Inventos patentados en España.

Inventos patentados en España.

Inventos patentados en España en los últimos 80 años. Clasificación Internacional de Patentes CIP 2013.

PROCESO Y FORMULACION DE COMPRESION DIRECTA.

Resumen:

Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa, en donde la dispersión contiene partículas que consisten de un inhibidor de DPP-IV que es la

(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil) amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, y en donde al menos 60% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido es menor de 250 µm.

Solicitante: NOVARTIS PHARMA AG
NOVARTIS-PHARMA GMBH.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35,4002 BASEL.

Inventor/es: PATEL,ARUN,P, KOWALSKI,JAMES, PARTHIBAN,LAKSHMAN,JAYANTH.

Fecha de Publicación de la Concesión: 15 de Febrero de 2010.

Fecha Concesión Europea: 15 de Julio de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes: A61K9/20H4, A61K9/20H6F2, A61K9/20P, A61K9/20H6F4.

Clasificación PCT: A61K47/00 (Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores, aditivos inertes [2]).

Clasificación antigua: A61K47/00 (Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores, aditivos inertes [2]).

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Descripción:

Proceso y formulación de compresión directa.

Esta invención se relaciona con comprimidos especialmente comprimidos formados por compresión directa de un compuesto inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV), un proceso para la preparación de este, con nuevas formulaciones farmacéuticas como se reivindica en la reivindicación 1. La invención además se relaciona con un proceso para preparar los comprimidos mediante la mezcla del ingrediente activo y los excipientes específicos en las nuevas formulaciones y luego la compresión directamente de las formulaciones en los comprimidos elaborados por compresión directa.

Los inhibidores de DPP-IV se conocen en el oficio. Por ejemplo, los inhibidores de DPP-IV son en cada caso genérica y específicamente revelados por ejemplo, en WO 98/19998,DE19616 486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 y WO 9967279.

WO 9819998 revela las pirrolidinas N-(N'-glicil sustituido)-2-ciano, en particular 1-[2-[5-Cianopridin-2-il]amino]-etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina. Los compuestos preferidos descritos en WO03/002553 se enumeran en las páginas 9 a 11. La aplicación de la patente publicada WO 0034241 y la patente publicada US 6110949 revelan las pirrolidinas adamantil-amino-acetil-2-ciano N-sustituidas y pirrolidinas N-(glicil sustituido)-4-ciano respectivamente. Los inhibidores de DPP-IV de interés son especialmente aquellos citados en las reivindicaciones 1 a 4. En particular estas aplicaciones describen el compuesto 1-[[(3-Hydroxy-1-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina (también conocido como LAF237).

LAF237 es el compuesto de la invención y específicamente se revela en el Ejemplo 1 de WO 00/34241. Las formulaciones preferidas para la administración de LAF237 se describen en la aplicación provisional US No. 60/604274.

El inhibidor del compuesto DPP-IV, y sus correspondientes sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, se pueden combinar con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más adyuvantes farmacéuticos convencionales y se administra vía enteral, por ejemplo, vía oral, en la forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos en forma ovalada, etc. o vía parenteral, por ejemplo, vía intravenosa, en la forma de soluciones inyectables estériles o suspensiones. Las composiciones enterales y parenterales se pueden preparar por medios convencionales.

El inhibidor del compuesto DPP-IV y sus correspondientes sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, se pueden formular en composiciones farmacéuticas enterales y parenterales, que contienen una cantidad de la sustancia activa que es efectiva, para tratar las condiciones mediadas por la inhibición de DPP-IV, tales composiciones en la forma de dosificación unitaria y dichas composiciones que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable.

El inhibidor del compuesto DPP-IV, se puede administrar en forma pura enantioméricamente, por ejemplo, >98%, preferiblemente >99%; o junto con el enantiómero R, por ejemplo, en la forma racémica. Los rangos de dosificación anteriores se basan en los compuestos de fórmula (I), descartando la cantidad del enantiómero R.

En vista de su capacidad para inhibir DPP-IV, el inhibidor del compuesto DPP-IV y sus correspondientes sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, es útil en el tratamiento de las condiciones mediadas por la inhibición de DPP-IV. Basándose en lo anterior y los descubrimientos en literatura, se espera que el compuesto revelado en este documento sea útil en el tratamiento de condiciones, tales como diabetes mellitus no-dependiente de la insulina, artritis, obesidad, trasplante alogénico y osteoporosis-calcitonina. Además, basándose en los papeles de los péptidos similares al glucagón, tales como GLP-1 y GLP-2, y su asociación con la inhibición de DPP-IV, se espera que los compuestos revelados en este documento sean útiles por ejemplo, para producir un efecto sedante o ansiolítico, o para atenuar los cambios catabólicos pos-quirúrgicos y respuestas hormonales al estrés, o para reducir la mortalidad y morbilidad después del infarto de miocardio, o en el tratamiento de condiciones relacionadas con los efectos anteriores que pueden ser mediados por los niveles de GLP-1 y/o GLP-2.

Más específicamente, por ejemplo, el inhibidor del compuesto DPP-IV, y sus correspondientes sales de adición e ácido farmacéuticamente aceptables, mejora la respuesta a la insulina temprana a un desafío de glucosa oral y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento diabetes mellitus no dependiente de la insulina.

El inhibidor del compuesto DPP-IV, útil en esta invención es higroscópico, presenta problemas de estabilidad, y no se puede comprimir inherentemente. Por consiguiente, existe una necesidad de proporcionar una composición de flujo libre y cohesiva, capaz de ser comprimida directamente en comprimidos fuertes con un aceptable perfil de disolución in vitro. Los comprimidos se pueden definir como formas farmacéuticas de dosificación sólida que contienen sustancias fármacos con o sin rellenos apropiados. Se producen por compresión o compactación de una formulación que contiene el ingrediente activo y ciertos excipientes seleccionados, para ayudar en el proceso y para mejorar las propiedades del producto. Los comprimidos pueden ser con recubrimiento o sin recubrimiento y se hacen a partir de polvo, materiales cristalinos. Ellos pueden incluir varios diluentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes y en muchas casos, colorantes. Los excipientes utilizados se clasifican de acuerdo con la función que realizan. Por ejemplo, un deslizante se puede utilizar para mejorar el flujo del polvo mezclado en la tolva y en la matriz del comprimido.

Se ha generalizado el uso de comprimidos desde los finales del siglo 19 y la mayoría de formas de dosificación farmacéuticas se comercializan como comprimidos. Las principales razones de la popularidad de los comprimidos como una forma de dosificación son la simplicidad, bajo costo y la velocidad de producción. Otras razones incluyen estabilidad del medicamento, la conveniencia de empaque, transporte y dispensación. Para el paciente o consumidor, los comprimidos ofrecen la conveniencia de administración, la facilidad de la dosificación exacta, compacidad, portabilidad, suavidad de sabor, facilidad de administración y elegante apariencia distintiva.

Los comprimidos pueden ser planos, con película o divididos en dos con recubrimiento edulcorado, grabados, de capas o liberación sostenida. Se pueden fabricar en una variedad de tamaños, formas y colores. Los comprimidos pueden ser ingeridos, masticados o disueltos en la cavidad bucal o debajo de la lengua. Pueden ser disueltos en agua para la aplicación local o tópica. Los comprimidos estériles normalmente se utilizan para soluciones parenterales y para implantación debajo de la piel.

Además de los ingredientes activos o terapéuticos, los comprimidos pueden contener un número de materiales inertes conocidos como excipientes. Pueden ser clasificados de acuerdo con el papel que juegan en el comprimido final. La composición primaria incluye un rellenador, aglutinante, lubricante y deslizante. Otros excipientes que dan características físicas al acabado del comprimido son los agentes de coloración, y saborizantes en el caso de comprimidos masticables. Sin excipientes la mayoría de los fármacos e ingredientes farmacéuticos no se pueden comprimir directamente en comprimidos. Esto es en primer lugar debido al flujo pobre y las propiedades cohesivas de la mayoría de los fármacos. Por lo general, los excipientes se adicionan a una formulación para impartir buenas características de flujo y compresión al material que se comprime. Tales propiedades se imparten a estos excipientes a través de las etapas de pre-tratamiento, tales como granulación húmeda, pre-compresión, esferonización o cristalización de secado por atomización.

Los lubricantes se suelen adicionar para prevenir que los materiales de tableteado se adhieran a los punzones, para minimizar la fricción durante la compresión de los comprimidos, y para permitir la extracción de la tableta comprimida de la matriz. Tales lubricantes se incluyen comúnmente en la mezcla del comprimido final en cantidades por lo general menores del 1% en peso.

Además, los comprimidos a menudo contienen diluentes que se adicionan para incrementar el peso de masa de la mezcla resultante en un tamaño práctico para la compresión. Esto es a menudo necesario cuando la dosis del fármaco es relativamente pequeña.

Otra clase de excipientes, utilizada comúnmente en comprimidos es los aglutinantes. Los aglutinantes son agentes, que imparten cualidades de cohesión al material en polvo. Los aglutinantes más usuales incluyen almidón, y azúcares, tales como sacarosa, glucosa, dextrosa y lactosa.

Los desintegrantes a menudo se incluyen para asegurar que el comprimido tiene una velocidad de desintegración aceptable. Los desintegrantes típicos incluyen derivados del almidón y las sales de carboximetilcelulosa.

Otras características de excipientes deseables incluyen las siguientes:

• Alta-comprensabilidad para permitir comprimidos fuertes que hacen a las fuerzas de compresión bajas;

• Buenas propiedades de flujo que pueden mejorar el flujo de otros excipientes en la fórmula; y

• La cohesión (para prevenir la desintegración del comprimido durante el proceso, transporte y manipulación).

Existen tres procesos comercialmente importantes para fabricar comprimidos por compresión: granulación húmeda, compresión directa y granulación en seco (compactación con rodillo o pre-compresión). El método de preparación y tipo de excipientes se seleccionan para dar a la formulación del comprimido las características físicas deseadas que permiten la rápida compresión de los comprimidos. Después de la compresión, los comprimidos deben tener un número de atributos adicionales, tales como apariencia, dureza, capacidad de desintegración y un perfil de disolución aceptable. La elección de rellenos y otros excipientes dependerá de las propiedades químicas o físicas del fármaco, del comportamiento de la mezcla durante la elaboración y de las propiedades de los comprimidos finales. Los estudios de pre formulación se hacen para determinar la compatibilidad química y física del componente activo con los excipientes propuestos.

Las propiedades del fármaco, sus formas de dosificación y la economía de la operación determinarán la selección del mejor proceso para el tableteado. Generalmente, tanto la granulación húmeda como la compresión directa se emplean en la elaboración de un comprimido.

El método de granulación en seco se puede utilizar cuando uno de los constituyentes, ya sea del fármaco o del diluente, tiene suficientes propiedades cohesivas para ser tableteado. El método consiste de la mezcla, pre-compresión de los ingredientes, el tamizado en seco, la lubricación y la compresión.

El método de granulación húmeda se emplea para convertir una mezcla de polvos en gránulos que tienen apropiadas propiedades cohesivas y de flujo para el tableteado. El procedimiento consiste en mezclar los polvos en un mezclador apropiado seguido por la adición de la solución de granulado bajo cizalla de los polvos mezclados para obtener una granulación. La masa mojada luego se tamiza a través de un tamiz apropiado y se seca por secado de bandeja o secado por lecho fluidizado. De manera alterna, la masa húmeda se puede secar y pasar a través de un molino. El proceso completo incluye el pesaje, la mezcla de polvo seco, granulación húmeda, secado, molienda, lubricación de la mezcla y compresión.

En general, los polvos no tienen suficientes propiedades adhesivas o cohesivas para formar gránulos fuertes, duros. Usualmente se necesita, un aglutinante para unir las partículas de polvo juntas debido a las propiedades cohesivas pobres de la mayoría de los polvos. Los fármacos sensibles al calor y a la humedad usualmente no se pueden fabricar utilizando granulación húmeda. Los problemas son el gran número de etapas de elaboración y el tiempo de elaboración, debido a los costos de fabricación de nivel alto. También se ha conocido que la granulación húmeda reduce la comprensabilidad de algunos excipientes farmacéuticos, tales como celulosa microcristalina.

La compresión directa se estima como un proceso relativamente rápido, donde los materiales en polvo se comprimen directamente, sin cambiar las propiedades físicas y químicas del fármaco. El ingrediente(s) activo(s), excipientes de compresión directa y otras sustancias auxiliares, tales como un deslizante y lubricante se mezclan en un mezclador móvil en v o equipos similares de cizalladura baja antes de que se comprima en los comprimidos. Este tipo de mezcla se considera que es esencial con el fin de preparar formas de dosificación "farmacéuticamente aceptables". Algunos investigadores farmacéuticos creen que la manera en la cual un lubricante se adiciona a una formulación se debe controlar cuidadosamente. Por consiguiente, los lubricantes se adicionan usualmente a una granulación por mezclado suave. También se cree que la mezcla prolongada de un lubricante con una granulación puede afectar materialmente la dureza y el tiempo de desintegración de los comprimidos resultantes. La mezcla excesiva de lubricantes con los ingredientes granulados puede causar el aislamiento del agua del gránulo y reducir la dureza del comprimido o la fuerza de la tableta comprimida. Por estas razones, las condiciones de mezclado de cizallamiento altas no han sido utilizadas para preparar las formas de dosificación de compresión directa.

Las ventajas de la compresión directa incluyen uniformidad de la mezcla, pocas etapas de fabricación involucradas, i.e., el proceso completo involucra pesaje de polvos, la mezcla y compresión, por consiguiente menor costo; eliminación de calor y humedad, disociación de la primera partícula y estabilidad física.

Los fabricantes farmacéuticos prefieren emplear técnicas de compresión directa sobre los métodos de granulación húmeda o por vía seca, debido al tiempo de elaboración rápido y las ventajas de costos. Sin embargo, la compresión directa usualmente se limita a aquellas situaciones cuando el fármaco o ingrediente activo tiene las características físicas requeridas para formar comprimidos farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, uno o más excipientes deben a menudo ser combinados con el ingrediente activo antes de que el método de compresión directa se pueda utilizar ya que muchos ingredientes no tienen las propiedades necesarias. Dado que cada excipiente adicionado a la formulación aumenta el tamaño del comprimido del producto final, los fabricantes a menudo se limitan a utilizar el método de compresión directa en formulaciones que contienen una dosis baja del ingrediente activo por tableta comprimida.

Una forma sólida de dosificación que contiene una fármaco de dosis alta, i.e., el fármaco por si mismo comprende una porción sustancial del peso comprimido total del comprimido, solo se podría comprimir directamente si el fármaco por sí mismo tiene suficientes características físicas, por ejemplo, cohesión, para los ingredientes que se comprimen directamente.

Por ejemplo, el inhibidor de DPP-IV se considera un fármaco de dosis alta. La mayoría de formulaciones de comprimidos incluyen un rango de 70-85% en peso del inhibidor de DPP-IV por comprimido. Este fármaco de dosis alta, combinado con sus características físicas, más bien pobres, para la compresión directa, no ha permitido la compresión directa como un método para preparar el comprimido final. Además, los ingredientes activos tienen pobre estabilidad en la presencia de agua, otro factor que lucha contra el uso del método de granulación húmeda.

Otra limitación de la compresión directa como un método de fabricación de comprimidos es el potencial tamaño de los comprimidos por compresión. Sí la cantidad de ingrediente activo es alta, un formulador farmacéutico puede elegir la granulación húmeda del ingrediente activo con otros excipientes que alcanzan un comprimido de tamaño aceptable con la cantidad deseada de ingrediente activo. La cantidad de relleno, aglutinante u otros excipientes necesarios en la granulación húmeda, es menor que la requerida para la compresión directa, dado que el proceso de granulación húmeda contribuye hacia las propiedades físicas deseadas del comprimido.

La hidroxipropilmetilcelulosa ha sido utilizada en la industria farmacéutica como un excipiente de compresión directa para las formas sólidas de dosificación. La hidroxipropilmetilcelulosa es una celulosa procesada y controla la liberación del fármaco a partir de las formas sólidas de dosificación.

A pesar de las ventajas de la compresión directa, tales como tiempo de elaboración y costo reducido, la granulación húmeda se utiliza ampliamente en la industria para preparar formas sólidas de dosificación. La granulación húmeda es a menudo preferida sobre la compresión directa debido a que la granulación húmeda tiene una oportunidad mayor de superar cualquiera de los problemas asociados con las características físicas de varios ingredientes en la formulación. Este proporciona material que tiene las propiedades cohesivas requeridas y de flujo necesario para obtener una forma sólida de dosificación aceptable.

La popularidad de la granulación húmeda en comparación con la compresión directa se basa en al menos tres ventajas. Primero, la granulación húmeda proporciona el material que se comprime con propiedades de humectación mejoradas, particularmente en el caso de sustancias fármacos hidrófobas. La adición de excipientes hidrofílicos, hace la superficie del fármaco hidrófobo más hidrofílico, reduce los problemas de desintegración y disolución. Segundo, el contenido de uniformidad de la forma sólida de dosificación generalmente se mejora con la granulación húmeda debido a que todos los gránulos usualmente contienen la misma cantidad de fármaco. Por último, se evita la segregación del fármaco(s) de los excipientes.

La segregación podría ser un problema potencial con la compresión directa. El tamaño y forma de partículas que comprenden el granulado que se comprime se optimizan a través del proceso de granulación húmeda. Esto es debido a que cuando un sólido seco se somete a granulación húmeda el aglutinante "aglutina" las partículas entre sí, de modo que se aglomeran en gránulos esféricos.

A pesar de las ventajas ofrecidas por la granulación húmeda en general, debido a la inestabilidad de los compuestos en la presencia de agua, es deseable comprimir directamente los comprimidos que contienen altas dosis del inhibidor de DPP-IV. Existe una necesidad en la industria para técnicas y excipientes farmacéuticos que permitirán a los fabricantes preparar comprimidos de altas dosis del inhibidor de DPP-IV por compresión directa.

Es un objeto de la invención proporcionar una formulación del inhibidor de DPP-IV en la forma de un polvo de flujo libre, cohesivo para tableteado, capaz de ser comprimido directamente en un comprimido.

Es otro objeto de la invención proporcionar un comprimido del inhibidor de DPP-IV por compresión directa en la forma de dosificación unitaria que tenga un perfil de disolución aceptable, así como aceptables grados de dureza y resistencia al almacenamiento, así como un corto tiempo de desintegración.

Es otro objeto de la invención proporcionar un proceso para preparar un comprimido del inhibidor de DPP-IV por compresión, mediante compresión directa en la forma de dosificación unitaria.

La presente invención proporciona un tableteado directo, formulación de partículas de flujo libre del inhibidor de DPP-IV en la forma de un polvo para el tableteado, capaz de ser comprimido directamente en un comprimido que tiene dureza adecuada, tiempo de desintegración rápido y un patrón de disolución aceptable.

Además del ingrediente activo, el polvo para el tableteado contiene un número de materiales inertes conocidos como excipientes. Pueden ser clasificados de acuerdo con el papel que juegan en el comprimido final. La composición primaria incluye rellenos, aglutinantes o diluentes, lubricantes, desintegrantes y deslizantes. Otros excipientes que dan características físicas al acabado del comprimido, son los agentes de coloración, y saborizantes en el caso de comprimidos masticables. Por lo general, los excipientes se adicionan a una formulación para impartir buenas características de flujo y compresión al material que se comprime.

La formulación preferida de esta invención comprende los siguientes: el ingrediente activo el cual es el inhibidor del compuesto DPP-IV, los aglutinantes o diluentes que son la celulosa microcristalina y la lactosa, el desintegrante que es el glicolato sódico de almidón y el lubricante que es el estearato de magnesio.

Uno, dos, tres o más diluentes pueden ser seleccionados. Ejemplos de rellenos farmacéuticamente aceptables y diluentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azúcar glas, azúcar compresible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, sorbitol, sacarosa y talco. El relleno y/o diluente, por ejemplo, pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 15% a aproximadamente 40% en peso de la composición. Los diluentes preferidos incluyen celulosa microcristalina que se fabrica mediante hidrólisis controlada de alfa-celulosa, obtenida como una pulpa a partir de materiales de plantas fibrosas, con soluciones ácidas minerales diluidas. Después de la hidrólisis, la hidrocelulosa se purifica por filtración y la suspensión acuosa se seca por atomización para formar partículas porosas, secas de una amplia distribución de tamaño. La celulosa microcristalina apropiada tendrá un tamaño de partícula medio de aproximadamente 20 nm a aproximadamente 200 nm. La celulosa microcristalina es disponible de varios proveedores. La celulosa microcristalina apropiada incluye Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105 y Avicel PH 200, fabricada por FMC Corporation. Se prefiere particularmente en la práctica de esta invención el Avicel PH 102, que tiene el área superficial y estructura de poro más pequeños. Preferiblemente la celulosa microcristalina está presente en una formulación del comprimido en una cantidad de aproximadamente 25% a aproximadamente 70% en peso. Otro rango preferido de este material es de aproximadamente 30% a aproximadamente 35% en peso; incluso otro rango preferido de aproximadamente 30% a aproximadamente 32% en peso.

Otro diluente es la lactosa. Preferiblemente, la lactosa se muele para que tenga un tamaño de partícula medio de entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 500 µm antes de la formulación. La lactosa está presente en la formulación del comprimido en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso, y puede ser de aproximadamente 18% a aproximadamente 35% en peso, y más preferido, puede ser de aproximadamente 20% a aproximadamente 25% en peso.

Uno, dos, tres o más desintegrantes pueden ser seleccionados. Ejemplos de desintegrantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; arcillas; celulosas; alginatos; gomas; polímeros entrecruzados, por ejemplo, polivinilpirrolidona entrecruzada, calcio carboximetilcelulosa entrecruzada y sodio carboximetilcelulosa entrecruzada; polisacáridos de soja; y goma guar. El desintegrante, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 20%, por ejemplo, de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, por ejemplo, aproximadamente 7% aproximadamente en peso de la composición. Un desintegrante también es un opcional, pero útil componente de la formulación del comprimido. Los desintegrantes se incluyen para asegurar que el comprimido tenga una velocidad de desintegración aceptable. Los desintegrantes típicos incluyen derivados del almidón y sales de carboximetilcelulosa. Glicolato sódico de almidón es el desintegrante preferido para esta formulación. Preferiblemente el desintegrante está presente en la formulación del comprimido en una cantidad de aproximadamente 0% a aproximadamente 10% en peso, y puede ser de aproximadamente 1% a aproximadamente 4% en peso, y más preferido, puede ser de aproximadamente 1.5% a aproximadamente 2.5% en peso.

Uno, dos, tres o más lubricantes se pueden seleccionar. Ejemplos de lubricantes farmacéuticamente aceptables y deslizantes farmacéuticamente aceptable incluyen, pero no se limitan a, silica coloidal, trisilicato de magnesio, almidones, talco, fosfato de calcio tribásico, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, polietilenglicol, celulosa en polvo y celulosa microcristalina. El lubricante, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% en peso de la composición; mientras que, el deslizante, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso. Los lubricantes usualmente se adicionan para prevenir que los materiales de tableteado se adhieran a los punzones, para minimizar la fricción durante la compresión de los comprimidos y para permitir la extracción de la tableta comprimida de la matriz. Tales lubricantes se incluyen comúnmente en la mezcla del comprimido final en cantidades por lo general menores del 1% en peso. El componente lubricante puede ser hidrofóbico o hidrofílico. Ejemplos de tales lubricantes incluyen ácido esteárico, talco y estearato de magnesio. El estearato de magnesio reduce la fricción entre la pared de la matriz y la mezcla del comprimido durante la compresión y la expulsión de los comprimidos. Esto ayuda a prevenir la adhesión de los comprimidos a los punzones y la matriz. El estearato de magnesio también ayuda en el flujo del polvo en la tolva y en la matriz. Tiene un tamaño de partícula que oscila de 450-550 micrones y un rango de densidad de 1.00-1.80 g/mL. Es estable y no polimeriza dentro de la mezcla de tableteado. El lubricante preferido, el estearato de magnesio, también se emplea en la formulación. Preferiblemente, el lubricante está presente en la formulación del comprimido en una cantidad de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 6%; también preferido es un nivel de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 4% en peso; y más preferiblemente de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2% en peso. Otros lubricantes posibles incluyen talco, polietilenglicol, silica y aceites vegetales endurecidos. En una modalidad opcional de la invención, el lubricante no está presente en la formulación, pero se atomiza en la matriz o los punzones más bien que se adicionan directamente a la formulación. Otros rellenos o portadores sólidos convencionales, tales como, almidón de maíz, fosfato de calcio, sulfato de calcio, estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, glicerol mono- y diestearato, sorbitol, manitol, gelatina, gomas naturales o sintéticas, tales como carboximetil celulosa, metil celulosa, alginato, dextrán, goma acacia, goma caraya, goma garrofin, tragacanto y similares, diluentes, aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, agentes de coloración y aromatizantes, se podrían emplear opcionalmente.

Ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; celulosas y derivados de estas, por ejemplo, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, hidroxiletil celulosa e hidroxilpropilmetil celulosa; sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina. El aglutinante, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% en peso de la composición.

Ejemplos adicionales de excipientes útiles se describen en el Handbook of pharmaceutical excipients, 3rd edition , Edited by A.H. Kibbe, Published by: American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN: 0-917330-96-X, o Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th edition), Edited by Raymond C Rowe-Publisher: Science and Practice.

De esta manera, en una primera modalidad, la presente invención considera una composición farmacéutica que comprende;

(a) un inhibidor de DPP-IV en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, denominada LAF237;

(b) un diluente farmacéuticamente aceptable,

en donde en la forma de dosificación unitaria, el peso de LAF237 en la relación base en peso seco con el peso del comprimido de diluente es de 0.5 a 0.25, preferiblemente de 0.4 a 0.28.

La composición como se describe anteriormente, en donde al menos un diluente es una celulosa microcristalina y en donde en la forma de dosificación unitaria, el peso de LAF237 en la relación de base en peso seco con el peso del comprimido de celulosa microcristalina es de 2 a 0.333, preferiblemente 1 a 0.333, más preferiblemente de 0.7 a 0.333.

La composición como se describe anteriormente que comprende entre 20 y 120 mg de LAF237 preferiblemente entre 25 y 100 m de LAF237 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de este.

La composición como se describe anteriormente en donde el diluente se selecciona de una celulosa microcristalina y lactosa, preferiblemente la celulosa microcristalina y la lactosa están en la composición.

La composición como se describe anteriormente que comprende además;

(c) 0-20% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable;

(d) 0.1-10% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

Preferiblemente la composición como se describe anteriormente que comprende además;

(c) 1-6% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable;

(d) 0.25-6% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

Las relaciones anteriores han sido obtenidas, sobre una base en peso seco para el inhibidor de DPP-IV y los diluentes.

La forma de dosificación unitaria, es cualquier clase de forma de dosificación farmacéutica tal como cápsulas, comprimidos, gránulos, comprimidos masticables, etc.

En otra, modalidad, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende;

(a) 5-60% en peso, sobre una base en peso seco de un LAF 237 en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(b) 40-95% en peso, sobre una base en peso seco de un diluente farmacéuticamente aceptable;

(c) 0-20% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente

(d) 0.1-10% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

Preferiblemente la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende;

(a) 20-40% en peso, sobre una base en peso seco de LAF 237 en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(b) 40-95% en peso, sobre una base en peso seco de un diluente farmacéuticamente aceptable;

(c) 0-10% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente

(d) 0.25-6% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

Más preferiblemente la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende;

(a) 20-35% en peso, sobre una base en peso seco de un LAF 237 en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(b) 40-95% en peso, sobre una base en peso seco de un diluente farmacéuticamente aceptable;

(c) 0-10% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente

(d) 0.25-6% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

Más preferiblemente la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende;

(a) 20-35% en peso, sobre una base en peso seco de un LAF 237 en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(b) 62-78% en peso, sobre una base en peso seco de un diluente farmacéuticamente aceptable;

(c) 0-10% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente

(d) 0.1-10% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

Más preferiblemente la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende;

(a) 20-35% en peso, sobre una base en peso seco de un LAF 237 en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(b) 62-78% en peso, sobre una base en peso seco de un diluente farmacéuticamente aceptable;

(c) 1-6% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente

(d) 0.25-6% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

Más preferiblemente la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende;

(a) 22-28% en peso, sobre una base en peso seco de un LAF 237 en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(b) 66-76% en peso, sobre una base en peso seco de un diluente farmacéuticamente aceptable;

(c) 0-6% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente

(d) 0.25-6% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

Más preferiblemente la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende;

(a) 22-28% en peso, sobre una base en peso seco de un LAF 237 en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(b) 66-76% en peso, sobre una base en peso seco de un diluente farmacéuticamente aceptable;

(c) 1-6% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente

(d) 0.25-6% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

En la presente aplicación la referencia con un diluente farmacéuticamente aceptable, significa al menos un diluente, una mezcla de por ejemplo, 2 o 3 diluentes también se cubre.

Preferiblemente las composiciones descritas anteriormente comprenden;

i) uno o dos diluentes seleccionados de celulosa microcristalina y lactosa

ii) los dos diluentes celulosa microcristalina y lactosa,

iii) 25-70% preferiblemente 35-55% en peso, sobre una base en peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable, o

iv) 25-70% preferiblemente 35-55% en peso, sobre una base en peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable y 5-40% preferiblemente 18-35% de lactosa.

Más preferiblemente las composiciones descritas anteriormente comprenden uno o dos diluentes seleccionados de celulosa microcristalina, tales como Avicel PH 102 y lactosa.

Más preferiblemente la composición farmacéutica comprende el lubricante farmacéuticamente aceptable (d).

En la presente aplicación la referencia a un desintegrante farmacéuticamente aceptable, significa al menos un desintegrante, una mezcla de por ejemplo, 2 o 3 desintegrantes también se cubre.

En la presente aplicación la referencia a un lubricante farmacéuticamente aceptable, significa al menos un lubricante, una mezcla de por ejemplo, 2 o 3 lubricantes también se cubren.

El inhibidor de DPP-IV es LAF237, los diluentes preferidos son la celulosa microcristalina o lactosa o preferiblemente una combinación de celulosa microcristalina y lactosa, el desintegrante preferido es el glicolato sódico de almidón, y el lubricante preferido es el estearato de magnesio.

Los componentes particulares en la preferida composición son los siguientes:

(a) 20-35% en peso, sobre una base en peso seco de LAF237;

(b) 25-70% en peso, sobre una base en peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable;

(c) 5-40% en peso, sobre una base en peso seco de una lactosa farmacéuticamente aceptable;

(d) 0-10% en peso, sobre una base en peso seco de un glicolato sódico de almidón farmacéuticamente aceptable;

(e) 0.25-6% en peso, sobre una base en peso seco de estearato de magnesio.

Los componentes particulares en la composición preferida son los siguientes:

(a) 25-35% en peso, sobre una base en peso seco de LAF237;

(b) 25-70% en peso, sobre una base en peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable;

(c) 5-40% en peso, sobre una base en peso seco de una lactosa farmacéuticamente aceptable;

(d) 0-10% en peso, sobre una base en peso seco de un glicolato sódico de almidón farmacéuticamente aceptable;

(e) 0.25-6% en peso, sobre una base en peso seco de estearato de magnesio.

Otra composición preferida es la siguiente:

(a) 20-35% preferiblemente 22-28% en peso, sobre una base en peso seco de LAF237;

(b) 35-55% en peso, sobre una base en peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable;

(c) 18-35% en peso, sobre una base en peso seco de una lactosa farmacéuticamente aceptable;

(d) 1-4% en peso, sobre una base en peso seco de un glicolato sódico de almidón farmacéuticamente aceptable; y

(e) 0.5-4% en peso, sobre una base en peso seco de estearato de magnesio.

Incluso otra composición preferida es la siguiente:

(a) 30-35% en peso, sobre una base en peso seco de LAF237;

(b) 35-50% en peso, sobre una base en peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable;

(c) 18-35% en peso, sobre una base en peso seco de una lactosa farmacéuticamente aceptable;

(d) 1-4% en peso, sobre una base en peso seco de un glicolato sódico de almidón farmacéuticamente aceptable; y

(e) 0.5-4% en peso, sobre una base en peso seco de estearato de magnesio.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona con cualquiera de las composiciones descritas anteriormente en donde el lubricante farmacéuticamente aceptable (d) opcionalmente se comprime solo en la formulación. Pero preferiblemente el lubricante farmacéuticamente aceptable (d) se comprime en la composición.

Preferiblemente para los comprimidos por compresión, especialmente para los comprimidos por compresión directa, las composiciones descritas anteriormente comprenden entre 20 y 35% más preferiblemente entre 22 y 28% en peso, sobre una base en peso seco de LAF237, en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido.

Los excipientes convencionales adicionales se pueden adicionar opcionalmente a las formulaciones descritas en este documento tales como los rellenos o portadores sólidos convencionales descritos anteriormente.

Las formulaciones descritas anteriormente, particularmente se adaptan para la producción de comprimidos farmacéuticos por ejemplo, comprimidos por compresión o preferiblemente comprimidos por compresión directa, comprimidos en forma ovalada o cápsulas y proporcionan las necesarias características físicas, perfiles de disolución y de liberación del fármaco como se requieren por alguien de ordinaria destreza física en el oficio. Por consiguiente en una modalidad adicional, la presente invención considera el uso de cualquiera de las formulaciones descritas anteriormente, para la fabricación de comprimidos farmacéuticos, comprimidos en forma ovalada o cápsulas en particular para la granulación, compresión directa y granulación en seco (compactación con rodillo o pre-compresión).

Las formulaciones anteriores también son particularmente útiles para la producción de comprimidos especialmente comprimidos por compresión y muy preferiblemente comprimidos por compresión directa.

En particular los comprimidos obtenidos con las formulaciones descritas anteriormente especialmente cuando se procesa en la forma de comprimidos por compresión directa o los comprimidos por compresión directa descritos anteriormente, tienen problemas de muy baja friabilidad, muy buena fuerza de rompimiento, mejorada robustez de fabricación, relaciones óptimas del espesor del comprimido con el peso del comprimido (comprimidos por compresión directa), menos agua en la formulación especialmente del comprimido por compresión directa, buen tiempo de Desintegración Dispersión DT de acuerdo con la British Pharmacopoeia 1988, buena Calidad de Dispersión.

Esta presente invención de compresión directa del inhibidor de DPP-IV involucra la mezcla y compresión. La elección de grados de excipientes tuvo en consideración el tamaño de partícula mantenido dentro de un rango que permite la homogeneidad de la mezcla de polvo y la uniformidad de contenido del inhibidor de DPP-IV. Previene la segregación de polvos en la tolva durante la compresión directa. Las ventajas para utilizar estos excipientes son que imparten la comprensabilidad, cohesión y fluidez de la mezcla de polvos. Además, el uso de la compresión directa proporciona un costo competitivo de la producción de la unidad, estabilidad de almacenamiento, elimina el calor y la humedad, permite la disociación de la primera partícula, estabilidad física y garantiza la uniformidad de tamaño de las partículas.

Las ventajas descritas de las composiciones reivindicadas también son muy útiles por ejemplo, para la compactación con rodillos o granulación húmeda o para llenar cápsulas.

En el desarrollo de las composiciones farmacéuticas descritas en este documento, el aplicante ha descubierto que los comprimidos por compresión especialmente los comprimidos por compresión directa es particularmente ventajoso sí;

i) las partículas que comprenden el inhibidor de DPP-IV tienen una distribución del tamaño de partícula de menos del 250 µm preferiblemente entre 10 a 250 µm, y/o

ii) el contenido de agua del comprimido en menos del 10% después de 1 semana a 25ºC y 60% humedad ambiental (RH), y/o

iii) la relación del espesor del comprimido con el peso del comprimido es de 0.002 a 0.06 mm/mg.

De esta manera, la presente invención se relaciona con un comprimido farmacéutico por compresión preferiblemente un comprimido farmacéutico por compresión directa, que comprende un inhibidor de DPP-IV, en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, que tiene propiedades físicas que hacen que el tableteado en el comprimido farmacéutico por compresión directa improbable o muy difícil. El inhibidor de DPP-IV es LAF237.

De esta manera en una primera modalidad (a), la presente invención considera las comprimidos por compresión preferiblemente comprimidos farmacéuticos por compresión directa, en donde la dispersión contiene partículas que consisten de LAF237, en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, y en donde al menos 60%, preferiblemente 80% y más preferiblemente 90% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido es menor de 250 µm o preferiblemente entre 10 a 250 µm.

La presente invención considera los comprimidos por compresión preferiblemente comprimidos farmacéuticos por compresión directa, en donde la dispersión contiene partículas que consisten de LAF237, en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, y en donde al menos 60%, preferiblemente 80% y más preferiblemente 90% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido es mayor de 10 µm.

El término "en donde al menos 60%, preferiblemente 80% y más preferiblemente 90%" significa al menos 60%, preferiblemente al menos 80% y más preferiblemente al menos 90%.

El término "en donde al menos 25%, preferiblemente 35% y más preferiblemente 45%" significa al menos 25%, preferiblemente al menos 35% y más preferiblemente al menos 45%.

En particular la presente invención se refiere a comprimidos por compresión preferiblemente comprimidos farmacéuticos por compresión directa, en donde la dispersión contiene partículas que consisten de LAF237, en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, y en donde al menos 25%, preferiblemente 35% y más preferiblemente 45% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido está entre 50 a 150 µm.

En una segunda modalidad (b), esta invención se relaciona con una tableta comprimida, preferiblemente un comprimido farmacéutico por compresión directa en donde la dispersión contiene partículas que consisten de LAF237, en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, y en donde la relación del espesor del comprimido con el peso del comprimido es de 0.002 a 0.06 mm/mg preferiblemente de 0.01 a 0.03 mm/mg.

La combinación de la primera y segunda modalidad anterior (a) y (b), proporciona los comprimidos por compresión preferiblemente los comprimidos por compresión directa con buenas características de compactación.

De esta manera, esta invención se refiere también a un comprimido por compresión, preferiblemente un comprimido por compresión directa en donde la dispersión contiene partículas que consisten de LAF237, en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, y en donde;

i) al menos 60%, preferiblemente 80% y más preferiblemente 90% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido es menor de 250 µm o preferiblemente entre 10 a 250 µm, y

ii) la relación del espesor del comprimido con el peso del comprimido es de 0.002 a 0.06 mm/mg o de 0.01 a 0.03 mm/mg preferiblemente en donde;

i) al menos 25%, preferiblemente 35% y más preferiblemente 45% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido está entre 50 a 150 µm, y

ii) la relación del espesor del comprimido con el peso del comprimido es de 0.002 a 0.06 mm/mg o de 0.01 a 0.03 mm/mg.

En una tercera modalidad, esta invención se relaciona con un comprimido por compresión preferiblemente un comprimido farmacéutico por compresión directa en donde la dispersión contiene partículas que consisten de LAF237, en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, y en donde;

i) al menos 60%, preferiblemente 80% y más preferiblemente 90% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido es menor de 250 µm preferiblemente entre 10 a 250 µm,

ii) el contenido de agua del comprimido es menor del 10% después de 1 semana a 25ºC y 60% de HR, y

iii) la relación del espesor del comprimido con el peso del comprimido es de 0.002 a 0.06 mm/mg.

Preferiblemente esta invención se relaciona con un comprimido por compresión más preferiblemente un comprimido por compresión directa en donde la dispersión contiene partículas que consisten de LAF237, en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, y en donde;

i) al menos 25%, preferiblemente 35% y más preferiblemente 45% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido está entre 50 a 150 µm,

ii) el contenido de agua del comprimido es menor del 10% después de 1 semana a 25ºC y 60% de HR, y

iii) la relación del espesor del comprimido con el peso del comprimido es de 0.002 a 0.06 mm/mg.

Preferiblemente esta invención se relaciona con un comprimido por compresión más preferiblemente un comprimido por compresión directa en donde la dispersión contiene partículas que consisten de LAF237, en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, y en donde;

i) al menos 25%, preferiblemente 35% y más preferiblemente 45% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido está entre 50 a 150 µm,

ii) el contenido de agua del comprimido es menor del 5% después de 1 semana a 25ºC y 60% de HR, y

iii) la relación del espesor del comprimido con el peso del comprimido es de 0.002 a 0.06 mm/mg.

Preferiblemente esta invención se relaciona con un comprimido por compresión, más preferiblemente un comprimido por compresión directa en donde la dispersión contiene partículas que consisten de LAF237, en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, y en donde;

i) al menos 25%, preferiblemente 35% y más preferiblemente 45% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido es entre 50 a 150 µm,

ii) el contenido de agua del comprimido es menor de 5% después de 1 semana a 25ºC y 60% de HR, y

iii) la relación del espesor del comprimido con el peso del comprimido es de 0.01 a 0.03 mm/mg

En un aspecto muy preferido, las tres modalidades descritas anteriormente i.e. comprimidos por compresión y comprimidos por compresión directa contienen las composiciones descritas aquí tales como una composición farmacéutica que comprende;

(a) 20-35% en peso, sobre una base en peso seco de LAF237;

(b) 40-95% en peso, sobre una base en peso seco de un diluente farmacéuticamente aceptable;

(c) 0-10% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable;

(d) 0.25-6% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

Preferiblemente las partículas de LAF237 comprenden más del 70% del inhibidor de DPP-IV, más preferiblemente más del 90% o 95% y aún más preferiblemente más del 98% del inhibidor del DPP-IV.

Preferiblemente las partículas de LAF237 comprenden más del 70% de LAF237, más preferiblemente más del 90% o 95% y aún más preferiblemente más del 98% de LAF237.

Se ha descubierto que la seleccionada distribución del tamaño de partícula de LAF237 fue particularmente importante, para proporcionar la mejor compactación de los comprimidos.

En una modalidad preferida adicional, la distribución del tamaño de partícula de los excipientes seleccionados (b), (c) y/o (d) es similar a la distribución del tamaño de partícula de las partículas de LAF237.

El término "similar", significa que la distribución del tamaño de partícula del excipiente en el comprimido está entre 5 y 400 µm, o entre 10 y 300 µm, preferiblemente entre 10 a 250 µm.

Los excipientes preferidos con una distribución del tamaño de partícula adaptada se pueden seleccionar de por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th edition), Edited by Raymond C Rowe-Publisher: Science and Practice.

El tamaño de partícula del fármaco, tamaño de partículas de LAF237, se controla por la cristalización, secado y/o molienda/tamizado (ejemplos no limitantes se describen a continuación). El tamaño de partícula también se puede moler utilizando la compactación con rodillos y molienda/tamizado. La producción del tamaño de partícula correcto se conoce bien y se describe en el oficio, como en "Pharmaceutical dosage forms: volume 2, 2nd edition, Ed.: H.A. Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz (Chapter 3: SIZE REDUCTION)".

Múltiples tamaños de partículas se han estudiado y se ha descubierto que el rango de tamaño específico descrito aquí, proporciona buenos resultados inesperados para la compactación directa.

Estimación de la distribución del tamaño por tamizado analítico

La distribución del tamaño de partícula, se determina utilizando el análisis de tamizado, Espectroscopia de Correlación de Fotones o difracción láser (ISO estándar internacional 13320-1), o zona de percepción electrónica, obstrucción a la luz, sedimentación o microscopia, los cuales son procedimientos bien conocidos por alguien de habilidad en el oficio. El tamizado es uno de los métodos más viejos para clasificar los polvos por distribución del tamaño de partícula. Tales métodos son bien conocidos y se describen en el oficio, como en cualquier texto de química analítica o por la publicación de la United State Pharmacopeia (USP) USP-NF (2004-Chapter 786-(The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD)) la cual describe los estándares exigibles por US Food and Drug Administration (FDA). Las técnicas utilizadas por ejemplo, se describen en Pharmaceutical dosage forms: volume 2, 2nd edition, Ed.: H.A. Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz es un buen ejemplo. Esta también menciona (página 187) métodos adicionales: Zona de sensor electrónica, obstrucción a la luz, permeación de la luz, sedimentación en gas o líquido.

En una determinación de tamizado a chorro de aire del tamaño de partícula, el aire se extrae hacia arriba, a través de un tamiz, a partir de una rendija de rotación de manera que el material sobre el tamiz sea fluidizado. Al mismo tiempo una presión negativa se aplica al fondo del tamiz que retira las partículas finas a un dispositivo de recolección. Los análisis de tamaño y la determinación del tamaño de partícula medio se realizan para retirar las partículas a partir del terminal fino de la distribución del tamaño, utilizando tamices únicos consecutivos. Ver también "Particle Size Measurement", 5th Ed., p 178, vol. 1; T. Allen, Chapman & Hall, London, UK, 1997, para más detalles sobre esto. Para alguien de habilidad en el oficio, la determinación del tamaño como tal, es por lo tanto de carácter convencional.

El contenido de agua del comprimido se puede determinar utilizando método de Pérdida por secado o método Karl-Fischer, que son métodos bien conocidos por alguien de habilidad en el oficio (por ejemplo, el contenido de agua se puede determinar por pérdida por secado por termogrametría). Tales métodos son bien conocidos y se describen en el oficio, como en cualquier texto de química analítica (J.A. Dean, Analytical Chemistry Handbook, Section 19, McGraw-Hill, New York, 1995) o por la publicación de la United State Pharmacopeia (USP) USP-NF (2004) que describe los estándares exigibles US Food and Drug Administration (FDA) ((2004-USP-Chapter 921).

El espesor de la tableta se mide utilizando una regleta, calibrador vernier, un tornillo de calibre o cualquier método electrónico para medir dimensiones. Nosotros tomamos el espesor del comprimido en mm y se divide por el peso del comprimido en mg para conseguir la relación. Tales métodos son bien conocidos y se describen en el oficio, como en cualquier texto de química analítica o por la publicación de la United State Pharmacopeia (USP) USP-NF (2004), que describe los estándares exigibles US Food and Drug Administration (FDA).

Esta invención proporciona en particular un comprimido por compresión o comprimido por compresión directa que es capaz de dispersar en agua dentro de un periodo de 5 a 15 minutos para proporcionar una dispersión que es capaz de pasar a través de una selección de tamiz con una apertura de malla de 710 µm de acuerdo con la prueba de la British Pharmacopoeia definida aquí para los comprimidos dispersables.

Un comprimido de acuerdo con la invención, además de ser dispersable rápidamente en agua, tiene la ventaja añadida de que cumple con la prueba de la British Pharmacopoeia (B.P.) para comprimidos dispersables con respecto a los tiempos de dispersión y calidad de dispersión (i.e. el paso a través de un tamiz de 710 µm).

Preferiblemente el tiempo de dispersión de un comprimido de acuerdo con la invención es menor de 15 minutos, más preferiblemente menos de 12 minutos y más preferiblemente menos de 10 minutos.

Otra ventaja de los comprimidos de acuerdo con la invención es que, debido a que una dispersión relativamente fina se forma, el comprimido tendrá un tiempo de disolución inferior y de esta manera el fármaco se puede absorber en la corriente sanguínea mucho más rápido. Adicionalmente los tiempos de dispersión rápidos y dispersiones relativamente finas obtenidas con los comprimidos de acuerdo con la invención también son ventajosos para comprimidos tragables. De esta manera los comprimidos de acuerdo con la invención se pueden presentar tanto para la dispersión en agua como también para tragar directamente. Aquellos comprimidos de acuerdo con la invención que se destinan al hinchamiento son preferiblemente con recubrimiento de película para ayudar a la deglución.

En otra modalidad la presente invención se relaciona con un comprimido por compresión con mejoradas velocidades de disolución (disolución del fármaco), en donde la dispersión contiene partículas de LAF237 que consisten de LAF237, en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, en donde al menos 60%, preferiblemente 80% y más preferiblemente 90% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido está entre 10 a 250 mm, y en donde

i) 85 a 99.5% del ingrediente activo se libera entre 0 y 10 minutos, y

ii) 90 a 99.5% del ingrediente activo se libera entre 10 y 15 minutos,

preferiblemente en donde,

i) 88 a 99.5% del ingrediente activo se libera entre 0 y 10 minutos, y

ii) 95 a 99.5% del ingrediente activo se libera entre 10 y 15 minutos,

o preferiblemente

i) 89 a 94% del ingrediente activo se libera entre 0 y 10 minutos, y

ii) 96 a 99% del ingrediente activo se libera entre 10 y 15 minutos

El método de la paleta para medir la velocidad de disolución del fármaco (% de liberación) se emplea con 1000ml de HCl 0.01 N. Tales métodos son bien conocidos y se describen en el oficio, como en cualquier texto de química analítica o por la publicación de la United State Pharmacopeia (USP) USP-NF (2004-Chapter 711) que describe los estándares exigibles para US Food and Drug Administration (FDA).

La invención también proporciona un proceso para preparar un comprimido del inhibidor de DPP-IV por compresión en forma de dosificación unitaria, en donde;

i) al menos 60%, preferiblemente 80% y más preferiblemente 90% de las partículas que consisten de LAF237, en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, en el comprimido tienen una distribución del tamaño de partícula de entre 10 a 250 µm,

ii) el contenido de agua del comprimido es menor de 10% después de 1 semana a 25ºC y 60% de HR, y

iii) la relación del espesor del comprimido con el peso del comprimido es de 0.002 a 0.06 mm

que comprende:

(a) mezclar como un % en peso, sobre una base en peso seco:

(i)        5-60% en peso, sobre una base en peso seco de LAF237; y

(ii)        y al menos un excipiente seleccionado de un diluente, un desintegrante y un lubricante,

para formar una formulación del inhibidor de DPP-IV en la forma de un polvo para el tableteado, capaz de ser comprimido directamente en un comprimido; y

(b) compresión de la formulación preparada durante la etapa (a) para formar el comprimido del inhibidor de DPP-IV por compresión, en forma de dosificación unitaria.

Preferiblemente el proceso descrito anteriormente comprende:

(a) mezclar como un % en peso, sobre una base en peso seco:

(i)        5-60% en peso, en una base en peso seco de LAF237;

(ii)        40-95% en peso, sobre una base en peso seco de un diluente farmacéuticamente aceptable;

(iii)        0-20% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y

(iv)        0.1-10% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable, para formar una formulación del inhibidor de DPP-IV en la forma de un polvo para el tableteado, capaz de ser comprimido directamente en un comprimido; y

(b) compresión de la formulación preparada durante la etapa (a) para formar el comprimido del inhibidor de DPP-IV por compresión en forma de dosificación unitaria.

Más preferiblemente el proceso comprende:

(a) mezclar como un % en peso, sobre una base en peso seco:

(i)        25-35% en peso, sobre una base en peso seco de LAF237;

(ii)        40-95% en peso, sobre una base en peso seco de un diluente farmacéuticamente aceptable;

(iii)        0-10% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y

(iv)        0.25-6% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable, para formar una formulación del inhibidor de DPP-IV en la forma de un polvo para el tableteado, capaz de ser comprimido directamente en un comprimido; y

(b) compresión la formulación preparada durante la etapa (a) para formar el comprimido del inhibidor de DPP-IV por compresión en forma de dosificación unitaria.

Preferiblemente la composición mezclada utilizada en la etapa (a) se selecciona de las formulaciones preferidas descritas en este documento.

El inhibidor de DPP-IV es LAF237, los diluentes preferidos son la celulosa microcristalina o la lactosa o preferiblemente una combinación de celulosa microcristalina y lactosa, el desintegrante preferido es el glicolato sódico de almidón, y el lubricante preferido es el estearato de magnesio.

En una mejor modalidad el proceso compr

Reivindicaciones:

1. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa, en donde la dispersión contiene partículas que consisten de un inhibidor de DPP-IV que es la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, y en donde al menos 60% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido es menor de 250 µm.

2. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la dispersión contiene partículas que consisten de un inhibidor de DPP-IV que es la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, y en donde;

i) al menos 60% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido es menor de 250 µm preferiblemente entre 10 a 250 µm, y

ii) la relación del espesor del comprimido con el peso del comprimido es de 0.002 a 0.06 mm/mg o de 0.01 a 0.03 mm/mg.

3. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la dispersión contiene partículas que consisten de el inhibidor de DPP-IV, que es la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, y en donde;

i) al menos 60% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido es menor de 250 µm preferiblemente entre 10 a 250 µm,

ii) el contenido de agua del comprimido es menor de 10% después de 1 semana a 25ºC y 60% de HR, y

iii) la relación del espesor del comprimido con el peso del comprimido es de 0.002 a 0.06 mm/mg.

4. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la distribución del tamaño de partícula en el comprimido está entre 50 a 150 µm.

5. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el contenido de agua del comprimido es menor del 5% después de 1 semana a 25ºC y 60% de HR.

6. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la relación del espesor del comprimido con el peso del comprimido es de 0.01 a 0.03 mm/mg.

7. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde al menos 60% o al menos 80% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido está entre 10 a 250 µm.

8. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde al menos 25% o al menos 35% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido está entre 50 a 150 µm.

9. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde el comprimido comprende

(a) 5-60% en peso, sobre una base en peso seco de un inhibidor de DPP-IV, que es la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino] acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(b) 40-95% en peso, sobre una base en peso seco de un diluente farmacéuticamente aceptable;

(c) 0-20% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente

(d) 0.1-10% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

10. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con la reivindicación 9 en donde el comprimido comprende

(a) 20-40% preferiblemente 20-35% en peso, sobre una base en peso seco de un inhibidor de DPP-IV, que es la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(b) 40-95% en peso, sobre una base en peso seco de un diluente farmacéuticamente aceptable;

(c) 0-10% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente

(d) 0.25-6% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

11. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con las reivindicaciones 9 a 10, en donde el comprimido comprende

(a) 20-35% en peso, sobre una base en peso seco de una (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(b) 62-78% en peso, sobre una base en peso seco de un diluente farmacéuticamente aceptable;

(c) 0-10% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente

(d) 0.1-10% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

12. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con las reivindicaciones 9 a 11, en donde el comprimido comprende;

(a) 22-28% en peso, sobre una base en peso seco de una (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido.

13. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10 que comprende;

(a) 30-35% en peso, sobre una base en peso seco de una (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, y

(b) 58-72% en peso, sobre una base en peso seco de un diluente farmacéuticamente aceptable.

14. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 que comprende;

i) uno o dos diluentes seleccionados de celulosa microcristalina y lactosa

ii) los dos diluentes celulosa microcristalina y lactosa,

iii) 25-70% preferiblemente 35-55% en peso, sobre una base en peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable, o

iv) 25-70% preferiblemente 35-55% en peso, sobre una base en peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable y 5-40% preferiblemente 18-35% en peso, sobre una base en peso seco de lactosa.

15. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14 que comprende;

(c) 1-6% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable, y/o

(d) 0.1-10% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

16. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 que comprende;

(a) 20-35% en peso, sobre una base en peso seco de la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(b) 25-70% en peso, sobre una base en peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable;

(c) 5-40% en peso, sobre una base en peso seco de una lactosa farmacéuticamente aceptable;

(d) 0-10% en peso, sobre una base en peso seco de un glicolato sódico de almidón farmacéuticamente aceptable;

(e) 0.25-6% en peso, sobre una base en peso seco de estearato de magnesio.

17. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 que comprende;

(a) 30-35% preferiblemente 30-32% en peso, sobre una base en peso seco de la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(b) 35-50% preferiblemente 40-45% en peso, sobre una base en peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable;

(c) 18-35% preferiblemente 20-25% en peso, sobre una base en peso seco de una lactosa farmacéuticamente aceptable;

(d) 1-4% preferiblemente 1.5-2.5% en peso, sobre una base en peso seco de un glicolato sódico de almidón farmacéuticamente aceptable; y

(e) 0.5-4% preferiblemente 0.1-2% en peso, sobre una base en peso seco de estearato de magnesio.

18. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 que comprende;

(a) 20-35% preferiblemente 22-28% en peso, sobre una base en peso seco de la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(b) 35-55% en peso, sobre una base en peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable;

(c) 18-35% en peso, sobre una base en peso seco de una lactosa farmacéuticamente aceptable;

(d) 1-4% en peso, sobre una base en peso seco de un glicolato sódico de almidón farmacéuticamente aceptable; y

(e) 0.5-4% en peso, sobre una base en peso seco de estearato de magnesio.

19. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 que comprende;

(a) de aproximadamente 22% a aproximadamente 28% en peso, sobre una base en peso seco de la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(b) de aproximadamente 45% a aproximadamente 50% en peso, sobre una base en peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable;

(c) de aproximadamente 20% a aproximadamente 25% en peso, sobre una base en peso seco de una lactosa farmacéuticamente aceptable;

(d) de aproximadamente 1.5% a aproximadamente 2.5% en peso, sobre una base en peso seco de un glicolato sódico de almidón farmacéuticamente aceptable; y

(e) de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2% en peso, sobre una base en peso seco de estearato de magnesio.

20. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde

i) 85 a 99.5% del ingrediente activo se libera entre 0 y 10 minutos, y

ii) 90 a 99.5% del ingrediente activo se libera entre 10 y 15 minutos.

21. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde la distribución del tamaño de partícula de los excipientes farmacéuticos en el comprimido está entre 5 y 400 µm.

22. Un comprimido farmacéutico por compresión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, que es un comprimido por compresión directa.

23. Proceso para preparar un comprimido por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en forma de dosificación unitaria, que comprende:

(a) mezclar como un % en peso, sobre una base de peso seco:

(i)        6-60% en peso, sobre una base en peso seco del inhibidor de DPP-IV; y

(ii)        y al menos un excipiente seleccionado de un diluente, un desintegrante y un lubricante,

para formar una formulación del inhibidor de DPP-IV en la forma de un polvo para el tableteado, capaz de ser comprimido directamente en un comprimido; y

(b) compresión de la formulación preparada durante la etapa (a) para formar el comprimido del inhibidor de DPP-IV por compresión en una forma de dosificación unitaria siendo dicho inhibidor de DPP-IV la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido.

24. Proceso para preparar un comprimido por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en una forma de dosificación unitaria, que comprende:

(a) mezclar como un % en peso, sobre una base de peso seco:

(i)        25-35% en peso, sobre una base en peso seco del inhibidor de DPP-IV;

(ii)        40-95% en peso, sobre una base en peso seco de un diluente farmacéuticamente aceptable;

(iii)        0-10% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y

(iv)        0.25-6% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable, para formar una formulación del inhibidor de DPP-IV en la forma de un polvo para el tableteado, capaz de ser comprimido directamente en un comprimido; y

(b) compresión de la formulación preparada durante la etapa (a) para formar el comprimido del inhibidor de DPP-IV por compresión en forma de dosificación unitaria, siendo dicho inhibidor de DPP-IV la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido.

25. Proceso de acuerdo con la reivindicación 24 en donde la formulación mezclada comprende:

(i) 20-35% o preferiblemente 25-30% en peso, sobre una base en peso seco de la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(ii) 25-70% en peso o preferiblemente 35-50% en peso, sobre una base en peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable, tal como Avicel PH 102;

(iii) 5-40% en peso o preferiblemente 18-35% en peso, sobre una base en peso seco de una lactosa farmacéuticamente aceptable;

(iv) 0-10% en peso o preferiblemente 1-4% en peso, sobre una base en peso seco de un glicolato sódico de almidón farmacéuticamente aceptable; y

(v) 0.25-6% en peso o preferiblemente 0.5-4% en peso, sobre una base en peso seco de un estearato de magnesio farmacéuticamente aceptable.

26. Proceso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la composición mezclada utilizada en la etapa (a) se selecciona de las composiciones de las reivindicaciones 9 a 19.






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