosión o lesiones por radiación

e) el daño pulmonar está asociado con trasplante cardiaco, trasplante de pulmón o trasplante de médula ósea

f) las manifestaciones respiratorias de enfermedades autolnmunes y del tejido conectivo Incluyen enfermedad reumatolde, lupus erltematoso sistèmico, esclerosis sistemica, pollarterltls nodosa, pollmlosltls, dermatomlosltls, síndrome de Sjógren, espondilitis anquilosante o síndrome de Caplan; o

g) la Infiltración pulmonar con eosinofilia es eosinofilia pulmonar sencilla, eosinofilia pulmonar prolongada, eosinofilia broncopulmonar asmática, aspergllosls broncopulmonar alérgica, asperglloma, aspergllosls Invasiva, eosinofilia pulmonar tropical, síndrome hlpereoslnofíllco o Infestación parasitaria.

17. El agente para el uso de acuerdo con la reivindicación 15 en el que el trastorno respiratorios se selecciona del grupo consistente de asma, y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica).