Un método de suministrar información relativa a la fertilidad de un mamífero hembra que comprende las etapas de:

(i) tomar múltiples lecturas de temperatura en el mamífero hembra durante un periodo extenso; (ii) identificar y descartar lecturas de temperatura que tengan una o más características de datos irrelevantes o erróneos; (iii) obtener uno o varios valores de temperatura representativos durante el periodo extenso; (iv) repetir las etapas (i) a (iii) a lo largo de múltiples periodos extensos; (v) analizar los valores de temperatura representativos obtenidos a lo largo de múltiples periodos extensos para uno o más patrones en los valores de temperatura representativos indicativos o predictivos de ovulación con el fin de proporcionar información relativa a la fertilidad del mamífero hembra a un usuario, en el que los valores de temperatura representativos no son las lecturas de temperatura máxima o mínima obtenidas durante el periodo extenso, caracterizado porque dicho periodo extenso es una hora o más y porque dichas lecturas de temperatura se toman usando un dispositivo de medida de temperatura de implantación interna que se retira del mamífero hembra durante el día.

Antecedentes de la invención

Ovulación

La ovulación, la liberación de un ovocito desde un ovario de un animal hembra, es una etapa importante de la biología reproductora femenina porque se requiere para que el ovocito pueda ser fecundado por el espermatozoide del macho.

En las mujeres arquetípicas, la ovulación tiene lugar aproximadamente en el día 14 de un ciclo menstrual normalmente de 28 días. Sin embargo, sólo aproximadamente el 10% de las mujeres ovula regularmente en el día 14 de un ciclo de 28 días. La duración del ciclo y el día de ovulación dentro de un solo ciclo puede variar entre mujeres y, habitualmente en menor medida, de vez en cuando para una misma mujer. La variación en la duración del ciclo de una mujer individual incluye fluctuaciones de un ciclo al siguiente y “derivas” a largo plazo en la duración del ciclo que tienen lugar en el curso de varios años y que pueden formar parte del proceso de envejecimiento.

En mamíferos no humanos, la biología de ovulación varía considerablemente. Algunos animales como, por ejemplo, perros y ganado, se adecuan aproximadamente al modelo humano y muestran un patrón de ovulación no-estacional en intervalos regulares. Otros animales (por ejemplo, ovejas, conejos, hurones) necesitan claves ambientales como, por ejemplo, el cambio en la duración del día o la presencia de machos, para que se active la ovulación. Otros animales como, por ejemplo ratones, sólo ovulan en respuesta a la cópula. Existen muchas circunstancias, tanto en el campo de la medicina como en la práctica veterinaria, en las que resulta útil saber si ha tenido lugar la ovulación.

En términos generales, la capacidad de detectar la presencia o ausencia de ovulación es útil tanto en los diagnósticos de trastornos de la ovulación como para proporcionar información sobre la fertilidad probable que puede usarse para elegir el momento adecuado del coito sexual con el fin de aumentar o reducir las posibilidades de embarazo resultante de acuerdo con los deseos de la mujer, en el campo de la medicina humana, o de acuerdo con los deseos del ganadero o el veterinario en el campo de la cría de animales. Además, la información sobre el momento de ovulación puede usarse para elegir el momento adecuado de tratamientos de fertilidad como la inseminación intrauterina (IIU), la inseminación artificial o la extracción de óvulos para fecundación in vitro.

Se ha estimado que una de cada seis parejas humanas tiene un retraso no deseado en la concepción (Taylor (2003) BMJ 327:434-436). La mayoría de estas parejas no tienen infertilidad absoluta (es decir, imposibilidad de concepción) sino más bien subfertilidad con una posibilidad reducida de concepción debido a uno o más factores en uno de sus miembros o en los dos.

Como parte de los diagnósticos de subfertilidad una de las preguntas clave que formula el médico es “la mujer ovula?”. Además de contestar a la pregunta anterior, saber o predecir cuándo ovula la mujer es útil también en casos de subfertilidad ya que permite a la pareja y/o al médico responsable de ofrecer un tratamiento de potenciación de la fertilidad programar el coito sexual y/o la intervención terapéutica de manera que se eleven al máximo las probabilidades de concepción.

El conocimiento del momento de la ovulación y, con ello, el conocimiento de la fertilidad de una mujer puede ser útil también cuando una mujer en una relación sexual desea evitar la concepción. Limitando el sexo sin protección a los momentos en que es improbable que la mujer sea fértil, pueden evitarse embarazos no deseados. Dicho método “natural” de anticoncepción puede ser especialmente atractivo para parejas que tienen motivos médicos, religiosos o de otro tipo para evitar el uso de anticonceptivos alternativos.

En el campo de la veterinaria, la subfertilidad animal puede ser un problema, especialmente si los animales en cuestión son comercialmente valiosos (por ejemplo, caballos de carreras, ganado, animales de compañía) o pertenecen a especies amenazadas. Además en muchas especies animales los servicios de monta del semental y/o las muestras de semen para inseminación artificial son caros. Por tanto existe la necesidad de limitar esas intervenciones a los momentos en que la hembra es fértil.

El ciclo ovulatorio humano

Los cambios cíclicos en la actividad ovárica están controlados por la secreción de dos hormonas por parte de la glándula pituitaria, la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) bajo el control del hipotálamo.

2

Durante la segunda mitad de los ciclos en curso, actúan altos niveles de estradiol (estrógeno) y progesterona (progestágeno) a través del hipotálamo para suprimir la producción de FSH y LH por la glándula pituitaria. Al final del ciclo en curso, un descenso en la producción de estradiol y progesterona por el cuerpo lúteo elimina la supresión del hipotálamo y los niveles de FSH empiezan a aumentar. Una vez que se alcanza un umbral, la FSH estimula el crecimiento en un grupo de folículos ováricos.

El folículo dominante sigue creciendo hacia la ovulación y al hacerlo produce cantidades crecientes de estradiol. Esto conduce a una disminución de FSH que deja de servir de apoyo a los folículos no dominantes y aumenta la receptividad del folículo dominante a la LH. El alto nivel de estradiol hace que la glándula pituitaria libere una gran cantidad de LH. Este pico de LH dispara la ruptura del folículo y la liberación del ovocito (ovulación) aproximadamente 37 horas después del comienzo de la oleada de LH o aproximadamente 17 horas después de su pico.

Los restos del folículo roto se convierten en el cuerpo lúteo que produce la progesterona que causa un cambio brusco en las características del moco cervical de manera que lo hace impenetrable a los espermatozoides. Un descenso de la progesterona hacia el final del ciclo provoca el sangrado de la menstruación.

Cambios relacionados en los niveles hormonales se observan en las especies veterinarias, con niveles y tiempos de estos episodios que varían de una especie a otra, todo ello resultando en una liberación correspondiente de un huevo en la trompa de Falopio después de la ruptura de un folículo maduro.

Por convenio, se considera que el ciclo ovulatorio humano (también conocido como ciclo menstrual) comienza el primer día de la menstruación (día 1) y continúa hasta que tiene lugar el primer día de la menstruación del siguiente ciclo.

Detección de la ovulación

Las directrices del Royal College of Obstetricians & Gynaecologists del Reino Unido para investigar si es probable que tenga lugar la ovulación incluyen la comprobación de la progesterona en fase medio-lútea 7 días antes de la menstruación esperada. Otras investigaciones que pueden efectuarse incluyen la medida de las concentraciones de LH, FSH y estradiol en la fase folicular temprana (días 2 a 6), (Taylor (2003) BMJ 327:494-497).

La medida de los niveles hormonales requiere normalmente la extracción de una muestra de sangre o el uso de pruebas de orina. Estos métodos de medida tienen el inconveniente de que requieren intervención médica y de que cada prueba individual cuesta dinero.

Las pruebas de orina adolecen adicionalmente de escasa fiabilidad debido a que las tasas de producción de orina están sujetas a variaciones impredecibles que conducen a variaciones en las concentraciones hormonales en la orina en la vejiga.

Mientras los análisis de sangre pueden ser muy adecuados para pruebas de diagnóstico ocasionales, tienen inconvenientes importantes si deben usarse durante periodos de tiempo prolongados. Se han identificado varios marcadores sustitutos de la ovulación en la mujer que son más adecuados para su uso doméstico y para seguimiento sostenido. El primero de ellos implica que la mujer compruebe la consistencia del moco cervical. El segundo requiere que la mujer anote su temperatura corporal.

La temperatura corporal es un marcador sustituto usado ampliamente para la detección de la ovulación. Se sabe que el máximo de LH que se produce justo antes de la ovulación provoca un aumento en la temperatura corporal (véase David ME & Fugo (1948), The cause of physiologic basal temperature changes in women Clin. Endocrinol. 8:550-563 y Coyne y col., (2000)) Circadian rhythm changes in core temperature over the menstrual cycle: method for noninvasive monitoring, A.L.CJ. Physiol. Regulatory... [Seguir leyendo]

1. Un método de suministrar información relativa a la fertilidad de un mamífero hembra que comprende las etapas de:

(i) tomar múltiples lecturas de temperatura en el mamífero hembra durante un periodo extenso;

(ii) identificar y descartar lecturas de temperatura que tengan una o más características de datos irrelevantes o erróneos;

(iii) obtener uno o varios valores de temperatura representativos durante el periodo extenso;

(iv) repetir las etapas (i) a (iii) a lo largo de múltiples periodos extensos;

(v) analizar los valores de temperatura representativos obtenidos a lo largo de múltiples periodos extensos para uno

o más patrones en los valores de temperatura representativos indicativos o predictivos de ovulación con el fin de proporcionar información relativa a la fertilidad del mamífero hembra a un usuario, en el que los valores de temperatura representativos no son las lecturas de temperatura máxima o mínima obtenidas durante el periodo extenso, caracterizado porque dicho periodo extenso es una hora o más y porque dichas lecturas de temperatura se toman usando un dispositivo de medida de temperatura de implantación interna que se retira del mamífero hembra durante el día.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha información relativa a la fertilidad del mamífero hembra es: a) información que identifica el momento de la ovulación, b) una indicación binaria de "fértil" o "no fértil", c) una indicación del momento del siguiente periodo fértil,

d) una indicación de fertilidad normal, subfertilidad o infertilidad, o e) una indicación del número de óvulos liberados después de hiperestimulación ovárica.

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho periodo extenso es de al menos 4 horas.

4. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se toman al menos 25 lecturas de temperatura en dicho periodo extenso.

5. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se descartan lecturas de temperatura si son características de datos irrelevantes o erróneos por alguna razón de las siguientes:

a) ser más de 2°C mayor o menor que la temperatura normal de dicho mamífero hembra, b) diferir con respecto a los valores precedente o siguiente en un grado tal que indica velocidades de calentamiento

o enfriamiento de más de 0,2°C por minuto,

c) ser una sola lectura o relativamente pocas lecturas que difieren tan sustancialmente de las otras lecturas de temperatura reunidas durante el mismo periodo extenso que es poco probable que indiquen un cambio de temperatura verdadero,

d) ser características de fluctuaciones de temperatura diurnas no relacionadas con los niveles de hormonas femeninas y por tanto no relacionadas con la ovulación, o

e) por ser etiquetadas como tales por una entrada de usuario.

6. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho valor o valores de temperatura representativos durante el periodo extenso se obtienen:

a) calculando la media de las lecturas de temperatura no descartadas reunidas durante el periodo extenso o una parte del mismo, b) calculando la mediana de las lecturas de temperatura no descartadas reunidas durante el periodo extenso o una parte del mismo,

c) calculando la moda (lectura de la temperatura que se produce con mayor frecuencia) de los datos reunidos durante el periodo extenso o una parte del mismo,

d) eligiendo la lectura o lecturas de temperatura que tiene/n lugar a una distancia determinada en el tiempo desde el inicio o el fin de un intervalo de lecturas de temperatura no descartadas.

e) eligiendo todas las lecturas de temperatura que quedan después de que se descartan las que tienen una o más características de datos irrelevantes o erróneos, o

f) eligiendo un único valor de temperatura representativo para cada periodo extenso que está en el percentil 11° a 50° de las lecturas de temperatura obtenidas para ese periodo extenso.

7. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que en múltiples periodos extensos para los cuales se analizan valores de temperatura representativos están comprendidos los reunidos durante al menos un ciclo ovulatorio.

8. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho patrón indicativo o predictivo de ovulación es el máximo de temperatura corporal asociada con el máximo de LH, o el descenso en la temperatura corporal asociado con un aumento en estradiol.

9. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho mamífero hembra es una mujer y dicha información relativa a la fertilidad de la mujer se la proporciona su médico.

10. Un dispositivo para proporcionar información relativa a la fertilidad de un mamífero hembra que comprende:

- un dispositivo de medida de temperatura de implantación interna adecuado para uso intravaginal para tomar múltiples lecturas de temperatura corporal del mamífero hembra durante múltiples periodos extensos;

- una memoria para almacenar dichas lecturas de temperatura;

- un procesador para identificar lecturas de temperatura que tengan una o más características de datos irrelevantes

o erróneos y borrar dichas lecturas o etiquetarlas para que sean descartadas posteriormente; y para obtener uno o varios valores de temperatura representativos para cada periodo extenso; y para analizar los valores de temperatura representativos obtenidos durante múltiples periodos extensos para uno o más patrones en los valores de temperatura representativos indicativos o predicativos de ovulación; y

- un dispositivo de señalización para proporcionar información relativa a la fertilidad del mamífero hembra para el usuario, en el que los valores de temperatura representativos no son las lecturas de temperatura máxima o mínima obtenidas durante el periodo extenso, en el que dicho periodo extenso es una hora o más.

11. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicha información relativa a la fertilidad del mamífero hembra es según se define en la reivindicación 2, en el que dicho periodo extenso es según se define en la reivindicación 3, en el que dichas múltiples lecturas de temperatura son según se define en la reivindicación 4, en el que dichas una o más características de datos irrelevantes o erróneos son según se define en la reivindicación 5, en el que dicho valor o valores de temperatura representativos son según se define en la reivindicación 6, en el que dicho patrón en los valores de temperatura representativos indicativos o predictivos de ovulación es según se define en la reivindicación 8, en el que dicho dispositivo de señalización proporciona información relativa a la fertilidad del mamífero hembra de acuerdo con la reivindicación 9 y en el que dicha información sobre fertilidad se presenta en una forma adecuada para su uso de acuerdo con la reivindicación 18.

12. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el dispositivo de medida de la temperatura es un dispositivo de implantación interna adecuado para su introducción en la vagina del mamífero hembra.

13. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que una o más de etapas (ii), (iii) y (iv) son efectuadas por un dispositivo de procesamiento de datos remoto.

14. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que entre la etapa (i) y la etapa (ii) se proporciona una etapa (ia) adicional, comprendiendo dicha etapa (ia) adicional el etiquetado de las lecturas de temperatura con un código de identificador único y su transmisión a un dispositivo de procesamiento de datos

remoto, en el que dichas etapas (ii), (iii), (iv) y (v) son efectuadas por el dispositivo de procesamiento de datos remoto, o en el que entre la etapa (ii) y la etapa (iii) se proporciona una etapa (iia) adicional, comprendiendo dicha etapa (iia) adicional el etiquetado de las lecturas de temperatura con un código de identificador único y su transmisión a un dispositivo de procesamiento de datos remoto, en el que dichas etapas (iii), (iv) y (v) son efectuadas por el dispositivo de procesamiento de datos remoto, o en el que entre la etapa (iii) y la etapa (iv) se proporciona una etapa (iiia) adicional, comprendiendo dicha etapa (iiia) adicional el etiquetado de los valores de temperatura representativos con un código de identificador único y su transmisión a un dispositivo de procesamiento de datos remoto, en el que dichas etapas (iv) y (v) son efectuadas por el dispositivo de procesamiento de datos remoto, o en el que después de la etapa (v) sigue una etapa (vi) adicional que comprende:

(a) transmitir dicha información sobre fertilidad del mamífero hembra a un terminal de usuario;

o

(b) almacenar dicha información sobre fertilidad del mamífero hembra en un servidor informático para su recuperación por el terminal de usuario; y opcionalmente por uno o más terminales dedicados adicionales en posesión del código de identificador único.

15. Un terminal de usuario que comprende:

- un dispositivo de medida de temperatura de implantación interna adecuado para uso intravaginal para tomar múltiples lecturas de temperatura corporal de un mamífero hembra durante múltiples periodos extensos en el que dicho periodo extenso es una hora o más;

- una memoria para almacenar dichas lecturas de temperatura;

- medios para comunicar las múltiples lecturas de temperatura corporal, o un derivado de las mismas, almacenados en la memoria en un dispositivo de procesamiento de datos remoto;

- medios para recibir información relativa a la fertilidad del mamífero hembra desde un servidor de archivos informáticos remoto; y

- un dispositivo de señalización para proporcionar dicha información relativa a la fertilidad del mamífero hembra a un usuario.

16. Un dispositivo de procesamiento de datos remoto que comprende:

- medios para leer múltiples lecturas de temperatura corporal de un animal hembra o un derivado de las mismas de un usuario;

- un procesador para identificar lecturas de temperatura que tengan una o más características de datos irrelevantes

o erróneos y borren dichas lecturas o las etiqueten para que sean descartadas posteriormente; y para obtener uno o varios valores de temperatura representativos para cada periodo extenso; y para analizar los valores de temperatura representativos obtenidos durante múltiples periodos extensos con el fin de identificar un patrón en los valores de temperatura representativos indicativos o predictivos de ovulación y proporcionar con ello información relativa a la fertilidad del mamífero hembra a un servidor de archivos informático para su posterior recuperación por un usuario, en el que los valores de temperatura representativos no son las lecturas de temperatura máxima o mínima obtenidas durante el periodo extenso, en el que dicho periodo extenso es una hora o más.

17. Un servidor de archivos informáticos remoto que conserva información relativa a la fertilidad de múltiples mamíferos hembra, estando la información relativa a cada mamífero etiquetada, según el método de la reivindicación 14, con un código de identificador único que corresponde a un mamífero hembra individual, estando dicho servidor de archivos dispuesto para proporcionar a un usuario la información etiquetada con un código de identificador único especial como respuesta a la provisión de ese código al servidor de archivos informáticos remoto.

18. Uso de un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 ó 13 ó 14 como una ayuda para el diagnóstico de anovulación, como una ayuda para el diagnóstico de ovulación irregular, como una ayuda para la concepción, como un método anticonceptivo o para proporcionar una indicación del número de óvulos liberados después de la hiperestimulación del ovario.