Método para la preparación de ditiocarbamatos, en particular a partir de polioles del tipo glicerol.

Proceso para la preparacion de ditiocarbamatos de glicerol (DTCGs) en el que,

en un medio de reacción que comprende (a) un poliol del tipo asociado con un carbonato de glicerol seleccionado de carbonato de dietilo, carbonato de dimetilo, carbonato de etileno o carbonato de propileno en presencia de un catalizador basico o (b) un carbonato ciclico de cinco miembros, en un medio disolvente, al cual se Made una amina primaria o secundaria en presencia de disulfuro de carbono, y se recupera el DTCG formado.

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de ditiocarbamatos, así como sus utilizaciones, principalmente sanitarias.

Ámbito de la invención.

Los ditiocarbamatos constituyen una amplia familia química y se usan en la química del caucho, como aceleradores de la vulcanización, o para controlar la polimerización por radicales, como inhibidores de enzimas, que presentan efectos significativos sobre muchos sistemas biológicos, yen el campo fitosanitario y farmacéutico. La familia de los derivados del ácido ditiocarbámicos incluye en particular derivados de zinc, hierro, sodio y manganeso 10 utilizados como pesticidas y/o fungicidas para hortalizas, cereales, vides, por ejemplo. Sin embargo, se producen problemas toxicológicos (enfermedades asociadas) y factores ambientales, como por ejemplo la contaminación del suelo y las aguas subterráneas, a consecuencia del uso intensivo de estos pesticidas, tóxicos y poco biodegradables. De hecho, su metabolismo puede liberar compuestos altamente tóxicos, incluyendo la tiurea de etileno, 15 responsable reconocido del cáncer de tiroides y la enfermedad de Parkinson. Teniendo en cuenta su toxicidad y la de sus metabolitos, se ha desarrollado un interés por la sustitución de metales por polioles, incluyendo polioles naturales, tales como glicerol y azúcares. La derivación de ditiocarbamatos con moléculas hidro carbonadas, en particular, con polioles1a6 convierte los ditiocarbamatos en solubles en agua, a la vez que evita el uso inadvertido de metales.

Los ditiocarbamatos de glicerol o gliceroles funcionalizados por una función de ditiocarbamato presentan un interés particular debido a su mayor biocompatibilidad y al hecho que pruebas biológicas muestran sus propiedades pesticidas. Por lo tanto, algunos ditiocarbamatos de glicerol (DTCGs) se han mostrado prometedores, de acuerdo con algunos estudios! a 4, por sus propiedades antifúngicas similares a los de maneb y la sal

sódica del ácido dietilditiocarbámico. Algunos DTCGs se utilizan en medicina para el tratamiento de los cánceres. Asimismo, la familia de los DTCGs es una familia de moléculas importantes para la captura de metal.

Por lo general, se sintetizan por métodos clásicos de la química orgánica, en varias etapas, produciendo una gran cantidad de residuos y rendimientos globales bajos.

Antecedentes de la técnica Estas moléculas se sintetizan generalmente en forma de sales que aseguren su solubilidad en agua de acuerdo con la siguiente Figura 1, por sustitución del metal por un poliol natural (A) 10 o mediante vías sintéticas convencionales a partir de productos sintéticos (B) .

I

HO~

HO~ es. + HfI\

•

OH

(8)

Vías CI~ clásicas productos sintéticos I

HO~~~

OH R

sustitución del metal por un poliol natural

OSe + tiNA, HO~

•

OH

invención glicerol

Figura 1 (donde R es por ejemplo un grupo alquilo) Desde el punto de vista de la síntesis, la introducción directa del ditiocarbamato en el

glicerol es compleja. La sustitución nucleófila de uno de los grupos hidróxilos del glicerol es dificil y generalmente se prefiere utilizar halogenuros de alquilo en lugar de los alcoholes, pero estas vías producen una cantidad estequiométrica de sal.

Se conoce el uso de un método que implica alcoholes y que utiliza un reactivo de Mitsunobu, y éste último genera una cantidad estequiométrica de residuos. Por otra parte, a partir del glicerol con tres grupos hidroxilos, se forman productos polisustituidos, y se deben recurrir a los agentes de protección y desprotección, lo que complica la purificación.

Por estas razones, el glicerol natural no se utiliza para la producción de DTCGs, sino más 10 bien compuestos más reactivos, tales como glicidol, epiclorhidrina o 3-cloropropano-1 , 2diol de acuerdo con vías convencionales (B) (véase la Figura 1) .

Por lo tanto, Rufin et al. 1 describen la síntesis de ésteres carbámicos que tienen un esqueleto carbohidratado derivado de glicerol o de D-glucosa y dos grupos N, N-dietilditiocarbamoil y ésteres N-bis-ditiocarbámicos que tienen funciones cetona o éster de alquilo. Los bis

ditiocarbamatos de glicerol se obtienen a partir de 1, 3-dicloro -1, 3 dideoxiglicerol y sales de litio de ácido N, N-dietilditiocarbámico, en acetona a reflujo. Se evaluó su actividad antifúngica frente a frente de Fusarium oxysporum y se comparó con el maneb y la sal de sodio de ácido N, N-dietilditiocarbámico.

Len et ae describen la síntesis de ésteres carbámicos que presentan un esqueleto itol y uno o dos grupos tiocarbamoíl a partir de 2, 3-0-isopropiliden-DL-glicerol o I-cloro-Ideoxiglicerol, y su actividad antifúngica sobre Alternaria brassicae, Pseudocercosporella herpotrichoides, Septoria nodorum y Phytophthora cinnamomi, es comparable a la de carbendazim y maneb.

Len et ae describen una síntesis de bis-ditiocarbamatos de glicerol a partir 1, 3-dicloro-l, 3

dideoxiglicerol y sales de litio de ácido N, N-dietilditiocarbámico, en acetona a reflujo, y su actividad antifúngica sobre las mismas especies es comparable a la de carbendazim y maneb.

Len et a1.4 describen una síntesis de ésteres carbámicos en cuatro etapas a partir de 1, 2-5, 6di-O-isopropiliden-a-D-glucofuranosa, así como su actividad antifúngica en las mismas especies, en comparación con carbendazim y maneb.

Len et a1. 5, 6 han descrito la bis-carbamoilación regioespecífica de D-glucosa protegida (diO-isopropiliden-D-glucosa) por un proceso de cuatro fases que implementa el compuesto 10 protegido 3-yodado-6-0-tosilado.

El documento FR 2 735 130 describe la síntesis de ditiocarbamatos de polioles donde se utiliza epiclorhidrina o 1, 3-dicloro-2-propanol, caros y tóxicos, que se implementan con sales ditiocarbámicas en presencia de solventes orgánicos poco respetuosos con el medio ambiente (sulfóxido de dimetilo, tolueno) . La reacción es poco selectiva y genera grandes cantidades de sales cuya eliminación aumenta el coste económico y medioambiental de la síntesis.

Las síntesis conocidas mencionadas en el presente documento utilizan productos químicos a menudo tóxicos, caros y propensos a generar una gran cantidad de desechos.

Por tanto, existe una necesidad de un método de síntesis de DTGCs, de ditiocarbamatos compuestos, principalmente fungicidas y/o pesticidas, que se pueden implementar, de manera sencilla, en pocos pasos, un método de bajo coste que tenga un menor impacto sobre el medio ambiente que los métodos convencionales, especialmente que no aplique disolventes orgánicos dañinos, que presente un rendimiento óptimo, una buena regioselectividad y buena quimioselectividad, cuyos subproductos se pueden eliminar y reutilizar con facilidad, y que pueda realizarse a partir de productos iniciales poco caros y abundantes.

El solicitante ha desarrollado un método de síntesis de ditiocarbamato o bis-ditiocarbamatos de glicerol (en adelante, DTCGs) en el que, en un medio de reacción que comprende (1) un carbonato seleccionado entre carbonato de dietilo, carbonato de dimetilo, carbonato de etileno y carbonato de propileno, asociado con un tipo de glicero 1 po lio1 en presencia de un catalizador básico o (2) un carbonato cíclico o policarbonato cíclico de cinco miembros, en un medio disolvente, se añade una amina primaria o secundaria en presencia de disulfuro de carbono, y se recupera el DTCG formado.

En una primera forma de realización, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de ditiocarbamatos de glicerol (DTCGs) en la que un tipo de glicerol poliol se encuentra en la presencia de un carbonato seleccionado entre carbonato de dietilo, carbonato de dimetilo, carbonato de etileno o carbonato de propileno en presencia de un catalizador

básico y, a continuación, la mezcla de reacción se añade una amina primaria o secundaria en presencia de sulfuro de carbono, y se recupera el DTCG formado.

En una segunda forma de realización, un carbonato cíclico de cinco miembros, en un medio disolvente, se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria y permite obtener la DTCGs en una sola fase. Entre otras ventajas de esta alternativa, se pueden incluir la alta pureza de los DTCGs obtenidos, así como unos rendimientos muy altos.

Las vías de síntesis de acuerdo con la invención son diferentes de las descritas en el documento FR 2735 130 y los artículos citados anteriormente, por la estrategia de síntesis y los sustratos utilizados. El método de acuerdo con la presente invención presenta, entre otras, las siguientes ventajas. De acuerdo con la invención,... [Seguir leyendo]

1. Proceso para la preparación de ditiocarbamatos de glicerol (DTCGs) en el que, en un medio de reacción que comprende (a) un poliol del tipo asociado con un carbonato de glicerol seleccionado de carbonato de dietilo, carbonato de dimetilo, carbonato de etileno o carbonato de propileno en presencia de un catalizador básico o (b) un carbonato cíclico de cinco miembros, en un medio disolvente, al cual se añade una amina primaria o secundaria en presencia de disulfuro de carbono, y se recupera el DTCG formado.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el poliol del tipo glicerol que se encuentra en presencia del carbonato seleccionado entre carbonato de dietilo,

carbonato de dimetilo, carbonato de etileno o carbonato de propileno antes de la adición de amina primaria o secundaria tiene la fórmula siguiente (11)

en la que

-R¡ representa H;

un radical alquilo en C¡-C22, lineal o ramificado o cicloalquilo en C3-C¡6 cicloalquilo, no sustituido o sustituido con uno (o más) grupo (s) , hidroxi, O-alquilo, tiohidroxi o S-alquilo,

en que la cadena del radical alquilo puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos 0, NoS; un radical alquenilo en C2-C22 lineal o ramificado, mono-o poli-insaturado; un radical alquinilo en C2-C6; 5 un radical arilo en C6-C!O; o un radical arilalquilo en C7 a C22.

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el carbonato cíclico de cinco miembros tiene la fórmula (IV)

lOen la que R¡ representa H; un radical alquilo en C¡-C22, lineal o ramificado o cicloalquilo en C3-C¡6, no sustituido o sustituido con uno (o más) grupo (s) , hidroxi, O-alquilo, tiohidroxi o S-alquilo, en que la cadena del radical alquilo puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos 0, N o S; un radical alquenilo en C2-C22 lineal o ramificado, mono-o poli-insaturado;

un radical alquinilo en C2-C6; un radical arilo en C6-C¡O; o un radical arilalquilo en C7 a C22, o 4. El método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el DTCG es de fórmula (1) R¡-C (OH) -CH2-S-C (S) -NR2R3 en la que -R¡ representa H; un radical alquilo en C¡-C22, lineal o ramificado o cicloalquilo en C3-C¡6, no sustituido o sustituido con uno (o más) grupo (s) hidroxi, -O-alquilo, tiohidroxi o -S-alquilo, en que la cadena de radical alquilo puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos 0, N o S;

un radical alquenilo en C2-C22 lineal o ramificado, mono-o poli-insaturado; 10 un radical alquinilo en C2-C6;

un radical arilo en C6-C¡O; o un radical arilalquilo en C7 a C22;

y

-R2 Y R3, independientemente uno de otro, representan H;

un radical alquilo en C ¡-C22, lineal o ramificado o cic loalquilo en C3 a C ¡6 no sustituido o sustituido con uno (o más) grupo (s) hidroxi, -O-alquilo, tiohidroxi o -S-alquilo, en que la cadena del radical alquilo puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos 0, N o S;

un radical alquenilo en C2-C22 lineal o ramificado, mono-o poli-insaturado;

un radical alquinilo en C2-C6;

un radical arilalquilo en C7 a C22; o 5 R2 YR3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cicloamino,

o de fórmula (1')

(1")

1 O En las que Rl y R2 tienen el mismo significado que R2 y R3

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la amina secundaria es preferiblemente una dialquilamina.

15 6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la amina se selecciona entre dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, piperidina, dietano lamina y anilina.

.. 7. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2, o 4 a 6, caracterizado porque el carbonato es carbonato de dietilo.

8. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2 o 4 a 7, caracterizado porque el poliol de tipo glicerol es seleccionado entre glicerol, 1, 2-propanodiol y etileno glicol.

5 9. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el catalizador se elige entre KOH, NaOH, CsOH, hidróxido de amonio o de tetraalquilamonio "Amberlyst A260H", una hidrota1cita rehidratada o un líquido iónico de base, preferiblemente NaOH.

10 10. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la cantidad de catalizador es de 0, 2 a 20% en moles, preferiblemente de 0, 5 a 10% en moles, más preferiblemente de aproximadamente 2% en moles.

11. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el carbonato cíclico de cinco miembros se selecciona de entre carbonato de glicerol, carbonato de propileno, carbonato de etileno, monocarbonato de glicerol y bis-carbonato de diglicerol.

15 12. Procedimiento de preparación según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el disolvente del medio de reacción es un poliol del tipo glicerol.

13. El uso de un poliol del tipo glicerol de fórmula (11) de la reivindicación 2 disolvente en un método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12. como

El etanol liberado se recupera por

destilación 3 ) reacciónlreciclaje

/, oJlo"'"

. -__-::---:-----'IR 11) Extracción selectiva del es.

rendimiento iacetato de etilo dietilamina ZJSIpetat/on Evaporación y recuperación del

HO~SJ.~

acetato de etilo OH

Reciclaje del acetato de etilo Ditiocarbarnato de g!i~erol

Figura 1

100 -------------------------------------------------------90 ----------------------------------------------------.

2 3 4 5 6

Número de ciclos catalíticos Figura 2

•

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citada por el solicitante es solamente para facilitar la lectura. No forma parte del documento de Patente Europea. Aunque se ha tenido un cuidado extremado a la hora de recopilar las referencias, no pueden descartarse errores u omisiones, y la EPO declina cualquier responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción:

• FR 2735130 [0006] [0010]

Documentos no de patente citados en la descripción:

RAFIN, E. VEIGNIE; M. SANCHOLLE; D. C. LEN; D. POSTEL; B. MEDDAH; P. VILLA; G.

POSTEL ; C. LEN; P. VILLA; G. RONCO. J. Agrie. RONCO. Phosphorus, Su/fur and SI/leon, 2001, vol.

Food Chem., 2000, vol. 48, 5283 [0062] 173, 59 [0062]

C. LEN; D. POSTEL; G. RONCO; P. VILLA; C. C. LEN; D. POSTEL ; G. RONCO; P. VILLA. J. CarGOUBERT; E. JEUFRAUL T ; B. MATHON ; H. SIbohydr. Chem., 1997, vol. 16 (7) , 1029 [0062] MON. J. Agric. Food Chem., 1997, vol. 45, 3 [0062] C. LEN; D. POSTEL ; G. RONCO; P. VILLA. Phos

C. LEN; A. S. BOULOGNE-MERLOT ; D. phorus, Suffur and Si/leon, 1998, vol. 133, 41 [0062] POSTEL; G. RONCO; P. VILLA; C. GOUBERT;

E. JEUFRAULT ; B. MATHON ; H. SIMON. J. Agrie. Food Chern., 1996, vol. 44, 2856 [0062]

TRADUCCIÓN DEL FAScíCULO DE UNA PATENTE EUROPEA CONCEDIDA, QUE DESIGNA A ESP AÑA, PARA LA PROTECCIÓN EN ESPAÑA DE SU OBJETO

Titulares:

1. Centre National de la Recherche Scientifique

2. Université De Poitiers

N° de publicación de la patente europea: EP 2 516 390 Bl

Referencias del Boletín europeo de patentes en el que aparece la publicación de la mención de la concesión:

-Febrero -2014 Boletín 2014/09

La presente traducción del texto inglés el fascículo de patente europea nO 2516390 Bl concedida con designación de España, ha sido realizada, para dar cumplimiento a lo establecido en el Decreto 242/1986 de 10 de Octubre de 1986, con la intervención de Agente de la Propiedad Industrial, acreditado ante la Oficina Española de Patentes y Marcas.

Barcelona, 14 de Mayo de 2014

EL AGENTE DE LA PROPIEDAD INDUSTRIAL

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LLAGOSTERA SOTO, Ma del Carmen Colegiado nO 478