PROCEDIMIENTO AUTOMATIZADO DE RADIOMARCADO.

Un procedimiento automatizado para la preparación de una composición radiofarmacéutica estéril marcada con 123I que comprende una molécula dirigida a un objetivo biológico marcada con 123I en un medio portador biocompatible,

en el que dicho procedimiento comprende: (i) proporcionar un casete estéril de un solo uso que comprende un recipiente de reacción y diferentes alícuotas de los siguientes reactivos no radiactivos (A) y (B) y opcionalmente (C) a (G), cada uno en forma estéril:

A. la molécula dirigida a un objetivo biológico o un precursor de la misma;

B. disolvente(s) adecuado(s) para la disolución del reactivo A y de los reactivos C a G si estuvieran presentes, incluyendo al menos un disolvente que es un medio transportador biocompatible;

C. un agente de oxidación capaz de oxidar el ión yoduro a una especie de yodado electrófila;

D. una fuente de yoduro 127I;

E. un reactivo de derivatización no radiactivo, bifuncional capaz de conjugarse con la molécula dirigida a un objetivo biológico;

F. un reactivo de terminación capaz de reducir dicha especie de yodado electrófila a ión yoduro;

G. un catalizador para las reacciones de halogenación nucleófilas;

(ii) proporcionar una fuente estéril de yoduro 123I en un envase adecuado;

(iii) radioyodar la molécula dirigida a un objetivo biológico mediante las etapas (iv), (v) o (vi);

(iv) transferir de forma controlada por microprocesador a dicho recipiente de reacción el reactivo A y una alícuota del yoduro 123I de (ii), opcionalmente en presencia del reactivo C, seguido de mezclado en él para obtener la molécula dirigida a un objetivo biológico marcada con 123I, usando opcionalmente el reactivo F para detener dicha reacción de radioyodado; o de forma alternativa

(v) radioyodar el reactivo de derivatización bifuncional mediante transferencia controlada por microprocesador a dicho recipiente de reacción del reactivo E y una alícuota del yoduro 123I de (ii), opcionalmente en presencia del reactivo C, seguido de mezclado en él para obtener el reactivo de derivatización bifuncional marcado con 123I, usando opcionalmente el reactivo F para detener dicha reacción de radioyodado, seguido de radioyodado de la molécula dirigida a un objetivo biológico por conjugación con dicho reactivo de derivatización bifuncional marcado con 123I; o de forma alternativa

(vi) cuando el reactivo A es adecuado para las reacciones de intercambio de halógenos, transferir de forma controlada por microprocesador a dicho recipiente de reacción el reactivo A y una alícuota del yoduro 123I de (ii), opcionalmente en presencia del reactivo G, seguido de mezclado en él proporcionando la molécula dirigida a un objetivo biológico marcada con 123I, usando opcionalmente calor para acelerar dicha reacción de radioyodado;

(vii) cuando la molécula dirigida a un objetivo biológico marcada con 123I producto de las etapas (iv) a (vi) ya está en un medio transportador biocompatible, se usa directamente en la etapa (viii), si no, el producto de las etapas (iv) a

(vi) o bien se disuelve en un medio transportador biocompatible o el disolvente que se usa en las etapas (iv) a (vi) se retira y el residuo se vuelve a disolver en un medio transportador biocompatible;

(viii) el producto de la etapa (vii) o bien se usa directamente u opcionalmente se somete a uno o más de los siguientes procesos adicionales: purificación; ajuste del pH; dilución; concentración o esterilización final, proporcionando la composición radiofarmacéutica con 123I

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W06003758GB.

Solicitante: GE HEALTHCARE LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: AMERSHAM PLACE,LITTLE CHALFONT BUCKINGHAMSHIR.

Inventor/es: POWELL, NIGEL, ANTHONY, HIGLEY,BRIAN, PETTITT,ROGER,PAUL.

Fecha de Publicación: 18 de Enero de 2010.

Fecha Concesión Europea: 19 de Agosto de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K51/04G12

Clasificación PCT:

A61K51/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones que contienen sustancias radioactivas utilizadas para la terapia o para el examen in vivo.

Fragmento de la descripción:

Procedimiento automatizado de radiomarcado.

Campo de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento automatizado para la preparación de composiciones radiofarmacéuticas marcadas con ¹²³I, junto con casetes desechables para usar en el procedimiento. También se describe el uso de un aparato sintetizador automatizado en la preparación de radiofármacos marcados con ¹²³I.

Antecedentes de la invención

Los procedimientos automatizados para la preparación de radiofármacos que comprenden un radioisótopo que emite positrones para la tomografía de emisión de positrones (PET) están bien establecidos [D. Alexoff, en "Handbook of Radiopharmaceuticals", M. J. Welch y C. S. Redvanly (Editores), páginas 283-305 Wiley (2003)].

El documento WO 02/051447 describe un aparato sintetizador automatizado para la preparación de radiofármacos, que incorpora un módulo desechable que contiene cantidades previamente medidas de reactivos químicos. Se dice que el dispositivo es particularmente útil para los radioisótopos que emiten positrones de vida corta ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O y ¹⁸F.

También se han dedicado esfuerzos a investigar la preparación automatizada de radiofármacos (APD) [Solanki, Hosp. Pharmac., 7(4), 94-98 (2000)].

Para los radiofármacos marcados con ¹²³I, la estrategia convencional es realizar manualmente las etapas de preparación de radiofármacos. Luurtsema et al. [App. Rad. Isotop., 55, 783-788 (2001)] sin embargo, han reseñado un procedimiento de radiomarcado automatizado para a-metiltirosina (IMT) marcada con ¹²³I y ¹³¹I. Luurtsema et al. no usan una estrategia de casete, y describen que la mejor estandarización que se esperaba no se materializó para ¹²³I, y que la variación en la síntesis automatizada requiere una mayor optimización. Se decía que dicha optimización era necesaria para cada radiofármaco nuevo. Aunque se reconoce el potencial de la automación para reducir la dosis de radiación que soporta el operario, también se ha reseñado que los procesos automatizados de la técnica anterior son mucho más lentos que sus homólogos manuales, lo que hace que sean menos atractivos [Solanki, Hosp. Pharmac., 7(4), 94-98 (2000)]. Por lo tanto, todavía existe la necesidad de una estrategia automatizada que sea rápida, más flexible, menos sometida a variabilidad, y que pueda generar tamaños de lotes mayores de una forma más eficaz.

La presente invención

La presente invención proporciona un procedimiento automatizado para la preparación de composiciones radiofarmacéuticas marcadas con ¹²³I, junto con casetes desechables para usar en el procedimiento. El procedimiento es particularmente adecuado para su uso junto con un aparato "sintetizador automatizado" con casetes que está disponible comercialmente, pero que actualmente se usa principalmente para la preparación de radiofármacos de vida corta para PET. El procedimiento es particularmente útil cuando son necesarias grandes números de monodosis para pacientes con regularidad, como por ejemplo en una radiofarmacia que abastece a varios hospitales o a un único hospital grande. Esto permite realizar una única determinación de la pureza radioquímica (RCP), y así hace que el proceso de control de calidad (CC) sea más eficaz.

Se prefieren ciclotrones de mayor potencia (30 MeV) para la producción de ¹²³I, lo que tiende a significar que la fabricación de radioisótopos se realiza en emplazamientos alejados del emplazamiento de usuario. Esto a su vez significa que, para la fabricación de radiofármacos con ¹²³I convencionales se producen unas pérdidas considerables debidas a la desintegración radiactiva durante el envío del radiofármaco marcado con ¹²³I al. usuario final. La necesidad de unos mayores niveles de radiactividad en el momento de la fabricación del producto se traduce en que se producen problemas con la estabilidad (especialmente cuando el radiofármaco marcado con ¹²³I se envía en solución). La presente invención solventa esos problemas dado que el usuario final podría potencialmente preparar el radiofármaco marcado con ¹²³I en el emplazamiento del usuario final usando el aparato automatizado y los casetes de la presente invención.

La mayor semivida de ¹²³I (13,2 horas) comparada con la de ¹¹C (20,4 min) y ¹⁸F (109,6 min) e incluso ^99mTc (6 horas), y por lo tanto la menor presión por el tiempo, es una de las razones posibles por la que parece que ha habido poco interés en automatizar los procedimientos de preparación de los radiofármacos con ¹²³I. Otra es quizá la fiabilidad de las estrategias de la técnica anterior, y si podrían satisfacer los requisitos de GMP (Buenas prácticas de fabricación) de las Autoridades reguladoras para la producción comercial.

La presente invención también permite preparar radiofármacos marcados con ¹²³I estériles cuya preparación mediante las estrategias convencionales en solución acuosa es más difícil, debido por ejemplo a la necesidad de usar disolventes no acuosos o de eliminar impurezas no biocompatibles indeseables. La invención también permite síntesis más complejas, que incluyen la preparación de intermedios bifuncionales marcados con ¹²³I in situ.

Los casetes de la presente invención contienen las sustancias químicas no radiactivas necesarias para una preparación dada de radiofármaco marcado con ¹²³I. Estos casetes hacen que el presente procedimiento sea más flexible que las estrategias de la técnica anterior. También se describe el uso de los casetes en la preparación de radiofármacos marcados con ¹²³I.

La presente invención también proporciona el uso de un aparato sintetizador automatizado con casetes para la preparación de radiofármacos marcados con ¹²³I.

Descripción detallada de la invención

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento automatizado para la preparación de una composición radiofarmacéutica marcada con ¹²³I estéril que comprende una molécula dirigida a un objetivo biológico marcada con ¹²³I en un medio portador biocompatible, en el que dicho procedimiento comprende:

(i) proporcionar un casete estéril de un solo uso que comprende un recipiente de reacción y diferentes alícuotas de los siguientes reactivos no radiactivos (A) y (B) y opcionalmente (C) a (G), cada uno en forma estéril:

A. la molécula dirigida a un objetivo biológico o un precursor de la misma;

B. disolvente(s) adecuado para la disolución del reactivo A y de los reactivos C a G si estuvieran presentes, incluyendo al. menos un disolvente que es un medio transportador biocompatible;

C. un agente de oxidación capaz de oxidar el ión yoduro a una especie de yodado electrófila;

¹²⁷

E. un reactivo de derivatización no radiactivo, bifuncional capaz de conjugarse con la molécula dirigida a un objetivo biológico;

F. un reactivo de terminación capaz de reducir dicha especie de yodado electrófila a ión yoduro;

G. un catalizador para las reacciones de halogenación nucleófilas;

(ii) proporcionar una fuente estéril de yoduro ¹²³I en un envase adecuado;

(iii) radioyodar la molécula dirigida a un objetivo biológico mediante las etapas (iv), (v) o (vi);

(iv) transferir de forma controlada por microprocesador a dicho recipiente de reacción el reactivo A y una alícuota del yoduro ¹²³I de (ii), opcionalmente en presencia del reactivo C, seguido de mezclado en él para obtener la molécula dirigida a un objetivo biológico marcada con ¹²³I, usando opcionalmente el reactivo F para terminar dicha reacción de radioyodado; o de forma alternativa

Reivindicaciones:

1. Un procedimiento automatizado para la preparación de una composición radiofarmacéutica estéril marcada con ¹²³I que comprende una molécula dirigida a un objetivo biológico marcada con ¹²³I en un medio portador biocompatible, en el que dicho procedimiento comprende:

A. la molécula dirigida a un objetivo biológico o un precursor de la misma;

B. disolvente(s) adecuado(s) para la disolución del reactivo A y de los reactivos C a G si estuvieran presentes, incluyendo al menos un disolvente que es un medio transportador biocompatible;

C. un agente de oxidación capaz de oxidar el ión yoduro a una especie de yodado electrófila;

¹²⁷

E. un reactivo de derivatización no radiactivo, bifuncional capaz de conjugarse con la molécula dirigida a un objetivo biológico;

F. un reactivo de terminación capaz de reducir dicha especie de yodado electrófila a ión yoduro;

G. un catalizador para las reacciones de halogenación nucleófilas;

(ii) proporcionar una fuente estéril de yoduro ¹²³I en un envase adecuado;

(iii) radioyodar la molécula dirigida a un objetivo biológico mediante las etapas (iv), (v) o (vi);

(iv) transferir de forma controlada por microprocesador a dicho recipiente de reacción el reactivo A y una alícuota del yoduro ¹²³I de (ii), opcionalmente en presencia del reactivo C, seguido de mezclado en él para obtener la molécula dirigida a un objetivo biológico marcada con ¹²³I, usando opcionalmente el reactivo F para detener dicha reacción de radioyodado; o de forma alternativa

(v) radioyodar el reactivo de derivatización bifuncional mediante transferencia controlada por microprocesador a dicho recipiente de reacción del reactivo E y una alícuota del yoduro ¹²³I de (ii), opcionalmente en presencia del reactivo C, seguido de mezclado en él para obtener el reactivo de derivatización bifuncional marcado con ¹²³I, usando opcionalmente el reactivo F para detener dicha reacción de radioyodado, seguido de radioyodado de la molécula dirigida a un objetivo biológico por conjugación con dicho reactivo de derivatización bifuncional marcado con ¹²³I; o de forma alternativa

(vi) cuando el reactivo A es adecuado para las reacciones de intercambio de halógenos, transferir de forma controlada por microprocesador a dicho recipiente de reacción el reactivo A y una alícuota del yoduro ¹²³I de (ii), opcionalmente en presencia del reactivo G, seguido de mezclado en él proporcionando la molécula dirigida a un objetivo biológico marcada con ¹²³I, usando opcionalmente calor para acelerar dicha reacción de radioyodado;

(vii) cuando la molécula dirigida a un objetivo biológico marcada con ¹²³I producto de las etapas (iv) a (vi) ya está en un medio transportador biocompatible, se usa directamente en la etapa (viii), si no, el producto de las etapas (iv) a (vi) o bien se disuelve en un medio transportador biocompatible o el disolvente que se usa en las etapas (iv) a (vi) se retira y el residuo se vuelve a disolver en un medio transportador biocompatible;

(viii) el producto de la etapa (vii) o bien se usa directamente u opcionalmente se somete a uno o más de los siguientes procesos adicionales: purificación; ajuste del pH; dilución; concentración o esterilización final, proporcionando la composición radiofarmacéutica con ¹²³I.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que los reactivos (A)-(G) presentes están en una cantidad adecuada para la preparación de un único lote de dicha composición radiofarmacéutica marcada con ¹²³I.

3. El procedimiento de las reivindicaciones 1 ó 2, que además comprende subdividir la administración de la composición radiofarmaceútica marcada con ¹²³I en monodosis para el paciente.

4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la molécula dirigida a un objetivo biológico se elige a partir de: un tropano, un ácido graso, un ligando del receptor de dopamina D-2, una guanidina, anfetamina o ácido hipúrico.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, en que la molécula dirigida a un objetivo biológico es CIT, CIT-FP, IBZM, MIBG, BMIPPA o IBF.

6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que además comprende proporcionar el reactivo A en solución estéril mediante la reconstitución automatizada con un disolvente no radiactivo adecuado de un kit que contiene el reactivo liofilizado.

7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que se incluye una etapa adicional de purificación (vii) en el procedimiento, que comprende la eliminación del reactivo A no marcado proporcionando una composición radiofarmacéutica marcada con ¹²³I sin reactivo A.

8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que se incluye una etapa adicional de purificación (viii) en el procedimiento, que comprende la eliminación del exceso de yoduro ¹²³I.

9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el procedimiento se lleva a cabo usando un aparato sintetizador automatizado.

10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que el aparato sintetizador automatizado está adaptado para aceptar el casete de etapa (i) de la reivindicación 1 de forma intercambiable y para realizar los procedimientos de las etapas (iii), (iv), (v) y (vi) de la reivindicación 1.

11. El procedimiento de las reivindicaciones 9 ó 10, en el que el aparato sintetizador automatizado está adaptado para aceptar el envase de yoduro ¹²³I de la etapa (ii) de la reivindicación 1.

12. Un casete estéril de un solo uso tal y como se define en las reivindicaciones 1 a 11, en el que los componentes y reactivos del casete están en forma apirógena, estéril.

13. El casete de la reivindicación 12, que además comprende medios para realizar la transferencia y mezcla de las etapas (iv) a (vi) de la reivindicación 1, y las manipulaciones de la etapa (vii) y medios para llevar a cabo los procedimiento(s) adicional(es) opcional(es) de la etapa (viii).

14. El uso de un aparato sintetizador automatizado como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 para la preparación de una composición radiofarmacéutica marcada con ¹²³I, en el que la preparación preferentemente se lleva a cabo mediante el procedimiento de las reivindicaciones 1 a 8.

15. El uso del casete de las reivindicaciones 12 ó 13 en la preparación de la composición radiofarmacéutica marcada con ¹²³I como se define en las reivindicaciones 1 a 11.

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