Sistemas de liberación pulsátil controlada.

Una forma de dosificación farmacéutica que comprende microesferas de liberación pulsátil controlada(TPR),

en la que dichas microesferas de TPR comprenden:

a) una partícula de núcleo que comprende un ingrediente farmacéutico activo básico o una sal farmacéuticamenteaceptable del mismo;

b) un recubrimiento de barrera interno que rodea dicha partícula de núcleo, comprendiendo dicho recubrimiento debarrera un polímero insoluble en agua solo o en combinación con un polímero soluble en agua / formador de poros;y

c) un recubrimiento de periodo de latencia externo que comprende un polímero insoluble en agua en combinacióncon un polímero entérico.

Sistemas de liberación pulsátil controlada.

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere al desarrollo de poblaciones de microesferas de liberación pulsátil controlada que comprenden uno o más principios activos farmacéuticos alcalinos que muestran la liberación de un fármaco con un retraso predeterminado (periodo de latencia) de más de aproximadamente 5 horas, y a la producción de sistemas de administración oral de fármacos con unos perfiles PK (farmacocinéticos, es decir, de concentración plasmática-tiempo) selectivos adecuados para un régimen de dosificación de una vez al día o de dos veces al día, minimizando así los potenciales riesgos de efectos secundarios adversos, mejorando el cumplimiento por parte del paciente y la eficacia terapéutica, y reduciendo el coste del tratamiento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Muchos agentes terapéuticos son más eficaces cuando se hacen disponibles a una velocidad constante en, o cerca de, los sitios de absorción. La absorción de agentes terapéuticos hechos así disponibles generalmente da como resultado unas concentraciones plasmáticas deseadas que conducen a una eficacia máxima y a unos mínimos efectos secundarios tóxicos. Se ha invertido un gran esfuerzo en el desarrollo de sistemas sofisticados de administración de fármacos tales como dispositivos osmóticos para su aplicación oral. Sin embargo, existen casos en los que no es deseable el mantenimiento de un nivel sanguíneo constante de un fármaco. Por ejemplo, un objetivo importante de la cronoterapia para enfermedades cardiovasculares es administrar el fármaco en unas concentraciones mayores durante el tiempo de mayor necesidad, por ejemplo, las horas tempranas de la mañana, y en menores concentraciones cuando la necesidad es menor, por ejemplo, durante la última hora de la tarde y las horas tempranas de sueño. Además de un sistema de administración de fármacos diseñado adecuadamente, el momento de la administración es igualmente importante. El perfil farmacocinético único necesario puede ser calculado a partir de un modelo simulado desarrollado mediante el uso de parámetros farmacocinéticos, del conocimiento de la solubilidad del fármaco, de la absorción a lo largo del tracto gastrointestinal y de la semivida de eliminación.

Un sistema de administración controlada pulsátil capaz de proporcionar uno o más pulsos de liberación inmediata con unos periodos de latencia predeterminados o en unos sitios específicos, da como resultado una mejor absorción del principio activo y un perfil plasmático más eficaz. Sin embargo, sólo existen unos pocos de dichos sistemas de liberación pulsátil controlada debido a las potenciales limitaciones del tamaño de la forma de dosificación y / o de los materiales poliméricos y de sus composiciones usados para la producción de las formas de dosificación. Ishino y col. desvelan una forma de comprimido recubierta en seco en Chemical Pharm. Bull. Vol. 40 (11) , págs. 3036 - 3041 (1992) . La Patente de EE.UU. Nº 4.871.549 asignada a Fujisawa Pharmaceutical Company desvela la preparación de un sistema de explosión controlada en el tiempo en el que se provocan pulsos de liberación rápida en unos intervalos de tiempo predeterminados mediante la explosión de la membrana que rodea los núcleos de medicamento, que comprende agentes de hinchamiento tales como disgregantes (por ejemplo, hidroxipropil celulosa poco sustituida, crospovidona, carboximetil celulosa reticulada, glucolato sódico de almidón) . Estos sistemas son bastante difíciles de elaborar y no actúan de una forma constante.

La Patente de EE.UU. Nº 6.531.152 desvela un sistema de administración de fármacos controlado por explosión que comprende un núcleo que contiene un fármaco en combinación con un material del núcleo (tal como un polisacárido o una proteína reticulada, y un disgregante que se hincha al exponerse a los fluidos corporales o a agua) con una membrana rígida que comprende polímeros hidrófobos e hidrófilos que explotan rápidamente liberando el principio activo cuando se hincha el núcleo. La patente ’152 desvela formulaciones específicas en comprimidos con unos periodos de latencia de hasta aproximadamente 12 horas. La Patente de EE.UU. Nº

6.287.599 a favor de Burnside y col. desvela una composición farmacéutica (una formulación en comprimidos) que comprende al menos un agente farmacéuticamente activo que tiene una solubilidad dependiente del pH, al menos un agente de liberación sostenida no dependiente del pH y al menos un agente dependiente del pH que aumenta la velocidad de disolución del principio activo a un pH por encima de 5, 5. Dicho sistema muestra un perfil de liberación del fármaco aproximadamente independiente del pH.

Sin embargo, los sistemas monolíticos de administración de fármacos muestran unos tiempos de tránsito gastrointestinal variables, y se prefieren las formas de dosificación multiparticuladas que contienen las partículas del fármaco recubiertas (microesferas, pellas o microcomprimidos) , que muestran unos tiempos de tránsito GI regulares.

Los momentos de liberación pulsátiles por explosión en los sistemas de administración descritos anteriormente están controlados por la elección de un material de núcleo apropiado, y mediante la variación de la composición y / o del espesor de la membrana. Sin embargo, es difícil elaborar de forma uniforme productos de calidad basados en dichos sistemas de administración de fármacos en los que la liberación del fármaco está controlada por un agente de hinchamiento, un excipiente hidrófobo, un agente osmótico individual o mezclas de los mismos.

La Patente de EE.UU. Nº 6.627.223, asignada a Eurand Pharmaceutical Limited, que se incorpora al presente documento como referencia, desvela un sistema de liberación pulsátil que consiste en una combinación de una o más poblaciones de microesferas, cada una con un perfil de liberación bien definido. Un perfil de liberación sostenida controlada (es decir, un perfil de liberación sostenida durante entre 12 y 24 horas después de un periodo de latencia de aproximadamente 4 horas (es decir, un periodo con poca o ninguna liberación) tras la administración oral, se desvela en la Patente de EE.UU. Nº 6.500.454, y un perfil de liberación bifásica (es decir, un pulso de liberación inmediata y una rápida explosión después de un periodo de latencia de aproximadamente 3 horas) se desvela en la Patente de EE.UU. Nº 6.663.888. Aunque podría conseguirse un periodo de latencia mayor de 3 horas mediante la aplicación de una membrana formada por un polímero insoluble en agua tal como etil celulosa (Ethocel Standard Premium 10 cps, disponible en Dow Chemical Company) y un polímero entérico tal como ftalato de hidroxipropilmetil celulosa (HP-55 disponible en Shin-Etsu Chemical Corporation, Tokio, Japón) sobre microesferas estratificadas con fármaco que contienen clorhidrato de propranolol (56% de carga de fármaco recubierta sobre esferas de azúcar de malla 25 - 30) con una ganancia de peso del 10 - 15%, la misma composición aplicada sobre microesferas estratificadas con fármaco que contienen nizatidina (56% de carga de fármaco recubierta sobre esferas de azúcar de malla 25 - 30) incluso con un 35 - 39% en peso, dieron como resultado un periodo de latencia de menos de 3 horas. En la técnica anterior se consideraba que la solubilidad del agente terapéutico en el medio de disolución y / o el peso molecular del agente determinaban la disolución del fármaco dentro de la microesfera recubierta y su difusión fuera de la membrana. Después de amplias investigaciones, sorprendentemente se descubrió que aparte de la solubilidad dependiente del pH del agente terapéutico, su acidez / alcalinidad tiene un efecto significativo sobre el periodo de latencia que podría conseguirse. Adicionalmente, el impacto de un recubrimiento de barrera (es decir, un recubrimiento intermedio aplicado entre la cubierta hermética protectora interna y el recubrimiento de periodo de latencia externo, denominado en lo sucesivo recubrimiento de barrera) y / o su composición sobre el periodo de latencia que podría conseguirse puede variar dependiendo de la acidez / alcalinidad de los principios activos.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un sistema de administración pulsátil adecuado para un régimen de dosificación de dos veces al día o de una vez al día mediante la administración oral de un agente terapéutico específico dependiente de su acidez / alcalinidad, de su solubilidad en los fluidos gastrointestinales y de su semivida de eliminación. El sistema de administración pulsátil comprende una o más poblaciones de microesferas, tales como poblaciones de microesferas de liberación... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende microesferas de liberación pulsátil controlada (TPR) , en la que dichas microesferas de TPR comprenden:

a) una partícula de núcleo que comprende un ingrediente farmacéutico activo básico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

b) un recubrimiento de barrera interno que rodea dicha partícula de núcleo, comprendiendo dicho recubrimiento de barrera un polímero insoluble en agua solo o en combinación con un polímero soluble en agua / formador de poros; y

c) un recubrimiento de periodo de latencia externo que comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero entérico.

2. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicho ingrediente farmacéutico activo básico se elige de entre el grupo que consiste en analgésicos, anticonvulsivos, agentes antidiabéticos, agentes antiinfecciosos, antineoplásicos, agentes antiparkinsonianos, agentes antirreumáticos, agentes cardiovasculares, estimulantes del sistema nervioso central, agonistas de los receptores de dopamina, antieméticos, agentes gastrointestinales, agentes psicoterapéuticos, agonistas opioides, antagonistas opioides, fármacos antiepilépticos, antagonistas H2 de la histamina, agentes antiasmáticos y relajantes de los músculos esqueléticos.

3. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicha partícula de núcleo comprende:

i) una partícula inerte recubierta con dicho ingrediente farmacéutico activo básico y un ligante polimérico; o

ii) una pella, o un mini o un micro-comprimido, un microgránulo o una partícula granular que contiene dicho ingrediente farmacéutico activo básico.

4. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 3, en la que dicha partícula inerte está recubierta con un ligante polimérico que se elige de entre el grupo que consiste en polivinilpirrolidona, metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, almidón de maíz, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos.

5. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicho polímero entérico del recubrimiento externo de periodo de latencia se elige de entre el grupo que consiste en acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, succinato de hidroxipropilmetil celulosa, acetato ftalato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo sensibles al pH, shellac, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.

6. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la proporción entre dicho polímero insoluble en agua y dicho polímero entérico en dicho recubrimiento de periodo de latencia varía desde aproximadamente 10:1 hasta 1:2.

7. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicho polímero insoluble en agua se elige de entre el grupo que consiste en etil celulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato de polivinilo, polímeros de ésteres de metacrilato de metilo, copolímeros neutros basados en acrilato de etilo y metacrilato de metilo, copolímeros de ésteres del ácido acrílico y metacrílico, y mezclas de los mismos.

8. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1 en la que al menos uno del recubrimiento de barrera interno y el recubrimiento de periodo de latencia externo comprende un plastificante.

9. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la proporción entre dicho polímero insoluble en agua y el polímero soluble en agua / formador de poros en dicho recubrimiento interno varía desde aproximadamente 9:1 hasta aproximadamente 1:1.

10. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación comprende adicionalmente microesferas de liberación inmediata (IR) , comprendiendo cada microesfera de liberación inmediata una partícula de núcleo que comprende dicho ingrediente farmacéutico activo básico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que dichas microesferas de IR liberan no menos de aproximadamente el 90% de dicho ingrediente farmacéutico activo contenido en las mismas en la primera hora después de la administración oral de la forma de dosificación.

11. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente (1) una segunda población de microesferas de TPR, o (2) una población de microesferas de 1R, o (3) una segunda población de microesferas de TPR y una población de microesfera de 1R,

en la que dicha primera y segunda población de microesferas de TPR muestran diferentes características de liberación.

12. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicho recubrimiento de periodo de latencia externo comprende etil celulosa en combinación con ftalato de hidroxipropilmetil celulosa.

13. Un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica, comprendiendo el procedimiento:

a) preparar microesferas de liberación inmediata (IR) que comprenden un ingrediente farmacéutico activo básico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

b) aplicar un recubrimiento de barrera interno sobre dichas microesferas de IR, comprendiendo dicho recubrimiento de barrera interno un polímero insoluble en agua solo o en combinación con un polímero soluble en agua / formador de poros; y

c) aplicar un recubrimiento de periodo de latencia externo que comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero entérico para formar una población de microesferas de liberación pulsátil controlada (TPR) .

14. Una forma de dosificación de la reivindicación 1 que contiene cantidades terapéuticamente eficaces de un ingrediente farmacéutico activo básico para su uso en un procedimiento de tratamiento médico de un paciente en necesidad del mismo.

15. Una forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación comprende una población de microesferas de liberación inmediata (IR) y una o más poblaciones de microesferas de liberación pulsátil controlada (TPR) de uno o más ingredientes farmacéuticos activos básicos para su uso en un procedimiento de tratamiento médico que comprende su administración oral a un paciente.

16. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 11, que comprende dos o más poblaciones de microesferas de TPR para proporcionar unos perfiles farmacocinéticos selectivos adecuados para un régimen de dosificación de una o de dos veces al día.

17. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dichas microesferas de TPR comprenden desde aproximadamente el 20% hasta el 60% en peso de dicho recubrimiento de periodo de latencia externo.

18. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 11, que comprende al menos una población de microesferas de liberación inmediata (IR) , una primera población de microesferas de TPR y una segunda población de microesferas de TPR, en la que la proporción ponderal entre la población de microesferas de IR y la primera y la segunda población de microesferas de TPR varía desde aproximadamente 10 / 20 / 70 hasta aproximadamente 30 / 60 / 10, respectivamente.

19. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 11, o el procedimiento de la reivindicación 13, en la que dicha forma de dosificación farmacéutica toma la forma de una cápsula, un comprimido convencional o un comprimido de disgregación oral.

20. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicho ingrediente farmacéutico activo básico, cuando se suspende en agua purificada con un contenido del fármaco de 1 g / ml o más, muestra un pH más alcalino en comparación con el del agua purificada.

21. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicho polímero soluble en agua / formador de poros se elige de entre el grupo que consiste en polivinilpirrolidona, metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, polietilenglicol, y mezclas de los mismos.

22. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicha membrana de periodo de

latencia externa proporciona un periodo de latencia de al menos aproximadamente 5 horas antes del inicio de la liberación del fármaco cuando se ensaya usando un Aparato USP 1 ó 2 y un medio de disolución en dos etapas en las primeras dos horas en 700 ml de HCl 0, 1 N, y a continuación en 900 ml a pH 6, 8.

23. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1 en la que dicho recubrimiento de barrera interno comprende desde aproximadamente el 1, 5% hasta el 20% en peso de la microesfera con recubrimiento de barrera.

24. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el periodo de latencia es de aproximadamente 6 a 9 horas.

25. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 11, en la que la forma de dosificación comprende una segunda población de microesferas de TPR y una población de microesferas de IR en la que la primera población de microesferas de TPR muestra un periodo de latencia de aproximadamente 3 a 4 horas, y la segunda población de microesferas de TPR muestra un periodo de latencia de aproximadamente 6 a 9 horas.

26. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 11, que comprende una primera población de microesferas de TPR y una segunda población de microesferas de TPR, en la que la primera y la segunda población de microesferas de TPR muestran diferentes características de liberación.

27. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 11, que comprende una primera población de microesferas de TPR y una población de microesferas de IR.

28. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 11, que comprende una primera población de microesferas de TPR y una segunda población de microesferas de TPR y una población de microesferas de IR, en la que la primera y la segunda población de microesferas de TPR muestran diferentes características de liberación.

29. La forma de dosificación farmacéutica o el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la forma de dosificación farmacéutica comprende más de un ingrediente farmacéutico activo.