Sistemas acrílicos hidrófilos de elevado índice de refracción para preparación de lentes intraoculares.

La presente invención describe la preparación de sistemas acrílicos hidrófilos de alto índice de refracción y propiedades bactericidas para la fabricación de lentes intraoculares (LIO) flexibles que se pueden insertar a través de pequeñas incisiones. Las lentes intraoculares moldeadas a partir de estos materiales se pueden hacer más delgadas o reducir su diámetro con relación a las lentes intraoculares flexibles conocidas, permitiendo disminuir la incisión necesaria para la implantación de las mismas. Además, estos sistemas presentan propiedades antisépticas frente a cepas específicas del ambiente ocular

Sistemas acrílicos hidrófilos de elevado índice de refracción para preparación de lentes intraoculares.

Esta presente invención se refiere a la preparación de sistemas acrílicos hidrófilos de alto índice de refracción adecuados para la fabricación de lentes intraoculares (LIO) flexibles que se utilizan en cirugía mínimamente invasiva para el tratamiento de cataratas.

Estado de la técnica

La cirugía de cataratas consiste en la eliminación del cristalino cuando éste se vuelve parcialmente opaco o pierde flexibilidad con la edad y es una de las operaciones más comunes en los países desarrollados en personas mayores de 65 años, operación que habitualmente se combina con la implantación de lentes intraoculares (LIO). La implantación de la lente permite restablecer las capacidades refractivas del ojo.

Actualmente el empleo de lentes blandas que puedan doblarse e implantarse a través de incisiones de 3.5 mm se puede decir que se encuentra generalizado debido a las ventajas que supone. Se han fabricado lentes de este tipo a partir de diferentes materiales entre los que cabe resaltar por su mayor repercusión, las lentes de silicona y las lentes acrílicas, y de estos dos tipos, las lentes acrílicas presentan algunas ventajas, ya que pueden doblarse de una forma más controlable que las de silicona, y debido al alto índice de refracción de los materiales acrílicos, las lentes pueden llegar a fabricarse con espesores más delgados. Así, en el mercado se pueden encontrar dos tipos de lentes acrílicas blandas. Aquellas que están formadas por materiales flexibles pero que presentan grados de hidratación inferiores al 1%, o bien aquellas que están formadas de hidrogeles de poli(metacrilato de 2-hidroxietilo) (PHEMA) con grados de hidratación alrededor del 20% en agua. Dentro del primer tipo, se han fabricado lentes en base a copolímeros de acrilato de 2-fenetilo - metacrilato de 2-fenetilo (PEA/PEMA) comercializadas con el nombre de Alcon Acrylsof®, o en base a copolímeros de acrilato de etilo - metacrilato de etilo - metacrilato de 2,2,2-trifluoretilo (EA/EMA/TFEMA) comercializadas con el nombre de Allergan Clariflex®, con índices de refracción de 1.55 y 1.47, respectivamente. Dentro del segundo tipo se encuentran las lentes de PHEMA que presentan un grado de hidratación alrededor del 38% y un índice de refracción de 1.41 (Alcon HydroSof®). Estas lentes se han modificado mediante introducción de otros monómeros acrílicos hidrófobos para aumentar el índice de refracción, y en algunos casos la flexibilidad. Así se han fabricado lentes de copolímeros de HEMA con metacrilato de metilo (HEMA/MMA) con un índice de refracción de 1.47 y grado de hidratación del 20% comercializadas con el nombre ORC MemoryLens®, y de copolímeros de HEMA con metacrilato de 6-hidroxihexilo (HEMA/HEXMA) con un índice de refracción de 1.47 y una hidratación del 18% (Storz Hydroview®).

Diversos materiales para preparación de lentes intraoculares que intentan llegar a un compromiso entre el grado de hidratación y el índice de refracción se han desarrollado en los últimos años bien mediante la introducción de monómeros hidrófobos o bien mediante la introducción de monómeros hidrófilos, y algunos de estos materiales se encuentran patentados. Comonómeros hidrófobos de alto índice de refracción que se han utilizado en la preparación de lentes intraoculares son metacrilatos con grupos aromáticos (Patente estadounidense US5693095) que dan lugar a copolímeros con un índíce de refracción de 1.53 en estado hidratado o metacrilatos con grupos etenilaromáticos (Patente estadounidense US 2007010883) que dan lugar a copolímeros con un índice de refracción de 1.52 a 1.55 una vez hidratado. También se han empleado comonómeros hidrófobos aromáticos derivados de anilina, bencilamina, fenol, fenilmetanol, feniletanol, naftol, bencilmercaptano y feniletilmercaptano (Patente estadounidense US2002037984) que dan lugar a copolímeros con un índice de refracción de 1.46 a 1.52 en estado seco, así como comonómeros hidrófobos derivados del fenol y del tiofenol (WO2007062864) y los derivados del fenoxietanol y del tiofenoxietanol (WO2007094664). Comonómeros hidrófilos de alto índice de refracción que se han utilizado en la preparación de lentes intraoculares blandas son los derivados del feniletanol funcionalizado en la posición para del anillo aromático (WO2006130402), los derivados de N-bencil-N-metilacrilamida (Patente estadounidense US 5717049) que dan lugar a copolímeros que tienen un índice de refracción de 1.42 a 1.49 en estado hidratado. En la patente estadounidense US5480950 se describe la utilización de comonómeros hidrófilos de N-vinilpirrolidona y 2, 3, o 4-vinilpiridina junto con ésteres diacrílicos, que dan lugar a copolímeros que tienen un índice de refracción de 1.42 a 1.49 en estado hidratado, y en la patente estadounidense US5439950 se describe la utilización de comonómeros vinílicos hidrófilos de heterociclos tales como 4,6-divinilpirimidina, 2,5-divinilpirazina, 1.4 y 1.5-divinilimidazol que dan copolímeros que tienen un índice de refracción de 1.40 a 1.60 en estado hidratado.

Por otra parte, la endoftalmitis post-quirúrgica sigue siendo una de las complicaciones más importantes de la cirugía de cataratas. La adhesión bacteriana que sigue a la implantación de la lente intraocular es una de sus principales causas. A la adhesión le sigue la proliferación bacteriana hasta ir formándose varias capas de microcolonias que constituyen la estructura básica del posterior biofilm. Una vez formado, el biofilm puede sobrevivir el ataque de antibióticos en concentraciones de cien o mil veces superiores a las que pueden soportar las bacterias aisladas de la misma especie de forma que, llegado a este estadio, la única forma de atacar la infección es extraer la lente infraocular infectada. Por tanto, prevenir la adhesión bacteriana se ha considerado como el primer paso que hay que dar para atacar las infecciones post-quirúrgicas. De las composiciones poliméricas descritas anteriormente para su uso como LIOs, ninguna de ellas presenta actividad bactericida. Con la finalidad de obtener composiciones con esta actividad se han llevado a cabo algunas modificaciones superficiales en LIOs comerciales para dotar a la superficie de la lente de propiedades bactericidas. Así se han modificado superficialmente LIOs de PMMA con heparina, comercializadas por Pharmacia Production B.V. que han demostrado eficacia en la disminución de la adhesión bacteriana post-implantación (cfr. A. M. A. El-Asrar et al., Intern Ophthalmol 21, 71-74, 1997). También se han modificado superficialmente materiales tipo hidrogel mediante unión electrostática de porfirinas a copolímeros de HEMA con ácido metacrílico o con metacrilato de 2-dietilamino etilo, con grupos colgantes aniónicos o catiónicos respectivamente (cfr. C. Brady, et al., J Phys Chem B 111, 527-534, 2007). Otros desarrollos han consistido en el recubrimiento de LIOs acrílicas con copolímeros de poli(2-metacriloiloxietil fosforil colina -co- n-butil metacrilato) que ha resultado efectivo en la inhibición de la adhesión tanto de bacterias como de fibroblastos (cfr. M. Shigeta et al., J Cataract Refract Surg 32, 859-866, 2006).

Descripción de la invención

La presente invención proporciona la preparación de sistemas acrílicos hidrófilos de alto índice de refracción y propiedades bactericidas para la fabricación de lentes infraoculares flexibles que comprende principalmente un monómero o mezclas de monómeros acrílicos hidrófilos de alto índice de refracción que pertenecen a la familia de los haluros de metacrilatos de n-alquilamonio y uno o varios monómeros acrílicos hidrófilos de la familia de los acrilatos o metacrilatos de n-hidroxialquilo. Además puede comprender otros monómeros acrilatos o metacrilatos que modulen la flexibilidad y otros monómeros de metacrilatos portadores de grupos azol. Estos sistemas también pueden incluir una cierta cantidad de un agente de absorción UV, polimerizable o no, como benzofenonas sustituidas y benzotriazoles.

La presente invención está relacionada con la preparación de sistemas acrílicos hidrófilos de alto índice de refracción y propiedades bactericidas para la fabricación de lentes infraoculares acrílicas flexibles.

Estos sistemas o composiciones poliméricas presentan las siguientes características:

1.- Su elevado índice de refracción hace que pueda disminuir el espesor o diámetro de las lentes intraoculares con relación a las lentes infraoculares... [Seguir leyendo]

1. Composición polimérica que comprende al menos un monómero de fórmula general (I) y al menos un monómero acrllico hidrófilo,

donde:

n es un valor de 1 a 12;

X es un anión que se selecciona del grupo que comprende un halógeno o un sulfonato,

R₁ es un hidrógeno o un grupo metilo;

R₂ y R₃ son iguales o diferentes entre sí, y representan un radical alquilo (C₁-C₃).

R₄ es un radical arilo, sustituido o no sustituido, o un radical acetilo, sustituido o no sustituido.

2. Composición según la reivindicación 1, donde n es un valor de 2 a 6.

3. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde R₁ es un metilo.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R₂ y/o R₃ es un metilo o un etilo.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R₄ se selecciona de la lista que comprende fenilo, naftilo, antracenilo, pirenilo, acetoarilo, acetonaftilo, acetoantracenilo, acetopirenilo o acetocumarina.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde los monómeros de fórmula (I) se seleccionan de la lista que comprende bromuro de metacrilato de 2-(N-bencil,N,N-dimetilamonio)etilo, metacrilato de 2-(N-metilennaftil,N,N-dimetilamonio)etilo, metacrilato de 2-(N-metilenpirenil,N,N-dimetilamonio)etilo, metacrilato de 2-(N-metilenacetofenil,N,N-dimetilamonio)etilo, metacrilato de 2-(N-metilenacetonaftil,N,N-dimetilamonio)etilo o cualquiera de sus combinaciones.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el monómero acrílico hidrófilo es de fórmula general (II):

donde:

n es de 0 a 4,

m es de 0 a 1; y

R₁ es un hidrógeno o un grupo metilo.

8. Composición según la reivindicación 7, donde n es 2 y/o m es 0.

9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, donde R₁ es metilo.

10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, donde el monómero de fórmula (II) es el metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA).

11. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que además comprende al menos un monómero de fórmula general (III),

donde:

n es 1 ó 2,

R₁ es un hidrógeno o un grupo metilo; y

R₂ se selecciona de la lista que comprende un hidrógeno, un alquilo (C₁-C₆) o un alcoxilo o un arilo.

12. Composición según la reivindicación 11, donde R₁ es un metilo.

13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, donde R₂ es un grupo que se selecciona de la lista que comprende metilo, metoxi, etilo, etoxi, propilo, propoxi, butilo, butoxi, fenilo, fenoxi, naftilo o naftiloxi.

14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, donde el monómero de fórmula (III) es el metacrilato de 2-etoxietilo, metacrilato de bencilo, metacrilato de 2-fenoxietilo o cualquiera de sus combinaciones.

15. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que además comprende al menos un monómero de fórmula general (IV),

donde:

n es de 1 a 6.

16. Composición según la reivindicación 15, donde el monómero de fórmula (II) es el metacrilato de (benzotiazoliltio)etilo.

17. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que además comprende un agente de absorción de UV.

18. Composición según la reivindicación 17, donde el agente de absorción de UV es un compuesto que contiene benzofenonas o benzotriazoles.

19. Procedimiento de obtención de una composición según reivindicaciones 1 a 18, que comprende las siguientes etapas:

20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que en el paso (i) se añade monómeros de fórmula general (III) y/o de fórmula general (IV).

21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 19 o 20, en el que en el paso (i) se añade un agente de absorción UV.

22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, donde los componentes que se mezclan en (i) son monómeros que pertenecen a la fórmula general (I) en una cantidad comprendida entre un 1-30% en peso, monómeros que pertenecen a la fórmula general (II) en una cantidad comprendida entre un 40-60% en peso y/o monómeros que pertenecen a la fórmula (III) en una cantidad comprendida entre un 5-20% en peso de la composición final.

23. Procedimiento según la reivindicación 22, donde los componentes que se mezclan en (i) además comprende monómeros que pertenecen a la fórmula general (IV) en una cantidad comprendida entre un 1-30% en peso de la composición final.

24. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 22 o 23, donde los componentes que se mezclan en (i) además comprende al menos un agente de absorción UV en una proporción de entre 0.1-5% en peso con respecto a la composición final.

25. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, donde el iniciador de polimerización radical es el azobisisobutironitrilo, AIBN, en una proporción entre 0.3 y 2% en peso de la composición.

26. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25, donde en el paso (ii) la mezcla de reacción se desoxigena con corriente de nitrógeno.

27. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 26 donde en el paso (iii) el tratamiento térmico es de 50-70ºC durante 16-24 horas.

28. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 27, donde el post-curado del paso (iv) de las muestras se realiza a una temperatura entre 60-80ºC durante un tiempo de 24 h.

29. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la fabricación de lentes flexibles intraoculares.