Intermedios para la preparación de derivados de taxano.

Los compuestos de fórmula VII**Fórmula**

en la que

R2 es un grupo hidrógeno

, acilo o un grupo protector de alcohol;

R3 es un grupo alcoxicarbonilo C1-C4-o, tomado junto con R4, forma un grupo carbonilo, tiocarbonilo, SO o SO2;R4 es hidrógeno o, tomado junto con R3 o R8, forma los grupos especificados en las definiciones respectivas deR3 y R8;

R5 es hidrógeno o un grupo protector de alcohol;

R6 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo; con la condición de que sea diferente de fenilo cuando X es -OR3;

X es -N3, -NH-R3, -CH2-R8, o -O-R3 cuando R6 es diferente de fenilo:

R8 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 o, tomado junto con R4, forma un grupo carbonilo.Z e Y son hidrógeno o cuando X es -CH2-R8, se toman juntos formando un doble enlace.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10177329.

Solicitante: INDENA S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIA ORTLES, 12 20139 MILANO ITALIA.

Inventor/es: .

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D305/14 (condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Intermedios para la preparación de derivados de taxano Exposición La presente invención se refiere a un nuevo intermedio del procedimiento para preparar.13-cetobacatina III y derivados de taxano Antecedentes tecnológicos El documento WO 94/22856 divulga 14-hidroxi-taxanos que tienen propiedades antitumorales mejoradas en comparación con los taxanos convencionales. Uno de dichos derivados 14-hidroxi, denominado IDN 5109, está actualmente en desarrollo clínico avanzado. Dichos derivados 14-hidroxilados pueden prepararse fácilmente a partir de 14-hidroxibacatina natural.

Ahora se ha encontrado que los análogos de IDN 5109 que tienen sustituyentes distintos del grupo hidroxi en la posición 14 tienen una sorprendente actividad biológica, ya que son activos no sólo contra tumores resistentes a taxano sino también contra líneas celulares MDR.

Dichos derivados pueden obtenerse por enolización de 13-cetobacatina III y tratamiento con electrófilos adecuados que pueden convertirse en el grupo deseado. La posterior reducción del carbonilo C13 y la esterificación con cadenas de isoserina producen los compuestos de la invención, como se define a continuación.

La 13-cetobacatina III 7-protegida es un compuesto muy interesante como intermedio clave para 12, 13-isotaxanos (Wicnienski y col., US 5.821.363) , para nuevos taxanos modificados en la posición 13 (Menichincheri y col., WO 9614308) y en el anillo C y D (Dubois y col., Tetrahedr. Lett. 2000, 41, 3331-3334; Uoto y col., Chem. Pharm. Bull. 1997, 45 (12) , 2093-2095) . La 13-cetobacatina III 7-protegida es un intermedio importante en los estudios sobre la síntesis total de taxol y análogos (Nicolaou y col., J. Am. Chem. Soc. i995, 117, 624-633; Nicolaou y col. 1995, 117, 2409-2420; Nicolaou y col., US 5.504.222) . También se ha informado sobre algunas modificaciones de 13cetobacatina III 7-protegida, tales como formación de hidrazonas y oximas (Menichincheri y col., WO 9614308; Meninchincheri y col., Med. Chem. Res. (1996) , 6 (4) , 264-292) , tratamiento directo con agentes oxidantes (Bombardelli y col., WO 0212215; Harriman y col., Tetrahedr. Lett. 1995, 36 (49) , 8909-8912; o con agentes reductores (Marder y col., Tetrahedr. 1995, 51 (7) , 1985-1994) . No se han descrito reacciones de 13, 14-enolización, mientras que sí se han descrito reacciones de transposición en bases (Pinciroli y col., Tetrahedr. Lett. 1996, 37 (52) , 9365-9368; Yu y Liu, Tetrahedr. Lett. 1997, 38 (23) , 4133-4136) .

De acuerdo con un aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento para la 13, 14-enolización de 13cetobacatina III para dar intermedios suficientemente estables para la elaboración adicional.

El documento WO 98/30553 divulga derivados de taxol en los que la posición 14 del esqueleto de la bacatina III se substituye por un grupo aciloxi (6-fenilhexanoiloxi) .

El documento WO 01/02407 y G. Appendino et al, European Journal of Organic Chemistr y , 2002, p. 277-283 divulgan derivados de taxol en los que la posición 14 del esqueleto de la bacatina III se sustituye por un grupo hidxoxilo.

El documento WO 96/29231 divulga derivados de taxol en los que la posición 14 del esqueleto de la bacatina III se substituye por un grupo aciloxi o hidroxilo Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula VII

en la que R2 es un grupo hidrógeno, un grupo acilo o un grupo protector de alcohol;

R3 es un grupo alcoxicarbonilo C1-C4 o, tomado junto con R4, forma un grupo carbonilo, tiocarbonilo, SO o SO2; R4 es hidrógeno o, tomado junto con R3 o R8, forma los grupos especificados en las definiciones respectivas de R3 y R8; R5 es hidrógeno o un grupo protector de alcohol; R6 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo; con la condición de que es diferente del fenilo cuando X es OR3; X es --N3, - NH-R3, -CH2-R8, o -O-R3 cuando R6 es diferente de fenilo; R8 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, o, en junto con R4, forma un grupo carbonilo; Z e Y son hidrógeno o cuando X es -CH2-R8, se toman juntos formando un doble enlace. Los compuestos de la invención son intermedios de un procedimiento para preparar compuestos que tienen la siguiente formula general III

en la que X es -N3, -NH2, -NH-R3, =CH-R8, o -O-R3 cuando R6 es diferente de fenilo, R2 es hidrógeno o acilo; R3 es alcoxicarbonilo C1-C4 o, junto con R4, forma un grupo carbonilo, tiocarbonilo, SO, SO2; R4 es hidrógeno o, junto con R3 o R8, forma los grupos R8 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 o, tomado junto con R4, forma un grupo carbonilo.

Los compuestos de fórmula III son útiles para el tratamiento de neoplasias de diversos orígenes, en concreto de tumores de órganos tales como ovarios, mama, pulmón, colon, cerebro, así como para el tratamiento de leucemias y melanoma.

En los compuestos de fórmulas I, II y III, un grupo acilo es, preferentemente, un grupo acilo alifático C2-C6 lineal o ramificado, o un grupo benzoílo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C4, grupos alcoxi C1-C4, halógenos; arilo es preferiblemente fenilo; arilo sustituido es preferiblemente fenilo sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C4, grupos alcoxi C1-C4, halógenos; heteroarilo es preferiblemente 2-, 3-o 4-piridilo, 2-o 3-furilo, 2-o 3tenoílo; arilalquilo es preferiblemente bencilo; un grupo hidroxiaminoacilo es preferiblemente un resto !isobutilisoserina o fenilisoserina sustituido en el grupo amino con grupos benzoílo o alcoxicarbonilo C1-C4.

De acuerdo con la presente invención, los compuestos de fórmula II en la que E es -OH, =N2, -N3, -NH-N=N-Ts, -NHN=N-Boc, -N (CO2R7) NHCO2R7, =CH-R8, pueden obtenerse a partir de derivados protegidos de 13-cetobacatina III adecuados de fórmula I a través de un procedimiento que se muestra en el siguiente esquema e implica:

a) tratamiento con bases para formar un enolato de fórmula IV, en la que M es un metal alcalino; b) tratamiento del enolato IV con un electrófilo adecuado que puede convertirse en un grupo E para dar un compuesto de fórmula II.

Esquema

La formación del enolato en la etapa a) puede obtenerse fácilmente por tratamiento de 13-cetobacatina III protegida con una base tal como t-butóxido potásico, bis (trimetilsilil) amida potásica, diisopropilamina de litio en disolventes inertes tales como tetrahidrofurano o éter dietílico, también en mezcla con hexametilfosforamida (HMPA) o 1, 3dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2[1H]-pirimidinona (DMPU) . La reacción se realiza adecuadamente en un intervalo de temperaturas de -40 a -78ºC.

Son grupos protectores particularmente preferidos silil éteres, acetales, éteres, carbonatos y carbamatos.

La 13-cetobacatina III de partida (fórmula I) puede obtenerse fácilmente a partir de la bacatina protegida apropiada por reacción con oxidantes convencionales, como se describe en la bibliografía.

La 13-cetobacatina III 7-protegida que tiene diferentes grupos benzoato en la posición 2 puede prepararse de acuerdo con el procedimiento de Ojima y col. (J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5343-5353) .

En los ejemplos descritos, R1 es habitualmente terc-butoxicarbonilo (Boc) , trietilsililo (TES) o 2-metoxipropano (MOP) , y R2 es habitualmente acetilo, pero pueden usarse convenientemente otros grupos equivalentes para preparar compuestos similares.

De acuerdo con el esquema anterior, en la etapa b) el enolato IV se trata in situ con electrófilos tales como oxaziridinas (por ejemplo, N-bencenosulfonil fenil oxaziridina, N-bencenosulfonil m-nitrofenil oxaziridina y canfosulfoniloxaziridina) , diazadicarboxilatos (por ejemplo, diazadicarboxilato de di-terc-butilo y diazadicarboxilato de dibencilo) , p-toluenosulfonilazida, t-butoxicarbonilazida, aldehídos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Los compuestos de fórmula VII

en la que R2 es un grupo hidrógeno, acilo o un grupo protector de alcohol; R3 es un grupo alcoxicarbonilo C1-C4-o, tomado junto con R4, forma un grupo carbonilo, tiocarbonilo, SO o SO2; R4 es hidrógeno o, tomado junto con R3 o R8, forma los grupos especificados en las definiciones respectivas de R3 y R8;

R5 es hidrógeno o un grupo protector de alcohol; R6 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo; con la condición de que sea diferente de fenilo cuando X es -OR3; X es -N3, -NH-R3, -CH2-R8, o -O-R3 cuando R6 es diferente de fenilo: R8 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 o, tomado junto con R4, forma un grupo carbonilo. Z e Y son hidrógeno o cuando X es -CH2-R8, se toman juntos formando un doble enlace.