Composiciones herbicidas que comprenden jengibre y solidago para el tratamiento de infección por gripe.

Una composición que contiene una combinación de jengibre y solidago, para su uso en prevención y/o tratamiento de una infección con influenza

(gripe).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CA2010/001657.

Solicitante: MARESINS PHARMA, INC.

Nacionalidad solicitante: Canadá.

Dirección: 2828, Laurier Boulevard, Suite 1500 Quebec, QC G1V 0B9 CANADA.

Inventor/es: CYR,BENOIT, GUAY,JOHANE, PAGÉ,BRIGITTE, GENDRON,NATHALIE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/12 (Antivirales)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/16 (para virus de la gripe o rinovirus)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales de constitución indeterminada... > A61K36/9068 (Zingiber, p. ej. jengibre)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales de constitución indeterminada... > A61K36/28 (Asteraceae o Compositae (familia del áster o del girasol) p. ej. margarita, crisantemo, aquilea o equinácea)
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Composiciones herbicidas que comprenden jengibre y solidago para el tratamiento de infección por gripe.

Texto extraído del PDF original:

DESCRIPCIÓN

Composiciones herbicidas que comprenden jengibre y solidago para el tratamiento de infección por gripe

Campo de la invención

La presente invención está relacionada con la prevención y/o tratamiento de las infecciones de gripe. Más específicamente, la presente invención se refiere a una combinación de jengibre y solidago para su uso en métodos de prevención y/o tratamiento de infecciones de influenza (gripe) o sus síntomas.

Antedentes de la invención

Gripe

La gripe es una enfermedad contagiosa causada por el virus influenza. La gripe común se caracteriza por una infección aguda asociada a problemas respiratorios, intenso dolor muscular (mialgia) dolor de cabeza, escalofríos, obstrucción nasal, fiebre, tos, estornudos y dolor de garganta. La mayor parte de la población se recuperará en general de la gripe sin ninguna complicación. Las personas mayores, los niños pequeños y la gente con deficiencias en el sistema inmunitario, pueden tener serias complicaciones y pueden incluso morir debido a la gripe.

La bibliografía actual describe la influenza común humana como una grave enfermedad que causa aproximadamente 36.000 muertes solo en los Estados Unidos (Roxas, 2007). Las epidemias anuales de influenza (gripe) tienen como consecuencia la perdida de días de trabajo, días de escuela así como un número significativo de días de hospitalización e incluso muertes entre los ancianos, personas mayores que son particularmente vulnerables a las infecciones respiratorias.

La gripe la causa la cepa del virus influenza A o B, pero es la cepa A normalmente la única responsable de la pandemia de gripe (Klenk, 2008). Hay varios subtipos de cepas A, que se nombran de acuerdo a un número H (por el tipo de hemoglutinina) y un número N (por el tipo de neuramidasa). Existen 16 tipos de antígenos H diferentes (H1 a H16) y 9 antígenos N diferentes (N1 a N9). El virus influenza A (N1H1) es un subtipo de virus influenza A y el caso más frecuente de influenza (gripe) en humanos. Algunos tipos de H1N1 son endémicos en los humanos y causan una parte de todas las enfermedades parecidas a la influenza y una parte de la influenza estacional. El virus pandémico H1N1/09 es un virus de influenza A subtipo H1N1 de origen porcino responsable de la pandemia de gripe de 2009. El tratamiento de la gripe es posible con medicamentos como Oseltamivir (Tamiflu®, Roche) o Zanamivir; ambos inhibidores de la neuraminidasa, una importante enzima de la superficie del virus influenza (Gubareva LV, 2004). Los virus de la familia influenza son conocidos por presentar una alta tasa de mutación y pueden tener lugar modificaciones en su genoma cada año, dando lugar a la resistencia de los medicamentos. Por ejemplo, se han observado casos en los que un tipo de virus influenza presentó alta resistencia al tratamiento con Tamiflu™ (Centros para el Control de Enfermedades en US (CDC)).

De vez en cuando aparecen por tanto nuevos tipos de influenza que infectan a humanos. Estos tipos frecuentemente tienen su origen en otras especies y se han adaptado a los humanos a través de mutaciones. El virus de la gripe influenza porcina A H1N1, también llamada gripe porcina, se ha reportado alrededor del mundo y fue declarado como un virus pandémico de influenza. La gripe porcina H1N1 inicialmente solo afectó a los cerdos, pero empezó a infectar a humanos en Norte América en 2009. Los humanos que tienen poca o que no tienen inmunidad natural a este virus, puede ser llevado a una enfermedad seria y generalizada.

Las vacunas pueden prevenir la gripe en un 70 a 90% de los casos observados en humanos adultos sanos (Bridges CB, 2000; Herrera GA, 2007). Sin embargo, la vacuna contra la gripe tiene que rediseñarse cada año porque las vacunas de los años previos probablemente sean inefectivas contra los tipos mutados recientemente. Por tanto la vacuna anual se rediseña antes de que comience la temporada basándose en la del año anterior. Como los científicos normalmente no pueden predecir con precisión qué tipo será el dominante, la vacuna puede no ajustarse totalmente al nuevo tipo. Además, la vacuna de la gripe se diseña específicamente contra los virus de influenza tipo A y B, y por tanto no protege contra los virus del resfriado como los tipos rinovirus y coronavirus.

Los síntomas de la gripe pueden aliviarse tanto con los tratamientos previamente mencionados o con, por ejemplo 1) analgésicos sin prescripción para aliviar el dolor y reducir la fiebre; 2) supresores de la tos para tos seca sin mucosidad; 3) expectorantes para ayudar a limpiar el moco y que pueda ser expulsado por la tos; y/o 4) descongestivos para reducir la congestión nasal.

Weed Susun “Glorioso solidago”, 21 de junio de 2009, paginas 1-4, divulga un té hecho con hojas machacadas y flores de solidago, que cuando se toma caliente con miel puede usarse en el tratamiento entre otros de resfriados y gripe.

CN1931208 divulga el uso común de hierba de solidago común en el tratamiento de la gripe aviar H5N1 y la influenza.

CN1451434 divulga un tratamiento para SARS basado en un medicamento que contiene hierba de solidago común.

US2008102140 divulga el uso de extractos de Solidago virgaurea (solidago) en el tratamiento de la influenza.

WO2007056811 divulga el uso de jengibre en el tratamiento de los virus del resfriado y la gripe.

Permanece la necesidad de composiciones alternativas para la prevención y/o tratamiento de las infecciones de gripe.

La presente descripción se refiere a una serie de documentos.

Resumen de la invención

Los solicitantes han identificado y caracterizado nuevas propiedades de una combinación de dos plantas o partes de las mismas (p.ej., sus extractos). La combinación de la presente invención posee actividad que incluye

capacidad antiviral in vitro e in vivo.

Los dos principales componentes activos de la combinación de la presente invención son: 1) jengibre; y 2) solidago. Tal y como se usan aquí, y a menos que el contexto en el que se usan sugiera de forma implícita o explícita otro significado para esos términos, los términos “jengibre” y “solidago” se refieren a la planta completa, partes de la misma, o extractos de la misma. Esas plantas y sus extractos se reconocen como sustancias seguras para los humanos (Comisión Alemana E, Blumenthal M, 1998). Los solicitantes han demostrado que esas plantas solas o combinadas son efectivas en la prevención y/o tratamiento de las infecciones de gripe. Además, los solicitantes han descubierto que el solidago y el jengibre actúan juntos y manifiestan una fuerte (más que aditiva) actividad antiviral, incluyendo la inhibición de la actividad infectiva del virus influenza (tipo A/WS/33, H1N1). Es más, los solicitantes demuestran aquí que un extracto alcohólico de solidago es más eficiente inhibiendo la infección viral que otros tipos de extractos como los extractos acuosos. La combinación de esas dos plantas (o de partes específicas o extractos de las mismas) proporcionan una vía alternativa de atenuar/aliviar los síntomas de la gripe y/o disminuir la duración del periodo de infección.

Sumado a su capacidad de inhibir la actividad infectiva in vitro del virus influenza (p.ej., la cepa común H1N1 así como la gripe porcina tipo H1N1), la combinación de la presente invención ha mostrado ser activa en un modelo animal in vivo que reproduce la infección del virus influenza (tipo A/WS/33, H1N1).

Composiciones

Por consiguiente la presente invención presenta una composición que contiene una combinación de jengibre y solidago para su uso en la prevención y/o tratamiento de infecciones de gripe (o sus síntomas asociados).

En una realización particular de la composición de la presente invención, la composición además contiene una sustancia portadora. En otra realización de la composición de la presente invención, la composición contiene extracto de jengibre y/o extracto de solidago. En otra realización, la combinación contiene polvo de jengibre. En otra realización, el extracto de jengibre, es un extracto crudo de jengibre. En otra realización el extracto de jengibre es jengibre extraído 100% con agua. En otra realización, el extracto de jengibre es un extracto de jengibre con CO2. En otra realización, el extracto de solidago es un extracto crudo de solidago. En otra realización, el extracto de solidago es crudo extraído 100% con agua. En otra realización, el extracto de solidago es un extracto alcohólico de solidago. En otra realización, el extracto alcohólico de solidago es un extracto hidroalcohólico de solidago. En otra realización, el alcohol empleado para la producción del extracto hidroalcohólico contiene un alcohol primario. En otra realización, el alcohol primario es metanol, etanol, 1-propanol, 1-butanol o cualquier combinación de estos. En una realización preferida, el alcohol primario empleado es etanol. En otra realización, el alcohol utilizado para la obtención del extracto hidroalcohólico, contiene un alcohol secundario En otra realización, se emplea una mezcla de al menos dos alcoholes diferentes. En otra realización, el extracto alcohólico se prepara usando una solución que contiene aproximadamente entre el 20% y aproximadamente el 85% de alcohol En otra realización, el extracto se prepara usando una solución que contiene el 60% de alcohol. En otra realización, el extracto se prepara usando una solución que contiene aproximadamente el 30% de alcohol. En otra realización la combinación contiene una proporción de entre aproximadamente 1:15 de jengibre: solidago y aproximadamente 10:1 de jengibre: solidago. En otra realización, la proporción es aproximadamente 1:5 de jengibre: solidago. En otra realización la proporción es aproximadamente 5:1 de jengibre: solidago En otra realización, la cantidad efectiva contiene entre aproximadamente 40 mg y aproximadamente 4500 mg de jengibre. En otra realización, la composición contiene entre aproximadamente 40 mg y aproximadamente 200 mg de jengibre En otra realización, la composición contiene entre aproximadamente 43.5 mg y aproximadamente 174 mg de jengibre. En otra realización, la composición contiene entre aproximadamente 1000 mg y aproximadamente 4500 mg de jengibre. En otra realización, la composición contiene entre aproximadamente 2000 mg y aproximadamente 4000 mg de jengibre En otra realización, la composición contiene entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 800 mg de solidago. En otra realización, la composición contiene entre aproximadamente 400 mg y aproximadamente 800 mg de extracto de solidago.

En una realización preferida de la composición de la presente invención, la composición contiene polvo de arándano.

En otra realización el jengibre es Zingiber officinale Roscoe. En otra realización, el solidago es Solidago virgaurea. En otra realización, el jengibre y el solidago son los únicos ingredientes medicinales para la prevención o el tratamiento de la infección de gripe en la composición En otra realización, la composición además contiene como ingredientes no medicinales celulosa microcristalina, carboximetil celulosa de sodio reticulada, ácido esteárico, sílice coloidal, estearato de magnesio y monohidrógeno fosfato de calcio.

En un aspecto preferido, la presente invención representa una composición nutracéutica y/o dietética (suplemento alimenticio, bebida (p.ej. una dosis inmune de 2-4 onzas) o un alimento) que contiene una combinación de jengibre y solidago. En una realización, la composición es una composición nutracéutica o dietética o veterinaria. En otra realización, la composición está contenida en una bebida o un producto alimenticio. En otra realización, la composición está contenida en una bebida de una dosis de 2 a 6 onzas. En otra realización, la composición está adaptada para su administración dentro de las 48 h del inicio de los síntomas de gripe. En una realización preferida, la composición está adaptada para su administración dentro de las 24 h de inicio de los síntomas de gripe. En una realización preferida, la composición está adaptada para administrarse dos veces al día.

En una realización preferida de la composición de la presente invención, la combinación previene o trata al menos uno de los siguientes síntomas: la carga viral en la sangre o las células del sujeto, moqueo nasal, taponamiento nasal, estornudos, dolor de garganta, picor de garganta, tos, ronquera, congestión de cabeza, congestión del pecho, agotamiento, fiebre, dolor muscular, pérdida de apetito, dolor de cabeza y escalofríos. En otra realización, la combinación previene o trata al menos dos de esos síntomas. En otra realización particular, la combinación de la presente invención previene, trata o reduce al menos dos de los síntomas mencionados.

La composición de la presente invención, es para utilizarse en la prevención y/o el tratamiento de la infección de gripe. En una realización preferida, la combinación previene y/o trata la infección de gripe de forma sinérgica. En una realización preferida, la composición es para la prevención de las infecciones de gripe. En una realización preferida, la composición es para el tratamiento de las infecciones de gripe. En una realización preferida, la composición está adaptada para usos veterinarios. En una realización preferida, la composición está adaptada para humanos.

Usos La presente invención se refiere al uso de una composición que contiene una combinación de jengibre y solidago para la producción de la composición de la presente invención para prevenir o tratar una infección de gripe. En una realización, su uso es para la producción de un medicamento. En otra realización, su uso es para la producción de una composición nutracéutica o dietética (p.ej., un suplemento alimenticio o un suplemento dietético).

La presente invención se refiere al uso de la composición como se ha definido anteriormente, para la prevención y/o tratamiento de una infección de gripe o en la preparación de un medicamento, una composición nutracéutica o una composición dietética para la prevención y/o tratamiento de una infección de gripe.

En una realización particular del uso de la presente invención, la composición además contiene una sustancia portadora. En otra realización, la composición contiene un extracto de jengibre y/o un extracto de solidago. En otra realización, la composición contiene polvo de jengibre. En otra realización, el extracto de jengibre es un extracto crudo de jengibre. En otra realización, el extracto de jengibre es jengibre extraído 100% en agua. En una realización particular, el extracto de jengibre es un extracto de jengibre con CO2. En otra realización, el extracto de solidago es un extracto crudo de solidago. En otra realización, el extracto de solidago es solidago crudo extraído 100% en agua. En otra realización, el extracto de solidago es un extracto alcohólico de solidago. En otra realización, el extracto alcohólico de solidago es un extracto hidroalcohólico de solidago. En otra realización, el alcohol empleado para la producción del extracto hidroalcohólico comprende un alcohol primario. En otra realización, el alcohol primario comprende metanol, etanol, 1-propanol, 1-butanol o cualquier combinación de estos. En otra realización, el alcohol primario es etanol. En otra realización, el alcohol empleado para la producción del extracto hidroalcohólico comprende un alcohol secundario. En otra realización, se emplea la mezcla de al menos dos alcoholes diferentes para la producción del extracto alcohólico. En una realización particular, el extracto alcohólico se prepara usando una solución que comprende aproximadamente entre el 20% y aproximadamente el 85% de alcohol. En otra realización, el extracto alcohólico se prepara usando una solución que comprende aproximadamente el 60% de alcohol. En otra realización, el extracto alcohólico se prepara usando una solución que comprende aproximadamente el 30% de alcohol. En otra realización, la composición contiene una proporción de entre aproximadamente 1: 15 y aproximadamente 10:1 de jengibre: solidago. En otra realización, la proporción es aproximadamente 1: 5 de jengibre: solidago. En otra realización, la proporción es aproximadamente 5: 1 de jengibre: solidago. En otra realización, la cantidad efectiva comprende entre aproximadamente 40 mg y aproximadamente 4500 mg de jengibre. En otra realización, la cantidad efectiva comprende entre aproximadamente 40 mg y 200 mg de jengibre. En otra realización, la cantidad efectiva comprende entre aproximadamente 43.5 mg y aproximadamente 174 mg de jengibre. En otra realización, la cantidad efectiva comprende entre aproximadamente 1000 mg y aproximadamente 4500 mg de jengibre. En otra realización, la cantidad efectiva comprende entre aproximadamente 2000 mg y aproximadamente 4000 mg de jengibre. En otra realización, la cantidad efectiva comprende entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 800 mg de solidago. En otra realización, la cantidad efectiva comprende entre aproximadamente 400 mg y aproximadamente 800 mg de extracto de solidago. En otra realización, la composición además comprende extracto de arándano. En otra realización, el jengibre es Zingiber officinale Roscoe. En otra realización, el solidago es Solidago virgaurea. En otra realización, el jengibre y solidago son los únicos ingredientes medicinales en la composición para el tratamiento de las infecciones de gripe. En otra realización, la composición además comprende como ingredientes no medicinales celulosa microcristalina, carboximetil celulosa de sodio reticulada, carboximetil celulosa, ácido esteárico, sílice coloidal, estearato de magnesio y monohidrógeno fosfato de calcio. En otra realización, la composición es una composición nutracéutica o dietética o veterinaria. En otra realización, la composición es un suplemento alimenticio. En otra realización, la composición está contenida en una bebida o un producto alimenticio. En otra realización, la bebida es una bebida de dosis de 2 a 6 onzas. En otra realización, la composición está adaptada para su administración dentro de las 48 h del inicio de los síntomas de gripe. En otra realización, la composición está adaptada para su administración dentro de las 24 h de inicio de los síntomas de gripe. En otra realización, la composición está adaptada para administrarse dos veces al día. En otra realización, la combinación previene y/o trata al menos uno de los siguientes síntomas: la carga viral en la sangre o en las células del sujeto, moqueo nasal, taponamiento nasal, estornudos, dolor de garganta, picor de garganta, tos, ronquera, congestión de cabeza, congestión del pecho, agotamiento, fiebre, dolor muscular, pérdida de apetito, dolor de cabeza y escalofríos. En otra realización, la combinación previene y/o trata al menos dos de los síntomas. En otra realización, la combinación previene y/o trata la infección de gripe de forma sinérgica. En otra realización del uso, la composición es para prevenir y/o tratar una infección de influenza. En otra realización del uso, la composición es para prevenir y/o tratar una infección de rinovirus. En otra realización del uso, la composición es para prevenir infecciones de gripe. En otra realización del uso, la composición es para tratar infecciones de gripe. En otra realización del uso, la composición es para su uso en animales no humanos. En otra realización de uso, la composición es para uso en humanos.

La presente descripción se refiere al uso de una cantidad efectiva de una combinación de jengibre y solidago para prevenir y/o tratar una infección de gripe en una célula. En otro aspecto, la presente descripción se refiere al uso de un extracto alcohólico de solidago para prevenir y/o tratar una infección de gripe. Esos usos son para la prevención de una infección de gripe.

Composiciones y usos

En una realización preferida de la invención, la composición anteriormente mencionada contiene polvo de jengibre (i.e., rizoma de jengibre, molido, secado y liofilizado). En una realización, la anteriormente mencionada composición contiene un extracto de jengibre. En una realización, el extracto es un extracto crudo o raíz seca. En una realización, el anteriormente mencionado extracto de jengibre es un extracto de jengibre con CO2. En otra realización, el extracto de jengibre es un extracto alcohólico. Preferentemente, el extracto de jengibre es un extracto de jengibre con CO2.

En una realización preferida de la invención, la composición anteriormente mencionada contiene extracto de solidago (i.e., solidago entero o partes del mismo (p.ej., flores y/o hojas) molidas y secadas o liofilizadas). En una realización, la composición anteriormente mencionada contiene una parte aérea del solidago (entero o el extracto del mismo). En una realización el extracto de solidago es un extracto de CO2. En otra realización preferida, el extracto de solidago anteriormente mencionado es un extracto alcohólico.

En una realización preferida de la invención, el extracto alcohólico anteriormente mencionado es un extracto hidroalcohólico. En una realización, el alcohol empleado para la producción del extracto hidroalcohólico contiene un alcohol primario. Ejemplos no limitantes de alcoholes primarios que pueden emplearse de acuerdo con la presente invención incluyen metanol, etanol, 1-propanol, 1-butanol, y combinaciones de los mismos. En una realización, el alcohol empleado para la producción del extracto hidroalcohólico contiene un alcohol secundario. Ejemplos no limitantes de alcoholes secundarios incluyen 2-propanol, 2-butanol, o una combinación de los mismos. En una realización, en alcohol empleado para la producción del extracto hidroalcohólico contiene un alcohol terciario como el 2- metil-2-propanol. En una realización, el alcohol empleado para la producción del extracto hidroalcohólico comprende un alcohol polihídrico. Ejemplos no limitantes de alcoholes polihídricos incluyen, etilenglicol, propilenglicol, dietilenglicol, dipropilenglicol, 1,3-butilen-glicol o una combinación de los mismos. En una realización particular, el alcohol empleado para la producción del extracto hidroalcohólico es etanol.

En una realización preferida de la invención, se emplea una mezcla de al menos dos alcoholes diferentes para la producción de los extractos alcohólicos anteriormente mencionados.

En una realización particular preferida de la invención, los extractos alcohólicos anteriormente mencionados pueden prepararse usando una solución que contiene entre aproximadamente el 20% y aproximadamente el 85% de alcohol. En una realización, el extracto hidroalcohólico anteriormente mencionado, se prepara empleando una solución que comprende aproximadamente el 30% de alcohol. En una realización particular, el extracto hidroalcohólico se prepara usando una solución que contiene aproximadamente el 30% de etanol.

En una realización preferida de la invención, la composición de la presente invención contiene una combinación de jengibre y solidago en las cantidades y proporciones que previenen o tratan de forma sinérgica la infección de gripe (p.ej., que reducen la actividad infectiva del virus de la gripe a niveles que son superiores a la suma de la actividad antiviral de cada compuesto solo, por ejemplo en un ensayo in vitro para la inhibición de las unidades de formación de colonias).

En una realización preferida de la invención, la combinación contiene una proporción entre aproximadamente 1:10 y 10:1 de jengibre: solidago. En otra realización, la proporción es aproximadamente 1:5 de jengibre: solidago. En una realización más particular, la proporción es aproximadamente 5:1 de jengibre: solidago. En una realización particular, la proporción entre el polvo de jengibre y el extracto hidroalcohólico de solidago empleado en la combinación de la presente invención es aproximadamente 5:1 (polvo de jengibre: extracto de solidago). En otra realización particular, la proporción entre el extracto de jengibre con CO2 y el extracto hidroalcohólico de solidago empleado en la combinación de la presente invención es 1:5 (extracto de jengibre: extracto de solidago).

En una realización particular y preferida de la invención, las composiciones anteriormente mencionadas contienen entre aproximadamente 40 mg y aproximadamente 4500 mg (p.ej., 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 3000, 3500, 4000, 4500 mg, etc.) de polvo de jengibre y entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 800 mg (p.ej., 200, 300, 400, 500, 600, 700 mg) de extracto hidroalcohólico de solidago. En otra realización, la composición anteriormente mencionada contiene entre aproximadamente 2000 mg y aproximadamente 4000 mg de polvo de jengibre y entre aproximadamente 400 mg y aproximadamente 800 mg de extracto alcohólico de solidago. En otra realización particular, las composiciones anteriormente mencionadas contienen entre aproximadamente 40 mg y aproximadamente 200 mg (p.ej., 45, 60, 75, 90, 100, 120, 140, 150, 175, mg, etc.) de extracto de jengibre con CO2 y entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 800 mg de extracto hidroalcohólico de solidago. En una realización preferida, la composición anteriormente mencionada contiene entre aproximadamente 43.5 mg y aproximadamente 174 mg de extracto de jengibre con CO2 y aproximadamente entre 200 mg y aproximadamente 800 mg de un extracto hidroalcohólico de solidago.

Aunque en realizaciones particulares y preferidas de la invención, la composición de la presente invención contiene ciertas cantidades de jengibre y solidago como se definen anteriormente, las cantidades terapéuticamente efectivas que deben ser administradas para prevenir o tratar una infección de gripe pueden ser diferentes (p.ej., si, por ejemplo, se administra, más de una cápsula o si la composición se administra más de una vez al día). Por consiguiente, en una realización, la cantidad efectiva o dosis pata prevenir o tratar una infección de gripe contiene entre aproximadamente 40 mg y aproximadamente 200 mg (p.ej., 45, 60, 75, 90, 100, 120, 140, 150, 175 mg, etc.) de extracto de jengibre con CO2 y entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 800 mg (por ejemplo, 200, 300, 400, 500, 600, 700 mg) de extracto hidroalcohólico de solidago al día. En otra realización, la cantidad efectiva o dosis para prevenir o tratar una infección de gripe contiene entre aproximadamente 43.5 mg y aproximadamente 174 mg de extracto de jengibre con CO2 y entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 800 mg de extracto hidroalcohólico de solidago diariamente.

En aun otra realización, la cantidad efectiva o dosis para prevenir o tratar una infección de gripe contiene entre aproximadamente 1000 y aproximadamente 4000 mg (p.ej., 1500, 2000, 3000, 3500, 4000 mg, etc.) de polvo de jengibre y entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 800 mg de extracto hidroalcohólico de solidago al día. En una realización preferida, la cantidad efectiva o dosis para prevenir o tratar una infección de gripe contiene entre aproximadamente 2000 y aproximadamente 4000 mg (p.ej., 1500, 2000, 3000, 3500, 4000 mg, etc.) de polvo de jengibre y entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 800 mg de extracto hidroalcohólico de solidago al día.

En aun otra realización, la cantidad efectiva o dosis para prevenir o tratar una infección de gripe contiene entre aproximadamente 2000 mg y aproximadamente 4000 mg de polvo de jengibre y entre aproximadamente 400 mg y aproximadamente 800 mg de extracto hidroalcohólico de solidago.

Las cantidades efectivas de jengibre y solidago anteriormente mencionadas pueden ser administradas en una o varias dosis. Por ejemplo, composiciones que contienen entre aproximadamente 43.5 mg de extracto de jengibre con CO2 y aproximadamente 200 mg de extracto hidroalcohólico de solidago, pueden ser administradas de 2 a 4 veces al día. Un médico cualificado sabrá cómo adaptar la dosis de acuerdo con la edad, sexo y peso del sujeto.

En una realización particular y preferida de la invención, la composición de la presente invención pude contener productos adicionales o extractos para prevenir o tratar cualquier síntoma de una infección de gripe o puede ser usada en combinación con cualquier medicamento adicional para la gripe. Ejemplos no limitantes de medicamentos adicionales para la gripe incluyen Cold FxTM, TamifluTM, Equinacea, ginseng, amantadina, rimantadina, vitamina C, etc. En una realización particular, la composición de la presente invención además contiene polvo de arándano. En otra realización particular, la composición de la presente invención contiene como ingredientes medicinales para la prevención o el tratamiento de una infección de gripe una combinación de jengibre y solidago. En otra realización de la presente invención, la composición de la presente invención contiene extractos de cinco plantas diferentes incluyendo extractos de jengibre y solidago como únicos extractos herbales o solo como únicos ingredientes medicinales. En una realización más particular, la composición de la presente invención contiene extractos de cuatro plantas diferentes incluyendo extractos de jengibre y solidago como únicos ingredientes herbales o como o únicos ingredientes medicinales. En una realización aún más particular, la composición de la presente invención contiene extractos de tres plantas diferentes, incluyendo extractos de jengibre y solidago como únicos extractos herbales o como únicos ingredientes medicinales. En una realización más particular, la composición de la presente invención contiene extractos de jengibre y solidago como únicos extractos herbales.

Además de los ingredientes medicinales para la prevención y el tratamiento de una infección de gripe, la composición de la presente invención puede contener ingredientes adicionales no medicinales. Por ejemplo, las preparaciones para administración oral pueden contener uno o más aditivos como edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes, agentes estabilizantes y conservantes (p.ej., agentes antimicrobianos) La composición de la presente invención puede mezclarse con vehículos farmacéuticos o sustancias portadoras a medida, como por ejemplo diluyentes inertes. En una realización particular, la composición de la presente invención adicionalmente contiene al menos uno (o dos, o tres, o cuatro, etc.) de los siguientes ingredientes no medicinales: celulosa microcristalina, carboximetil celulosa de sodio reticulada, carboximetil celulosa, ácido esteárico, sílice coloidal, estearato de magnesio, monohidrógeno fosfato o de calcio y lecitina.

De acuerdo con la presente invención puede emplearse cualquier especie de solidago y jengibre. En una realización, la especie de solidago es Solidago decurrense, Solidago canadensis, Solidago virgaurea o cualquier combinación de las mismas. En una realización particular, la especie de solidago es Solidago virgaurea y la especie de jengibre es Zingiber

officinale Roscoe.

Otros objetos, ventajas y características de la presente invención serán más claros después de la lectura de la descripción de las siguientes realizaciones específicas no limitantes de la misma, dados en forma de ejemplo solo con referencia a las figuras que los acompañan.

Breve descripción de las figuras

En Las figuras del Apéndice: La Figura 1 muestra el efecto inhibitorio (antiviral) del extracto de jengibre con CO2, el extracto de solidago (ETOH) y la combinación de los mismos en la capacidad de infección del virus influenza (unidades formadoras de colonias) y la monocapa de células MDCK; La Figura 2 muestra el efecto inhibitorio (antiviral) del polvo de jengibre, el extracto de solidago (ETOH) y la combinación de los mismos, en la capacidad de infectar del virus influenza (unidades formadoras de colonias) y la monocapa de células MDCK; La Figura 3 muestra el día promedio de muerte (MDD) de los ratones después de su infección con el tipo A/WS/33 del virus influenza. El tratamiento preventivo (negro) fue administrado cada día empezando 5 días antes de la infección y el tratamiento Curativo (gris) que comenzó a administrarse el día de la infección; La Figura 4 muestra el porcentaje de pérdida de peso para cada grupo experimental de ratones después de la infección con el virus influenza tipo A/WS/33; La Figura 5 muestra el efecto de inhibición (antiviral) del extracto de jengibre con CO2, extracto (ETOH) de solidago (Solidago virgaurea) y la combinación de los mismos en la capacidad de infectar del virus rinovirus (inhibición de las unidades formadoras de colonias), una monocapa de células HELA; La Figura 6 muestra el efecto de inhibición (antiviral) del extracto de solidago (ETOH y agua) de varias especies (Solidago decurense Lour, Solidago virgaurea and Solidago canadensis) en la capacidad de infectar del virus influenza A/WS/33 N H1N1 (inhibición de PFU) una monocapa de células MDCK; y La Figura 7 muestra el efecto de inhibición (antiviral) del extracto de jengibre con CO2 (A), extracto de solidago (ETOH) (B) y una combinación de extracto jengibre con CO2/extracto de solidago (C) en la capacidad para infectar del virus A/CA/04/09 (H1N1) (PFU: unidades formadoras de colonias) y una monocapa de células MDCK.

Descripción de las realizaciones demostrativas

Los solicitantes sorprendentemente han descubierto que una combinación de jengibre y solidago actúa de forma sinérgica para reducir la actividad de infección de los virus de la gripe, reduciendo la progresión de la infección, la carga viral y los síntomas asociados. Por lo tanto, la presente invención se refiere a una combinación de jengibre y solidago que actúan conjuntamente para prevenir o tratar una infección de gripe.

Tal y como se emplean aquí, los términos tratar/tratando/tratamiento y prevenir/previniendo/prevención, se refieren a la elección de la respuesta biológica deseada, i.e., el efecto terapéutico y profiláctico, respectivamente. De acuerdo con el asunto de la invención, el efecto terapéutico comprende la disminución/reducción en el progreso de la infección o en la severidad o número de síntomas asociados o la cura completa de la infección y/o de los síntomas asociados. De acuerdo con la invención, el efecto profiláctico puede contener un retardo o disminución/reducción en el inicio, o la progresión de la infección, o la gravedad o el número de síntomas asociados (p.ej., la carga viral en la sangre o las células del sujeto, moqueo nasal, taponamiento nasal, estornudos, dolor de garganta, picor de garganta, tos, ronquera, congestión de cabeza, congestión del pecho, agotamiento, fiebre, dolor muscular, pérdida de apetito, dolor de cabeza y escalofríos) tras la administración de la combinación/composición de la presente invención. En una realización, la composición de la presente invención, que comprende una combinación de solidago y jengibre, previene completamente al sujeto de contraer una infección de gripe. Los métodos, composiciones, formulaciones y usos descritos aquí son adecuados tanto para humanos como animales (incluidos los pájaros), preferentemente mamíferos.

Los animales pueden beneficiarse de la presente invención. Por ejemplo, la gripe porcina y la gripe aviar don dos problemas importantes en las industrias porcinas, aviar, y de ganado. Recientemente dos tipos de influenza H1N1 pandémicos (gripe porcina) y gripe aviar (H5N5) afectaron a esta industria resultando en pérdidas significativas para los productores. Las terapias preventivas disponibles, como las vacunas son muy caras para su uso extensivo. Un tratamiento natural antibiótico libre como la fitorremediación, permitiría un mejor control sobre la infección de los rinovirus e influenza, e incrementaría las ganancias de la industria ganadera. Otros animales (p.ej. rebaños, incluyendo caballos, ovejas, cabras, etc. mascotas como perros, gatos, etc.) también son propensos a las gripes y podrían beneficiarse de un tratamiento preventivo o un tratamiento temprano.

Por consiguiente, tal y como se emplean aquí, el término “sujeto” en el contexto de aplicación veterinario de la presente invención se refiere a cualquier mamífero incluyendo, cerdo, cordero, cabra, vaca (p.ej., res, ternera), pájaro (p.ej. pollo, pato, ganso), ratón, rata, mono, gato, perro y caballo. En otra realización particular, se refiere a humanos. Un “sujeto que lo necesite” o un “paciente” en el contexto de la presente invención, incluye cualquier sujeto que se beneficiará o que se espera que se beneficie de la combinación de jengibre y solidago de la presente invención. En una realización, el sujeto que lo necesite es un sujeto diagnosticado con gripe. En otra realización, un sujeto que lo necesite es un sujeto que se espera que coja la gripe o para el que la infección de gripe se espera que tenga consecuencias en la salud importantes (p.ej., niños pequeños, ancianos o sujetos con deficiencias inmunes, miembros del rebaño en los que al menos un animal muestra síntomas de infección, etc.) La probabilidad de contraer la gripe puede determinarse por ejemplo con la prevalencia de la enfermedad en el ambiente de los sujetos incluyendo miembros cercanos de la familia (hermanas, hermanos, padres, abuelos, primos y tíos, cónyuge, colegas, amigos, etc.), miembros del rebaño. En una realización, el sujeto que lo necesite es un sujeto que sufre de gripe o de cualquier síntoma asociado.

Tal y como se emplea aquí, el término “sinérgicamente” significa que dos o más sustancias trabajan juntas de una forma cooperativa por lo que el efecto total de la combinación es superior que el de la suma de cada una de las sustancias de forma individual. Por consiguiente, la expresión “sinérgicamente previene o trata” una infección de gripe o los síntomas asociados significa que la combinación de la presente invención es más efectiva en reducir la actividad infectiva de la gripe, o en aliviar los síntomas asociados, que la suma de los efectos del solidago y el jengibre actuando individualmente. Esto incluye disminuir el tiempo para recuperarse o aumentar la velocidad a la que los síntomas se alivian o reducen. Un efecto sinérgico se presenta si, por ejemplo, la inhibición de la actividad/capacidad infectiva del virus (p.ej., reducción en el número de unidades formadoras de colonias (PFU) en el cultivo de células infectadas) siguiendo el tratamiento con una combinación de solidago y jengibre es el 80%, mientras que la inhibición de la capacidad/actividad infectiva del virus siguiendo el tratamiento con solidago solo es del 25% y la del jengibre solo es del 30% (siendo 80% superior que 25%+30%).

Tal y como se emplea aquí, el término “resfriado” se refiere a una enfermedad viral contagiosa de las vías respiratorias superiores principalmente causada por picornavirus (incluyendo rinovirus) o coronavirus. Esto también incluye infecciones por virus parainfluenza, virus sincitial respiratorio humano, adenovirus y enterovirus. Los síntomas comunes del resfriado incluyen dolor de garganta, moqueo nasal, congestión nasal, tos y estornudos.

Tal y como se emplea aquí, el término “gripe” se refiere a una enfermedad infecciosa causada por virus RNA de la familia Orthomixoviridae (virus influenza). Este afecta a pájaros y a mamíferos. Los síntomas comunes de la gripe incluyen escalofríos, fiebre, moqueo nasal, picor de garganta, dolor muscular, dolor de cabeza, congestión del pecho, cogestión de la cabeza, tos, debilidad, agotamiento, pérdida del apetito y malestar general.

Los artículos “un”, “uno” y “el”, se emplean aquí para referirse a uno o más de uno (i.e., a al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo.

Los términos “incluyendo” y “conteniendo” se emplean aquí con un significado, y se intercambian con, las frases “incluyendo pero sin limitarse a” y “conteniendo pero sin limitarse a “.

El término “así como” se emplea aquí con un significado, y se intercambia con “así como pero sin limitarse a”.

Extractos

Los dos principales componentes activos/medicinales de la combinación de la presente invención son el jengibre y el solidago, partes de los mismos o extractos de los mismos. De acuerdo con la presente invención, la raíz entera de jengibre (rizoma) o el solidago entero reducido a polvo (p.ej., molido y secado o liofilizado) puede emplearse en la combinación de la presente invención. Alternativamente, pueden usarse el extracto de la raíz de jengibre molido o el extracto de solidago. El extracto puede ser de la planta entera o de una parte de la misma (p.ej., la parte aérea del solidago) En una realización, el extracto de jengibre y/o el extracto de solidago es un extracto crudo (p.ej., crudo extraído con100% de agua).

Tal y como se usa aquí, el término “crudo” en la expresión “extracto crudo” se refiere a un extracto en agua sin fraccionar (p.ej., del jengibre o solidago). Un extracto crudo puede ser una mezcla con agua o infusión de cualquier tipo donde la raíz de jengibre o solidago se cortan en trozos y/o muelen, opcionalmente se liofilizan y mezclan con agua para obtener un extracto acuoso, que opcionalmente puede filtrarse antes de su uso.

Alternativamente, de acuerdo con la presente invención puede emplearse un extracto alcohólico o un extracto supercrítico con CO2. Los extractos de solidago y jengibre empleados, de acuerdo con la presente invención, pueden hacerse de forma casera o en el laboratorio o pueden ser extractos que están disponibles comercialmente como los extractos de jengibre y solidago de Martin Bauer (Italia), Flavex (Alemania) o Finzelberg (Alemania). En una realización particular, el extracto de jengibre es un extracto de CO2 obtenido a partir de la raíz de Zingiber officinale, y el extracto de solidago es un extracto hidroalcohólico obtenido a partir de la parte aérea de Solidago virgaurea.

Se pueden emplear un número de técnicas de extracción estándar conocidas en el estado del arte para preparar los extractos de plantas de la presente invención. En general, el proceso de extracción implica poner en contacto el material sólido de la planta con un solvente, mezclarlo durante un periodo de tiempo suficiente para asegurar la exposición adecuada del material sólido de la planta al solvente de forma que la actividad terapéutica (componentes bioactivos) presentes en el material de la planta puedan ser traspasados al solvente.

Como se ha indicado anteriormente, el material de la planta se deriva de una o una combinación de especies de jengibre y solidago. Ejemplos no limitantes de especies de solidago que pueden emplearse de acuerdo con la presente invención incluyen Solidago albopilosa, Solidago altiplanities, Solidago arguta, Solidago auriculata, Solidago bicolor, Solidago brachyphylla, Solidago buckleyi, Solidago caesia, Solidago calcicola, Solidago californica, Solidago canadensis, Solidago cutleri, Solidago deamii, Solidago decurrense, Solidago discoidea, Solidago fistulosa, Solidago

flaccidifolia, Solidago flexicaulis, Solidago gattingeri, Solidago gigantea, Solidago glomerata, Solidago gracillima,

Solidago guiradonis, Solidago hispida, Solidago juliae, Solidago juncea, Solidago latissimifolia, Solidago leavenworthii, Solidago ludoviciana, Solidago macrophylla, Solidago missouriensis, Solidago mollis, Solidago multiradiata, Solidago nana, Solidago nemoralis, Solidago odora, Solidago ouachitensis, Solidago patula, Solidago petiolaris, Solidago pinetorum, Solidago plumosa, Solidago porteri, Solidago puberula, Solidago pulchra, Solidago radula, Solidago

roanensis, Solidago rugosa, Solidago rupestris, Solidago sciaphila, Solidago sempervirens, Solidago shortii, Solidago simplex, Solidago simulans, Solidago speciosa, Solidago spectabilis, Solidago spathulata, Solidago sphacelata, Solidago spithamaea, Solidago squarrosa, Solidago stricta, Solidago tortifolia, Solidago tenuifolia, Solidago uliginosa,

Solidago ulmifolia, Solidago velutina, Solidago verna, Solidago virgaurea and Solidago wrightii. Preferentemente, la especie de solidago es Solidago decurense, Solidago canadensis, Solidago virgaurea o una mezcla de los mismos. En una realización particular, la especie de solidago es Solidago virgaurea.

El material de la planta empleado en el proceso de extracción puede ser la planta entera o puede ser uno o más tejidos diferentes de la planta o plantas, por ejemplo, hojas, raíces, partes aéreas como las flores o tallos, etc. Si se desea, el material de la planta puede tratarse de forma que se facilite el proceso de extracción. Típicamente esos tratamientos resultan en el material de la planta fragmentado lo que significa que se expone una mayor área de superficie al solvente. Por ejemplo, el material de la planta puede ser machacado o cortado mecánicamente, usando un molinillo u otro instrumento para fragmentar las partes de la planta en partes pequeñas o partículas, o el material de la planta puede ser congelado en nitrógeno líquido y después machacado o fragmentado en piezas más pequeñas.

Los procesos de extracción con solvente empleados en la preparación relativa a la invención emplean típicamente como solvente un solvente acuoso (como el agua o un tampón), un compuesto líquido orgánico, o una combinación de estos. Por supuesto, todos los reactivos que se emplean para el proceso de extracción deben ser aceptables para su uso en humanos y otros animales o sino, el proceso de purificación debe asegurar que el extracto purificado está libre de impurezas tóxicas antes del consumo humano. Ejemplos de compuestos líquidos orgánicos que pueden emplearse como solventes en el proceso de preparar los extractos, incluyen, pero sin limitarse a, solventes orgánicos, que incluyen alcoholes primarios como el alcohol metílico (metanol), alcohol etílico (etanol), 1-propanol y 1-butanol; alcoholes secundarios como el 2-propanol y 2-butanol; alcoholes terciarios como el 2-metil-2-propanol, y alcoholes polihídricos líquidos como la glicerina y los glicoles. Los glicoles adecuados incluyen, por ejemplo, etilenglicol, propilenglicol, dietilenglicol, dipropilenglicol y 1,3- butilenglicol. Otros solventes orgánicos conocidos para la extracción de plantas incluyen acetona, tetrahidrofurano, acetonitrilo, 1,4-dioxano, piridina, dimetilsulfóxido, N,N-dimetil formamida, ácido acético, dietil éter y acetato de etilo.

La extracción supercrítica también puede emplearse para la preparación del extracto de la presente invención. Esta usa CO2 como solvente de extracción. Bajo presión y a una temperatura inferior a 40ºC el CO2 se encuentra en su estado supercrítico, i.e. líquido. Ganando la naturaleza de un solvente con la fluidez de un gas. Generalmente el equipo de extracción con CO2 se compone de un tanque de trabajo lleno de CO2 líquido a temperatura ambiente, una bomba para incrementar la presión y conducir la circulación, un extractor que contiene el material bruto en forma de polvo, una válvula de expansión y un separador para recoger el extracto. Además, existen diferentes intercambiadores de calor para ajustar las condiciones de temperatura del gas circulante. Bajo las condiciones supercríticas establecidas en el reactor, el CO2 tiene unas propiedades como solvente para los ingredientes lipofilicos (p.ej., gingeroles y shogaoles en el jengibre) donde el CO2 está en fase gaseosa sin energía de solvente bajo las condiciones del separador (p.ej. 60 bares, 30ºC). Por tanto, el extracto se precipita y el gas se regenera. El CO2 se licua después mediante refrigeración y se retorna al tanque de trabajo completando el ciclo de CO2.

Se pueden emplear una variedad de condiciones en el proceso de extracción. Típicamente, los procesos de extracción se llevan a cabo durante un periodo de tiempo entre 10 minutos y aproximadamente 72 horas a temperatura entre aproximadamente 4ºC y aproximadamente 50ºC. Sin embargo, pueden emplearse temperaturas entre aproximadamente 4ºC y aproximadamente 90-100ºC, por ejemplo entre aproximadamente 4ºC y aproximadamente 70ºC. De forma similar, el tiempo de extracción puede variar dependiendo de otras condiciones de extracción., como por ejemplo el solvente y la temperatura empleados; por ejemplo, el tiempo de extracción puede variar de varios minutos a varios días. La determinación de las temperaturas y tiempos apropiados de extracción están dentro de las habilidades ordinarias de un trabajador en la materia.

El contacto adecuado entre el solvente y el material de la planta debe facilitarse mediante agitación de la suspensión.

Alternativamente, puede usarse un aparato de extracción equipado con, por ejemplo un agitador, que puede mejorar la eficiencia de extracción. La extracción puede llevarse a cabo bajo condiciones de presión atmosférica, bajo presión (i.e., por encima de la presión atmosférica) o a presión reducida (por debajo de la presión atmosférica), estableciendo, por ejemplo aspiración (bomba). Las condiciones de extracción apropiadas pueden ser fácilmente seleccionadas por un experto en la materia tomando en consideración las condiciones de producción así como las instalaciones de producción y los rendimientos.

La presente invención contempla que los procesos de extracción puedan ser llevados a cabo en varias escalas, incluyendo métodos conocidos para preparar los extractos a gran escala, media y pequeña escala.

Siguiendo los procesos de extracción, la fracción liquida (el extracto) puede separarse de la materia solida (insoluble). La separación de las fracciones liquida y sólida puede lograrse mediante uno o más procesos de separación estándar conocidos por aquellos expertos en la materia, como varios procesos de centrifugación o filtración. En una realización de la invención, el extracto se separa de la materia solida después de la extracción con uno o más pasos de filtración.

En otra realización, el extracto se separa de la materia sólida después de la extracción por series de pasos de filtración.

En una realización, el extracto de jengibre con CO2, es un aceite esencial obtenido mediante extracción con CO2 (también conocido como extracción supercrítica o extracción supercrítica con CO2) usando jengibre orgánico (rizoma o la parte enterrada del Zingiber officinale Roscoe). En una realización particular, el extracto de jengibre con CO2 contenido en la combinación de la presente invención, se obtiene de material de plantas bien documentadas y se estandariza por su huella química general incluyendo la identificación de compuestos marcadores específicos (gingeroles y shogaoles). En una realización, el tipo de extracto de jengibre contenido en la combinación de la presente invención está concentrado 20-25 veces en compuestos fuertemente olorosos (shogaoles y gingeroles) comparándolo con el material original de la planta. Un ejemplo de dichos extractos se obtiene de Flavex (Alemania).

En una realización, el extracto de solidago es un extracto seco concentrado y obtenido mediante extracción con una mezcla de agua y alcohol entre aproximadamente el 20% y aproximadamente el 85% (p.ej., 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85%) alcohol: agua. En una realización, el extracto de solidago es un extracto seco concentrado 5- 7:1 obtenido mediante extracción con una mezcla del 70% agua y 30% alcohol. En una realización particular, el alcohol es etanol. En una realización, contiene el 90% del extracto nativo y un 10% de sílice precipitada DAB (Deutze Arneibuch). En una realización particular, el extracto de solidago contenido en la combinación de la presente invención es un extracto comercial obtenido a partir de material de plantas bien documentadas y se estandariza por su huella química incluyendo la identificación de compuestos marcadores específicos (flavonoides, disponible por ejemplo de Finzelberg (Alemania)).

La Tabla I resume las principales características de los extractos de CO2 e hidroalcohólicos utilizados en realizaciones particulares de la presente invención.

TABLA I. Características de dos extractos activos basados en jengibre o solidago como ejemplo de la presente

invención

Forma del

Compuestos químicos

Agente activo

Origen de la planta

Tipo de extracto

extracto

marcadores

Extracto de jengibre con

Zingiber officinale

Extracto CO supercrítico con Líquido Gingeroles y shogaoles 2 (p.ej., de (rizoma seco) CO Flavex, Germany) 2 Extracto de solidago

Solidago virgaurea L.

Extracto crudo (p.ej., de Finzelberg, hidroalcohólico Seco Flavonoides Alemania) (parte aérea seca) (30:70, etanol:H2O)

Formulaciones

Las composiciones para uso de la presente invención contienen una combinación de jengibre, solidago, partes de los mismos o extractos de los mismos que pueden ser formuladas de diferentes formas de acuerdo con la forma de administración. Las composiciones de la presente invención pueden ser administradas de cualquier forma adecuada incluyendo por ejemplo tópicamente (efecto local, la sustancia se aplica directamente en el lugar que se desea la acción, p.ej. nasalmente) u oralmente (p.ej., sublingual). La administración se lleva a cabo de forma personalizada, preferentemente oral.

La vía de administración puede depender de variedad de factores, como las metas ambientales o terapéuticas y las particularidades del sujeto. Por lo tanto, la composición de la presente invención puede formularse de la forma deseada, p.ej., en o como un pienso, una comida (p.ej. especia, pienso animal, etc.), un líquido (p.ej., un jarabe o una dosis inmune única en forma de dosis de 2-4 onzas), una crema, un aerosol, un espray, una tableta, polvo seco, planta seca, una cápsula, un gel, una nanosuspensión, un microgel o un supositorio. La vía preferida de administración es oral, en forma de cápsula, tableta o como una formulación liquida como una bebida (p.ej., dosis inmune de 2-4 onzas que comprende extractos de jengibre y solidago). La composición de la presente invención puede también ser suministrada como una mezcla de extractos de solidago y jengibre en forma de polvo que pueden mezclarse posteriormente con agua o cualquier otra bebida líquida o alimento adecuado.

De acuerdo con la presente invención, el jengibre y solidago o sus extractos pueden mezclarse con sustancias portadoras farmacéuticas habituales, diluyentes o vehículos y, si es apropiado, con otras moléculas auxiliares.

Como se indica anteriormente, la composición puede contener además una sustancia portadora farmacéuticamente/nutracéuticamente aceptable o excipiente. Tal y como se usa aquí, “sustancia portadora farmacéuticamente aceptable” o “excipiente” incluye cualquier solvente, tampón, medio de dispersión, recubrimiento, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y agentes retardantes de la absorción, que sean fisiológicamente compatibles. La sustancia portadora se selecciona para la administración en función de la vía de administración elegida. El uso de dichos medios y agentes/excipientes/sustancias portadoras/ingredientes no medicinales para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en el estado del arte (Rowe et al., Handbook of pharmaceutical excipìents, 2003, 4th edition, Pharmaceutical Press, London, UK). Excepto, en el caso de que algún medio convencional o agente sea incompatible con el compuesto activo, su uso se contempla en las composiciones farmacéuticas/nutracéuticas/dietéticas de la invención.

Sin limitarse, materiales farmacéuticos adecuados que pueden incorporarse en las preparaciones farmacéuticas/nutracéuticas/dietéticas de la presente invención incluyen agentes conservantes, solubilizantes/ agentes diluyentes/solventes, antioxidantes, recubrimientos entéricos, mejoradores de la absorción, agentes para ajustar el pH y tampones, agentes dispersantes, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes retardantes de la absorción (liberación controlada), ajustadores de la osmolaridad, agentes isotónicos, agentes conservantes, estabilizantes, surfactantes, agentes espesantes, solventes, emolientes, agentes colorantes, agentes humectantes, así como colorantes y aromas. Los métodos para preparar las formulaciones adecuadas son bien conocidas en el estado del arte (ver p.ej., Hendrickson, 2005).

La expresión “agente conservante” tal y como se emplea aquí se refiere principalmente a cualquier ingrediente capaz de retardar o prevenir el deterioro químico o microbiano y proteger frente a la decoloración. Sin ser limitante, incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, butilparabeno, clorobutanol, clorocresol, etilparabeno, metilparabeno, coluro mistírico gamma picolinio, fenol, fenoxietanol, acetato de fenilmercurio, nitrato de fenilmercurio, propilparabeno y timerosal (ver Nema, 1997).

El término “solvente” tal y como se emplea aquí se refiere principalmente a ingredientes capaces de facilitar la solubilización del ingrediente activo dentro de la formulación. Sin ser limitante, incluyen agua, soluciones agua-alcohol, emulsiones o suspensiones, incluyendo vehículos de soluciones salinas y tamponadas parenterales incluyendo la solución de cloruro sódico, la solución de dextrosa de Ringer, solución de dextrosa más cloruro sódico, la solución de Ringer conteniendo lactosa o aceites fijos. Los vehículos intravenosos pueden incluir algún fluido y reposición de nutrientes, reposición de electrolitos como los basados en la dextrosa de Ringer, y similares.

La formulación oral puede administrarse en forma granulada, polvo, cápsulas, pastillas, tabletas, tabletas recubiertas con una película, tabletas recubiertas de azúcar, jarabes, emulsiones, suspensiones, dispersiones, aerosoles, soluciones, píldoras y/o líquidos. En una realización, la composición de la presente invención está formulada en forma de cápsula. También puede administrarse en forma de supositorios, supositorios vaginales y/o parenteralmente, p.ej., en forma de soluciones, emulsiones, cremas o suspensiones. Puede ser administrada en una preparación para liberación retardada, o protegida de los ácidos gástricos por un recubrimiento para ser liberada en una parte del intestino.

Las cápsulas pueden contener la composición como un constituyente solo o mezclado con un diluyente sólido como el carbonato de calcio, el fosfato de calcio o el caolín.

La composición de acuerdo con la invención puede formularse como líquida, pastosa o una preparación sólida, por ejemplo soluciones acuosas o alcohólicas, o emulsiones.

Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se preparan disolviendo el compuesto(s)/composición(es) en agua y añadiendo los s colorantes, aromas, estabilizantes, y agentes espesantes adecuados como se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para su uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con el material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetil celulosa de sodio, y otros agentes suspendidos bien conocidos. Ejemplos de solventes no acuosos son el alcohol, bencil benzoato, alcohol butílico, polietilenglicol, propilenglicol, N,N-dimetilacetamida, etil oleato, oleil oleato, trioleato de glicerina, dioleato de glicerina monooleato de glicerina, alcohol cetílico, alcohol esteárico, ácido cúprico, ácido undecilénico, ácido laúrico, glicéridos sintéticos de ácidos grasos saturados con 8 a 12 átomos de carbono, polioxietilen derivados del glicerol, cera de abeja, glicerina, aceite mineral, aceite vegetal como, pero sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de canola, aceite de sésamo, aceite de girasol, aceite de soja, aceite de arachis, aceite de castor, aceite de lino, aceite de semilla de soja, aceite de semilla de girasol, aceite de oliva, aceite de hígado de pescado, y cualquier combinación de los mismos (ver Nema, 1997).

Las tabletas pueden incluir una o más de lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, fosfato de calcio, almidón de maíz, almidón de patata, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa de sodio reticulada, sílice coloidal, gelatina, dióxido de sílice coloidal, talco, monohidrógeno fosfato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, rellenos, ligantes, agentes tampón, agentes humectantes, conservantes, agentes aromatizantes, tintes, agentes desintegradores y sustancias portadoras compatibles farmacéuticamente. Las píldoras pueden contener el ingrediente activo en un aroma, p.ej., sacarosa, así como pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, como gelatina y glicerina o sacarosa y emulsiones de acacia, geles, y similares, conteniendo además del ingrediente activo, sustancias portadoras conocidas en el estado del arte.

Los recubrimientos entéricos pueden usarse además en las cápsulas de la presente invención para resistir el contacto prolongado con los fuertes ácidos gástricos, pero disolverse en un medio medianamente acidificado o neutral del intestino. Sin limitarse demasiado, pueden usarse como recubrimientos entéricos de la composición de la presente invención ftalato acetato de celulosa, Eudragit™, y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (NHPMCP). Las concentraciones de ftalato acetato de celulosa que se emplean generalmente son del 0.5-9.0% del peso base. La adición de plastificantes mejora la resistencia al agua del material de recubrimiento, y las formulaciones que contienen estos plastificantes son más efectivas que cuando se usa el ftalato acetato de celulosa solo. El ftalato acetato de celulosa es compatible con varios plastificantes incluyendo, monoglicéridos acetilados, butil ftalil butil glicolato, dibutil tartrato, dietil ftalato, dimetil ftalato, etil ftalil etil glicolato, glicerina, propilenglicol, triacetin, citrato de triacetín y tripropionina. Este es también empleado en combinación con otros agentes de recubrimiento como la etil celulosa, en medicamentos de liberación retardada y en las preparaciones relacionadas.

En una realización, las composiciones que contienen las combinaciones de jengibre y solidago de la presente invención pueden ser formuladas para su administración como alimentos o suplementos dietéticos usando uno o más sustancias portadoras consumibles. Una “sustancia portadora consumible” se define aquí como cualquier alimento, ingrediente alimentario, o aditivo alimentario, o cualquier excipiente utilizado para hacer las tabletas, encapsular, u otras formulaciones del ingrediente activo para administración oral, tanto para uso humano o uso animal/veterinario. Para los suplementos dietéticos, la combinación de la presente invención puede mezclarse de acuerdo con métodos rutinarios del estado del arte. Los suplementos dietéticos pueden prepararse en una variedad de formas incluyendo, pero sin limitarse a líquido, polvo o pastillas en forma sólida. El extracto o la composición de la presente invención puede ser administrada tanto solo como en combinación con otros compuestos o extractos incluyendo combinar compuestos o extractos que añadan un efecto aditivo o sinérgico. El extracto y/o la composición de la presente invención puede también ser añadida directamente a alimentos y ser ingerido como parte de una comida normal. Varios métodos son conocidos para todos aquellos expertos en el estado del arte para la adición o incorporación de dichos agentes en las comidas.

Dosificación

Las composiciones y formulaciones de uso de la presente invención se administran en cantidades y a frecuencias suficientes para prevenir y/o tratar infecciones de gripe y/o aminorar cualquier síntoma asociado con la gripe.

Puede administrarse cualquier cantidad de la composición de la presente invención a un sujeto, siempre que no esté asociada con ningún efecto adverso importante y que no sea una dosis toxica. Las dosis pueden depender de varios factores que incluyen la forma de administración, la edad y el sexo del sujeto. Otros factores como la salud general y el estado del sujeto pueden modificar la dosis de la composición de la presente invención. Típicamente, la cantidad de solidago y jengibre (o sus extractos) que contiene una dosis simple, será una cantidad que previene o trata de forma efectiva una infección de gripe y uno o más de los síntomas asociados sin producir una toxicidad significativa, i.e. la composición mejora o reduce uno o más de: la carga viral en la sangre o las células del sujeto, moqueo nasal, taponamiento nasal, estornudos, dolor de garganta, picor de garganta, tos, ronquera, congestión de cabeza, congestión del pecho, agotamiento, fiebre, dolor muscular, pérdida de apetito, dolor de cabeza y escalofríos . Generalmente la dosis efectiva no excederá la farmacopea CA, US y EP para cada producto individual.

Por consiguiente, en un aspecto de la presente invención, la composición (suplemento alimenticio o sustancia alimenticia) que contiene jengibre o solidago o extractos de los mismos se administra antes del inicio de los síntomas de gripe como una medida preventiva. En otro aspecto de la presente invención, la composición farmacéutica o nutracéutica o dietética de la presente invención se administra en combinación con un medicamento o medicamentos utilizados para tratar los síntomas de la gripe. En otro aspecto, la composición de la presente invención se administra una vez que el sujeto ha sido diagnosticado con una infección de gripe o después del inicio de los síntomas de gripe. En otra realización, la composición de la presente invención se administra en combinación con uno o más de otros medicamentos utilizados para la prevención y/o tratamiento de las infecciones de gripe como Cold Fx™, Tamiflu™, Equinácea, ginseng, amantadina, rimantadina, Vitamina C, etc.

Tal y como se usa aquí, la expresión “cantidad efectiva” o “cantidad terapéuticamente efectiva” significa que se refiere a una cantidad efectiva para obtener el efecto terapéutico deseado como una mejora en el estado del paciente, mientras que se evitan los efectos secundarios adversos. Una cantidad efectiva puede administrarse en una o más dosis. Para los propósitos de esta invención una cantidad efectiva de la composición de la presente invención es una cantidad que induce una respuesta terapéutica o profiláctica contra las infecciones de gripe. Dicha cantidad puede variar de acuerdo con la naturaleza de la infección (el tipo específico de infección viral) la severidad de la infección, el modo de administración, la edad, peso y sexo del sujeto afectado, etc. Un experto en la materia puede determinar fácilmente y sin dificultad dicha cantidad efectiva. Generalmente la cantidad efectiva estará entre aproximadamente 40 mg y aproximadamente 4500 mg de jengibre (p.ej., extracto de jengibre con CO2) y aproximadamente 200 mg y 800 mg de solidago (por ejemplo extracto hidroalcohólico). En una realización, la cantidad efectiva está entre aproximadamente 43.5 mg y aproximadamente 174 mg de extracto de jengibre con CO2 y entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 400 mg de extracto hidroalcohólico de solidago. En otra realización, la cantidad efectiva de la composición anteriormente mencionada, comprende entre aproximadamente 1000 mg y aproximadamente 4500 mg de polvo de jengibre y entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 800 mg de extracto hidroalcohólico de solidago. En una realización, la anteriormente citada composición contiene entre aproximadamente 2000 mg y aproximadamente 4000 mg de polvo de jengibre y entre aproximadamente 400 mg y aproximadamente 800 mg de extracto alcohólico de solidago.

En un aspecto relacionado con la presente invención, la proporción de jengibre y solidago se ajusta hasta obtener un efecto sinérgico antiviral (i.e., el efecto de inhibición de la infección viral que es superior a la suma de los efectos que se observa cuando se administran solos el jengibre y el solidago) .La proporción será adaptada dependiendo del tipo de extracto que se emplee. En una realización, la proporción entre el polvo de jengibre y el extracto alcohólico de solidago está entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 5:3 (p.ej. 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 5:2, etc.) de polvo de jengibre: extracto alcohólico de solidago. Preferiblemente, la proporción es aproximadamente 5:1 de polvo de jengibre: extracto alcohólico de solidago. En otra realización, la proporción entre el extracto de jengibre con CO2 y el extracto alcohólico de solidago está entre aproximadamente 1:15 y aproximadamente 3:5 (p.ej., 1:10, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 2:5, etc.) extracto de jengibre con CO2: extracto alcohólico de solidago. Preferiblemente la proporción es aproximadamente 1:5 de extracto de jengibre con CO2: extracto alcohólico de solidago.

La cantidad efectiva debe administrarse diariamente en una única o varias dosis (p.ej. una dosis única dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día).También puede darse cada 2 días, cada 3 días, o una vez a la semana, como se prescriba. Preferiblemente, la cantidad efectiva se administra dos veces al día.

La cantidad efectiva debe administrarse a un sujeto calculada a partir de estudios en animales. La dosis debe ser calculada y escalada a la dosis humana equivalente (HED) para empezar los ensayos clínicos se usan tablas de conversión publicadas que proporcionan un factor de conversión de los ratones a los humanos.

Estas son guías básicas ya que la dosis actual debe ser cuidadosamente seleccionada y valorada por el médico que atienda, basándose en factores clínicos únicos para cada paciente. La dosis optima diaria será determinada por métodos conocidos en el estado del arte y estará influenciada por factores como la edad del paciente como se indica anteriormente y otros factores clínicos relevantes.

La presente invención se ilustra con más detalles en los siguientes ejemplos no limitantes

Ejemplo 1

Actividad sinérgica in vitro de una combinación que contiene extractos de jengibre y solidago contra una

infección de influenza.

Los solicitantes han demostrado que los extractos de jengibre y solidago solos, así como sus combinaciones, muestran una actividad antiviral en un modelo celular reconocido como una forma estándar de analizar la actividad antiviral de productos terapéuticos (Hayden F, 1980). Este modelo usa una línea celular monocapa MDCK (células de riñón canino Madin Darby) que se infecta con el virus influenza (influenza A/WS/33, H1N1), lo que resulta en la lisis de las colonias (área celular infectada) que luego se cuentan. En este modelo analítico, en presencia de agentes antivirales, el número de colonias lisadas disminuye proporcionalmente con el poder antiviral de los agentes que se testan.

Las monocapas de células MDCK (ATCC# CCL-34) se crecieron en placas de cultivo de 6 pocillos hasta que confluir. Antes de la infección o inoculación, se elimina el medio y se lavan las células delicadamente dos veces con DMEM pre- calentado sin aditivos. 200 µl de producto (solidago (Solidago virgaurea) extracto hidroalcohólico de Finzelberg, producto Nº 0193305 y/o extracto de jengibre (Zingiber officinale) con CO2 de Flavex código de producto 0.14.013) se añadieron en la dilución adecuada en DMEM con TPCK 2 µg/ml (tripsina tratada con L-1-Tosylamido-2-feniletil clorometil cetona para reducir la actividad de la quimiotripsina sin afectar a la actividad de la tripsina). Las células fueron infectadas con el virus de influenza humana A/WS/33 (ATCC #VR-1520), H1N1 diluido en DMEM con 200µL de TPCK sin suero. Las placas fueron incubadas durante una hora a temperatura ambiente. Después de la adsorción, las células se re-suspenden con 3 ml de agarosa al 0.6% en un medio pre-definido que contiene el producto y 2 µg/ml de TPCK. Se usa el vehículo como control. Todos los ensayos se realizan por duplicado. Una vez cubiertas, las placas se incuban a 37º C, 5% de CO2 en atmósfera humidificada durante 48-72 horas.

Después de la incubación, las placas se tiñen con rojo neutro. Todos los pocillos fueron fotografiados digitalmente y se contaron las colonias, y fue calculada la inhibición en cada placa para cada dilución.

La inhibición se reporta como el porcentaje (%) de inhibición de la infección cuando se compara con la infección en ausencia del producto. El porcentaje de inhibición se calculó de acuerdo a la fórmula:

Porcentaje (%) de inhibición= [CA-CB/CA]x100

donde CA es el número de colonias en ausencia de un producto o extracto de planta y CB es el conteo de colonias en presencia del extracto.

El extracto de solidago mostró una inhibición del 50% de la infección a una concentración de 0.04 mg/ml de acuerdo con la curva obtenida de datos (no se muestran). El jengibre extraído con CO2 mostró inhibición de la infección viral a concentraciones superiores a 0.05 mg/ml de acuerdo con la curva obtenida de datos (no se muestran), y la mezcla 5/1 (Solidago/ jengibre CO2) mostró inhibir la infección viral un 68% a una concentración 0.013/0.003 mg/ml. Esos resultados muestran claramente el efecto sinérgico de los extractos de jengibre y extracto de solidago con CO2 cuando se mezclan juntos en una proporción 5/1 (solidago: jengibre, ver también la Figura 1).

Resultados similares fueron obtenidos usando polvo de jengibre (de raíz completa de jengibre secado y molido) en vez de jengibre extraído con CO2 (Figura 2). La proporción de solidago: polvo de jengibre fue 1:5 para los experimentos presentados en la Figura 2. Los resultados fueron comparados con Tamiflu™ y Cold-FX™ (no se muestran los datos). A una concentración de 1 mg/ml de Cold FX™ no se observó inhibición mientras que 0.05 mg/ml de Tamiflu™ inhibieron la formación de lisis de colonias el 52%. Ambos productos fueron aun así menos eficientes en la reducción de la infección viral que la combinación de extractos de solidago y jengibre de la presente invención.

Ejemplo2

Actividad in vivo del extracto de solidago y polvo de jengibre contra la infección del virus influenza

Un modelo animal ha permitido a los solicitantes demostrar que cuando se combina el polvo de jengibre y el extracto de solidago también tienen el potencial in vivo de interferir con la capacidad de infección de influenza. En el modelo animal empleado, el extracto de la planta de jengibre (polvo de la raíz entera de jengibre) y el extracto seco hidroalcohólico de solidago (de Finzelberg, Alemania) fue combinado para demostrar una actividad más significativa.

Dosis no toxicas para animales de polvo de jengibre, extracto de solidago y la combinación de los mismos han sido previamente aprobada por los solicitantes a través de ensayos de toxicidad in vivo (los datos no se muestran).

[108] El jengibre, el solidago y combinaciones de los mismos fueros analizados en un modelo animal reconocido relativo a la prevención y el tratamiento del virus influenza (Cottey R, 2001). En este estudio, el jengibre analizado como una planta seca (rizoma) extraído con CO2. Sin embargo, la cantidad relativa de planta seca de jengibre empleada fue equivalente al jengibre extraído con CO2 empleado en el Ejemplo 1 (equivalente al material de partida seco). La combinación de jengibre/solidago que se usó también contenía polvo seco de arándanos. Esta formulación se llama formulación Nutracan™ y se describe en la Tabla II debajo.

Tabla II. Formulación Nutracan™

Ingrediente medicinal

Cantidad relativa (%) p/p

Polvo de jengibre (de Martin Bauer, Italia, producto número 3-992) 41 Extracto de solidago (de Finzelberg, producto Nº 0193305) 8 Polvo de arándano (de Fruit d´or)

Ingredientes no medicinales

lecitina en polvo Alcolec FF-100 (de AMERICAN LECITHIN COMPANY) 31 En este modelo, se inocularon intranasalmente ratones CD1 (10 hembras por grupo) con el virus influenza tipo A/WS/33 (H1N1) a 1X103 PFU como se determinó en un estudio preliminar (no se muestran los datos). Los grupos se trataron o bien 5 días antes de la infección (propósito preventivo) o bien el día de la infección (propósito terapéutico/curativo) con polvo de jengibre (125 mg/kg), extracto de solidago (25 mg/kg) o una combinación de los mismos (350 mg/kg de Nutracan™). El polvo de jengibre, extracto de solidago y una combinación de los mismos fueron comparados con Tamiflu™ (Oseltamivir fosfato, de Roche, a 10 mg/kg, para tratamiento terapéutico/curativo) y con Cold-Fx® (CVT-E002, una fracción derivada del ginseng enriquecida, vendida en Canadá como NHP para la prevención/atenuación de los síntomas de refriado de CV Technologies, a 20 mg/kg, para el propósito preventivo). Todos los productos fueron administrados oralmente.

1) siete grupos de ratones CD1 fueron distribuidos al azar basándose en su peso (n=10). Ver la Tabla III debajo para la descripción de cada grupo, el régimen de dosificación y la duración del tratamiento para cada uno, 2) Los ratones en los grupos de propósito preventivo fueron forzados a alimentarse oralmente con una dosis única diaria de 100 µl del producto durante 5 días antes de la infección, 3) en el día de la infección (día 0), todos los ratones fueron forzados a alimentarse 4 horas antes de la infección. Todos los ratones fueron después inoculados intranasalmente con el virus influenza tipo A/WS/33, 103 PFU contenidos en 30 µl de PBS. 4) se dio una dosis única diaria a los siete grupos (4 preventivas, 2 tratamientos y uno control) hasta el final del estudio, p.ej. durante 8 días, y 5) cada día se anotan los síntomas aparentes y el peso. Los ratones fueron sacrificados cuando su estado general (incluyendo un comportamiento anormal, determinado por un veterinario) estaba deteriorado o cuando habían perdido más del 20% de su peso.

Tabla III. Descripción de los grupos de ratones ensayados en el modelo de infección de influenza

Grupo

Producto administrado

Dosis diaria

Primer día de dosis

1 Vehículo (PBS) 100 µl 2 Tamiflu® 10 mg/kg 3 Cold-Fx® 20 mg/kg -5 4 Polvo de jengibre + extracto de solidago (formulación Nutracan™) 350 mg/kg -5 Polvo de jengibre + extracto de solidago (Nutracan™ formulacion) 350 mg/kg 6 Extracto de solidago 25 mg/kg -5 7 Polvo de jengibre 125 mg/kg -5 Los datos presentados en la Figura 3 muestran que el grupo (#4) de los ratones infectados, tratados preventivamente con la combinación que contiene jengibre y solidago presenta un día medio de muerte (MDD) de 7.8 que es comparable con el efecto del tratamiento curativo con Tamiflu™ (MDD=7.6) Todos los grupos presentan un incremento en MDD cuando se comparan con el grupo control (MDD=5.7) En el propósito preventivo del estudio, la combinación de solidago y jengibre (formulación Nutracan™) fue el grupo con mayor incremento en MDD. Cold-Fx®, y NHP para la prevención y alivio de los síntomas del resfriado y la gripe, fue el más bajo, aunque con una significativa diferencia. .En el propósito curativo Tamiflu® fue el más efectivo, pero la diferencia entre el grupo vehículo y la combinación (formulación Nutracan™) fue estadísticamente significativa. Debe notarse que hubo diferencia estadística entre cada grupo (preventivo o curativo) y el grupo control (p<0.002 o menos). No sobrevivieron ratones del grupo control después de 6 días de experimento, mientras que los grupos con tratamiento tuvieron diferentes tasas de supervivencia.

La Tabla IV debajo, resume el valor MDD y proporciona valores estadísticos para cada grupo en el estudio. Todos los grupos tuvieron un valor significativo comparados con el grupo control sin tratamiento.

Tabla IV. P-valor de MDD para todos los grupos experimentales comparados con el grupo control.

Grupo

Tratamiento (día de inicio)

MDD

p-valor

1 Vehículo (-5) 5.7 2 Tamiflu™ 10 mg/kg (0) 7.6 < 0.0001 3 Cold-FX™ 20 mg/kg (-5) 6.9 0.0026 4 Nutracan™ 350 mg/kg (-5) 7.8 < 0.0001 Nutracan™ 350 mg/kg (0) 6.9 0.0026 6 Extracto de solidago 25 mg/kg (-5) 7.2 < 0.0001 7 Jengibre 125 mg/kg (-5) 7.5 < 0.0001 El efecto de los extractos en la cantidad de pérdida de peso siguiendo la infección también fue analizado. El porcentaje de pérdida de peso se representa en la Figura 4.Los 5 días previos a la infección no están en la gráfica ya que no hubo diferencia significativa de peso entre los grupos. Es importante hacer notar que la diferencia es menor en el final ya que los ratones restantes fueron los que sobrevivieron al experimento.

Ejemplo 3. (Ejemplo de referencia)

Actividad antiviral de extractos de solidago y jengibre contra infecciones de resfriado

la actividad antiviral del jengibre (extracto de CO2, de Flavex, producto no. 0.14.013) y el solidago (Solidago virgaurea, extracto hidroalcohólico, Finzelberg producto nº. 0193305) fue probado contra infecciones humanas de resfriado. Como se muestra en la Tabla V debajo y la Figura 5, ambos extractos solidago y jengibre (solos o en combinación) inhiben la infección por rinovirus, aunque el solidago parece que es más eficiente que el jengibre a las concentraciones testadas.

La actividad antiviral fue determinada usando un modelo celular reconocido como una forma estándar de analizar la formación de colonias por rinovirus (Fiala M, 1968). Este modelo usa una monocapa de línea celular HeLa que se infecta con rinovirus humanos, resultando en la lisis de las colonias (área celular infectada) que después se cuentan. En este modelo analítico, en presencia de agentes virales, el número de colonias lisadas disminuye proporcionalmente al poder antiviral de los agentes testados.

La monocapa de células HeLa (ATCC#CCL-2) fueron crecidas en placas de 6 pocillos hasta confluir. Antes de la infección o inoculación, el medio fue eliminado y las células fueron lavadas delicadamente una vez con DMEM pre- calentado y suplementadas con 30mM de MgCl2 y 2% de suero fetal bobino. 200 µl del producto testado (extracto de jengibre y/o solidago) fueron añadidos a la adecuada dilución en DMEM con 30 mM de MgCl2 y 2% de suero fetal bobino. Las células fueron entonces infectadas con el rinovirus humano 1A (ATCC#VR-1559), diluido en 200µl del mismo medio que los extractos testados. Las placas fueron incubadas durante una hora a 33ºC, 5% de CO2. Después de la adsorción, el producto y la solución de virus fue eliminada y las células fueron cubiertas con 3 ml de solución que contenía 1% de agarosa en un medio pre definido que contenía el producto. El vehículo fue usado como control. Todos los ensayos fueron hechos por duplicado. Una vez cubiertas, las placas fueron incubadas a 33ºC, 5% de CO2 en atmosfera humidificada durante 2 días.

Después de la incubación, las placas fueron teñidas con Cristal Violeta 0.1%. Todos los pocillos fueron fotografiados digitalmente y las colonias fueron contadas y calculada la inhibición en la formación de colonias para cada dilución de producto.

La inhibición se reporta como porcentaje (%) de inhibición de la infección comparada con la infección en ausencia de producto. El porcentaje de inhibición fue calculado de acuerdo a la fórmula:

Porcentaje (%) inhibición = [Ca-CB/CA]x100

donde CA es el número de colonias en ausencia de producto o extracto de planta y CB es el conteo de colonias en presencia del extracto o su combinación.

TABLA V: Actividad antiviral de extractos de jengibre y solidago solos o en combinación contra infecciones de rinovirus 1A humano (HRV-1A )

ID

Concentración (mg/ml)

Inhibición de PFU (%)

0.05 100

PL208 50002 (extracto hidroalcohólico de solidago)

0.025 92 0.0125 81 0.01 38

PL202 50001 (extracto de jengibre con CO2)

0.005 17 0.0025

PL208 50002

0.05/0.01 100 + 0.025/0.005 87

PL202 50001

0.0125/0.006 57

Ejemplo 4

Actividad antiviral de extractos acuosos y alcoholicos de solidago

La actividad antiviral del extracto acuoso y un extracto alcohólico de varias especies de solidago contra el virus influenza A/WS/33 H1N1 fue evaluado como se describe en el Ejemplo 1 en células monocapa MDCK. La extracción con agua se hizo como sigue: 7.5 g de solidago molido se extrajeron con agitación en 50 ml de agua durante 24 horas a temperatura ambiente, se dejó sin agitación durante otras 24 horas y luego fue centrifugado durante 7 minutos a 1500 rpm. El sobrenadante fue sometido a múltiples filtraciones, 40 µm, 1.2 µm, 0.45 µm y finalmente 0.2 µm.

La extracción alcohólica se realizó como sigue: 15 g de solidago molido se maceraron en 100 ml de metanol con un reflujo de 10 minutos. El extracto generado fue sometido a múltiples filtraciones, 40 µm, 1.2 µm, 0.45 µm y finalmente 0.2 µm.

Los resultados que se presentan en la Tabla VI debajo y en la Figura 6 muestran que para el Solidago decurense, y Solidago canadensis, el extracto alcohólico es mucho más eficiente inhibiendo la infección viral que el extracto acuoso. Resultados similares pueden observarse para el Solidago virgaurea, aunque en menor medida. Esta diferencia es debida probablemente a las concentraciones testadas (que probablemente son demasiado altas para mostrar una diferencia para estas especies particulares). Además, como se observa para la extracción acuosa, entre las especies testadas, el

Solidago virgaurea parece ser el más eficiente inhibiendo la infección viral, seguido de cerca por el Solidago canadienses y finalmente el Solidago decurense.

TABLA VI: Actividad antiviral de extractos acuosos y alcohólicos de varias especies de solidago

Concentración

Inhibición de PFU (%)

Inhibición de PFU (%)

Planta

(mg/ml)

extracción acuosa

extracción alcohólica

0.1 39 100

Solidago decurense

0.05 26 95 0.1 100 100

Solidago virgaurea

0.05 88 100 0.1 81 100

Solidago canadensis

0.05 72 100

Ejemplo 5

Actividad antiviral de extractos de solidago y jengibre en el virus pandémico humano influenza H1N1/09 (virus gripe porcina)

Fue testada la actividad antiviral de extractos de solidago (Solidago virgaurea) y de jengibre (solos o en combinación) contra la gripe porcina y comparados con Ribavarin y Oseltamivir.

Los ensayos antivirales y de toxicidad han sido validados (Noah et al., Antiviral Res. 2007 Jan; 73(1):50-9).

MATERIAL Y METODOS

CellTiter-Glo® Ensayo de Detección de viabilidad Celular

La medida de la CPE inducida por influenza se basa en la cuantificación de ATP, un indicador de las células metabólicamente activas. El ensayo de CPE emplea el Kit de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® disponible comercialmente (Promega, Madison, WI) y es un método fiable para determinar la citotoxicidad y la proliferación de células en un cultivo. El procedimiento incluye añadir un reactivo solo (reactivo CellTiter-Glo®) directamente a las células previamente cultivadas por debajo de la confluencia en el medio. Esto induce la lisis celular y la producción de una señal bioluminiscente (con una vida media mayor de 5 horas, dependiendo del tipo de células) que es proporcional a la cantidad de ATP presente (que es un biomarcador para la viabilidad).

Materiales

Células de riñón canino Madin Darby (MDCK), ATCC Cat # CCL-34; Virus influenza humano A/CA/04/09 H1N1;– Tinte celular-GLO – Promega; Sustrato – Cat # G755B; Tampón – Cat # G756B; Medicamento control –Ribavirin – MP Biomedicals, Inc., Cat # 196066 - Oseltamivir carboxilato (Southern research); y compuestos testados: (jengibre extraído con CO2 y extracto hidroalcohólico de solidago). Se requieren un mínimo de un (1) miligramo de cada compuesto (2 mg en total) para realizar el experimento

Métodos

Pruebas de H1N1/09

En el día 1, las células MDCK fueron crecidas hasta el 90% de confluencia, después tripsinizadas, reconstituidas, centrifugadas y lavadas dos veces en PBS para eliminar el suero residual. Después de esto, las células fueron diluidas en BSA- conteniendo DMEM, alicuotadas en placas de 96 pocillos, y permitiendo que se agarren a la placa durante 18 horas a 37ºC.

En el día 2, la observación visual confirmó la viabilidad celular. Los compuestos testados (extracto alcohólico de jengibre con CO2, y 5:1 solidago/ jengibre CO2) fueron diluidos a las concentraciones apropiadas para testar en un medio que contiene BSA y fueron añadidos al virus 2 horas antes de la inoculación en 3 réplicas. Después de 2 horas, el compuesto con la solución de virus fue añadido a cada CPE y los compuestos sin virus fueron añadidos a los pocillos de test de toxicidad. Las placas fueron preparadas como sigue: 1) sin tratar (el medio, control negativo); 2) Tratadas con una concentración final de 0.01, 0.04, 0.12, 0.37, 1.1, 3.3, 10, 30 µg de jengibre extraído con CO2 (serie de dilución 1:3, 3.3 rango log, 8 dosis); o 3) tratados con concentraciones finales de 0.07, 0.214, 0.62, 1.85, 5.56, 16.67, 50, 150 μg de extracto de solidago; o 4) tratados con concentraciones finales de 0.014/0.07, 0.04/0.214, 0.12/0.62, 0.37/1.85, 1.1/5.56, 3.3/16.67, 10/50, 30/150 μg de CO2 jengibre /extracto de solidago 1/5; 5; 5) tratadas con concentraciones finales de 0.016, 0.033, 0.10, 0.33, 1.04, 3.3, 10.4, 33 μM de Oseltamivir; o tratadas con concentraciones finales de 0.046, 0.14, 0.4, 1.2, 3.7, 11.1, 33.3, 100 μM ribavirin en <1% DMSO. El volumen final del pocillo fue 100 μl (50 μl células + 25 μl medicamento 4X (o el medio) + 25 μl virus 4X (o medio)). El virus control fue también incubado durante 2 horas en el medio antes de la inoculación.

Cada condición fue añadida a los pocillos 1) virus (por triplicado)- para el análisis de la eficacia antiviral (CPE); y 2) sin virus (por duplicado)- para análisis de toxicidad. Los virus se añadieron a 100 TCID50 (100 veces la dosis de cultivo infeccioso que causa el 50% de letalidad en 72h, la concentración final en los pocillos es 1X)).

En el Día 5 (72 horas después de la adición del virus), la viabilidad celular fue medida mediante análisis de luminiscencia usando el kit Promega CellTiter-Glo®.

Reporte de datos

Los datos brutos fueron después analizados y compilados para proporcionar 1) Datos brutos y curvas dosis respuesta para cada tratamiento y tipo de virus; 2) Concentración de inhibición IC50, IC90; 3) Datos brutos y perfil de toxicidad para cada tratamiento y tipo de virus; 4) concentración tóxica; TC50 y TC90; y 5) Índices terapéuticos para cada tratamiento y tipo de virus (ver la Tabla VIII abajo).

TABLA VIII: Eficacia antiviral contra la influenza H1N1 cepa A/CA/04/09

Compuesto

IC50 (g/ml)

IC90

TC50

TC90

SI50

SI90

(g/ml)

g/ml)

(g/ml)

g/ml)

(g/ml)

PL202 500001 (extracto de jengibre con CO2) 1.029 0.17 >30 >30 1038 76 PL208 500002 (extracto solidago) 0.0843 0.1753 >150 >150 1779 855 BDI-630 (PL202:PL208) (solidago/ jengibre CO2) 0.04 :0.07 ND 8 :42 10 :50 750 ND TamifluTM (Oseltamivir) 0.1 ND >10.3 >10.3 0.1 ND Ribavirin 5.26 ND >24.4 >24.4 5.26 ND Siguiendo el protocolo de abajo, el extracto de solidago (PL208 50002) muestra que inhibió infección viral de la gripe porcina un 50% a una concentración inferior a 0.07 µg/ml. El extracto de jengibre con CO2 muestra que inhibió la misma infección viral a una concentración de 0.02 µg/ml, y la mezcla (solidago/ CO2 jengibre) mostró que inhibió la infección viral un 50% a una concentración de 0.04:0.07 µg/ml. Esos resultados demuestran el fuerte efecto de los extractos de solidago y CO2 jengibre tomados individualmente o mezclados en una proporción 5/1 (solidago:jengibre, Figura 7A-C).

Los resultados fueron comparables con Tamiflu™ y Ribavarin™. Ambos productos fueron menos eficientes en la reducción de la infección de la gripe porcina que la combinación de extractos de jengibre y solidago y los extractos individuales de la presente invención.

La alta viabilidad celular observada cuando los compuestos fueron testados individualmente es del 99% a 0.21 µg/ml para PL208 y 101% a 0.37 µg/ml para PL202. La combinación de los dos compuestos a esas concentraciones resultó en una viabilidad celular del 120%, sugiriendo que los compuestos no tienen citotoxicidad a esas concentraciones y son capaces de promover el crecimiento celular y prevenir la muerte celular inducida por los virus. Mientras que la sinergia no pudo ser determinada de forma precisa debido a que los valores de viabilidad celular para los medicamentos usados individualmente a esas concentraciones fueron del 100% o superiores, lo que sugiere el mismo efecto sinérgico.

Ejemplo 6

La administración de extractos de jengibre y solidago, en las 48 horas siguientes del inicio de los síntomas

mejora el tratamiento de las infecciones de resfriado y gripe.

Los solicitantes han observado en casos anecdóticos de sujetos humanos que recibieron extractos de jengibre y solidago, que la administración de la formulación Nutracan™ (que contiene jengibre (polvo) y extracto de Solidago virgaurea (hidroalcohólico)- ver la Tabla 2 abajo) dentro de las 48 horas siguientes al inicio de los síntomas de resfriado o gripe aumenta enormemente el éxito del tratamiento. La composición de la presente invención puede por lo tanto ser administrada ventajosamente dentro de las 48 horas siguientes al inicio de los síntomas o como un tratamiento preventivo (i.e. antes del inicio de los síntomas). Este ejemplo no es parte de la invención ya que es concerniente al tratamiento de las infecciones de resfriado.

Ejemplo 7

Ejemplo de formulación oral que contiene extracto hidroalcohólico de solidago y extracto de jengibre con CO2

La siguiente cápsula oral fue preparada para la demostración de la eficacia clínica de la combinación de la presente invención. La formulación fue una cápsula de 450 mg para administración oral. La formulación del producto se describe en la Tabla IX debajo y se designa BDI-630.

Tabla IX ejemplo de formulación oral preparada para estudio clínico.

Componentes

mg / cápsula

Ingredientes medicinales

Jengibre extraído con CO2 (de Flavex , código producto 0.14.013) 43.5 Extracto hidroalcohólico de Solidago (de Finzelberg, producto nº. 0193305) 200.0

Ingredientes no-medicinales: Celulosa microcristalina 113.5 Carboximetil celulosa de sodio reticulada 6.0 Acido esteárico 12.5 Silice coloidal 4.5 Estearato de Magnesio 3.5 Monohidrógeno fosfato de Calcio 66.5 Total: 450.0

Ejemplo 8

Actividad antiviral in vitro de una formulación líquida de una dosis de una combinación que contiene polvo de jengibre y extracto de solidago contra las infecciones virales de influenza y rinovirus

Los solicitantes han demostrado que el jengibre y solidago en una formulación liquida de «una-dosis», muestra actividad antiviral en los modelos celulares descritos en los Ejemplos 1-3 anteriores.

Estos experimentos evalúan las propiedades organolépticas, pH, y sabor (en zumo de frutas) de diferentes combinaciones de polvo de jengibre (rizoma/raíz completa) y extracto de solidago.

TABLA X. Identificación de diferentes combinaciones y calidad de los componentes para una formulación

liquida.

Mezcla

Polvo de jengibre (g)

Extracto de Solidago (g)

60 ml de líquido

B 1 0.4 H2O C 0.5 0.4 H2O G 1 0.2 H2O H 0.5 0.2 H2O Concentraciones superiores a 1 g de jengibre no fueron adecuadas en sabor y no se siguieron.

Cada una de las formulaciones B a H, fueron testadas por su actividad antiviral contra influenza y rinovirus tipo 1A y tipo 2, y los resultados fueron reportados en las Tablas XI a XIII, respectivamente.

TABLA XI: Eficacia antiviral contra influenza tipo A/WS/33 en células MDCK

Mezcla

IC50 (µg/ml)

TC50 (µg/ml)

SI50 TC50/IC50

B

14/5.6* >250/100 >19.2

C

3/2.4 >125/100 >41.6

G

78/15.6 >250/50 >3.2

H

21/8.4 >125/50 >6

Polvo de Jengibre

ND >250 ND

Extracto de Solidago

>0.78 >100 >128 *Los resultados se presentan en mg de polvo de gengibre / mg de extracto de solidago/ml

TABLA XII: Eficacia antiviral contra Rinovirus tipo 1A en células Hela

Mezcla

IC50 (µg/ml)

TC50 (µg/ml)

SI50 TC50/IC50

B

14/5.6* >250/100 >19.2

C

3/2.4 >125/100 >41.6

G

78/15.6 >250/50 >3.2

H

21/8.4 >125/50 >6

Polvo de jengibre

ND >250 ND

Extracto de solidago

>0.78 >100 >128

TABLA XIII: Eficacia antiviral contra Rinovirus tipo 2 en células Hela

Mezcla

IC50 (µg/ml)

TC50 (µg/ml)

SI50

B

>250/100 >250/100 ND (continuación)

Mezcla

IC50 (µg/ml) TC50 (µg/ml) SI50

C

58/46 >125/100 >2.2

G

8/1.56 >250/50 >31.25

H

46/18.4 >125/50 >2.7

Polvo de Jengibre

ND ND ND

Extracto de Solidago

41 >100 >2.4 La formulación liquida (una-dosis) es efectiva in vitro contra las infecciones de influenza y rinovirus. Se observa una sinergia entre el polvo de jengibre y el extracto de solidago en el ensayo contra el rinovirus tipo 1A. En una realización específica, la formulación puede estar en un volumen de aproximadamente 60 ml de zumo aromatizado. En una realización aún más específica., 60 ml de zumo aromatizado contienen una proporción de 0.5 g de polvo de jengibre con 0.3 g de extracto de solidago.

Ejemplo 9

Estudio clínico

El propósito del estudio clínico (Nº BDI-URS-09-002): un estudio doble ciego usando cápsulas de Equinácea como producto de referencia) es evaluar la seguridad y la eficacia clínica preliminar de la combinación de la presente invención (nombrada BDI-630 en el protocolo de estudio clínico) en reducir la severidad y duración de los síntomas asociados al resfriado. La aproximación general para ser seguido durante el ensayo doble ciego es comparar el efecto del bien reconocido NHP para la atenuación de los síntomas de resfriado, Equinácea (Echinamide™, equinacea purpura extracto de planta: proporción del extracto 2.4:1), con la combinación de la presente invención en adultos de una comunidad (entre 21 y 60 años).

A continuación está un resumen del protocolo clínico que será usado.

Objetivos del ensayo

El objetivo de este ensayo clínico piloto/exploratorio es para evaluar los efectos de una formulación especifica que contiene extracto de CO2 supercrítico obtenido de jengibre (Zingiber officinale) y un extracto hidroalcohólico obtenido de solidago (Solidago virgaurea L.) como se describe en el Ejemplo 7 (Tabla IX) versus Echinamide® (Equinacea purpurea) en el manejo (atenuación) de los síntomas del resfriado en adultos de una comunidad (entre 18 y 60 años).

Diseño del estudio y duración

El estudio BDI-URS-09-002 será un estudio exploratorio, doble ciego, aleatorio y controlado, llevado a cabo en centros en Quebec, Canadá durante la estación invernal. Pacientes que han desarrollado síntomas de resfriado (dentro de las últimas 36 horas) y han firmado un formulario de consentimiento (ICF) serán monitorizados para la evaluación de su elegibilidad de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión.

Aproximadamente 80 pacientes con síntomas confirmados de resfriado (definidos abajo) evaluados por un médico, serán aleatorizados para obtener un mínimo de 72 pacientes evaluables siguiendo el tratamiento de 10 Días (i.e. una exclusión aproximadamente del 10% es esperable). Los pacientes serán distribuidos aleatoriamente BDI-630 o Echinamide®. Los pacientes aleatorios comenzaran a tomar el producto a investigar en el Día 1 (visita de revisión y aleatoriedad) y continuarán durante un total de 10 Días. Las visitas de evaluación tendrán lugar en el Día 7 y Día 14. Los pacientes serán monitorizados para su seguridad y valoración para la evaluación de los síntomas de resfriado por más de 14 días. Durante el estudio de 14 días.

El resfriado clínicamente confirmado en este estudio se define como sigue: el paciente reporta al menos 2 de los siguientes síntomas (dentro de las últimas 36 horas), moqueo nasal, congestión/taponamiento nasal, estornudo, dolor de garganta, picor de garganta, tos, ronquera, congestión de pecho y sentirse cansado/agotado.

La duración del tratamiento con BDI-630 o Echinamide® para cada paciente es 10 días.

La duración total del estudio para cada paciente es 14 días. Las visitas de los pacientes son como siguen: Día 1(revisión y aleatoriedad), Día 7 (evaluación del tratamiento) y Día 14 (seguimiento post-tratamiento.

Tamaño de la muestra

Se espera que al menos 120 pacientes sean revisados para elegir aleatoriamente 80 pacientes (40 pacientes con BDI- 630 y 40 pacientes con Echinamide®) y que aproximadamente 72 completarán el estudio de 14 días, se estima que el 10% podría salirse durante el estudio.

Los pacientes deben cubrir todos los siguientes requisitos en el Día 1 del estudio para ser elegibles de aleatorización en el estudio: 1. Haber firmado un formulario de consentimiento informado (ICF); 2. Ser capaces de entender y cumplir con los procedimientos planeados en el estudio; 3. Tener edades entre 18 y 60 años; 4. Tener síntomas tempranos de resfriado clínicamente probados como se evalúan por el investigador, usando el cuestionario WURSS-21; i.e. pacientes que reporten al menos dos de los siguientes síntomas (durante no más de 36 horas): moqueo nasal, nariz taponada, dolor de garganta, picor de garganta, tos, ronquera, congestión de pecho y sentirse cansado; 5. Para mujeres potencialmente embarazadas, un test negativo de embarazo y un acuerdo para evitar quedarse embarazadas (usar un método efectivo anticonceptivo o abstinencia) desde el día de aleatorización y hasta 2 semanas después del fin del tratamiento será mandatorio; 6. Ser capaz de acudir a todas las visitas programadas y cumplir con todos los procedimientos del ensayo; y 7. Estar en buen estado general de salud, como se determina por el historial médico, signos vitales (latido cardiaco, presión sanguínea, temperatura oral) y el examen físico de los siguientes sistemas corporales: oído, nariz y garganta, tórax, pulmones, abdomen, cardiovascular, neurológico, musculoesquelético, extremidades, piel/dermatología, sistema vascular periférico; y otras exploraciones que se consideren necesarias por el investigador.

Criterios de exclusión

Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios en el día 1 del estudio no son elegibles para ser aleatorizados en el estudio: 1. Pacientes con sospecha de gripe (influenza), infección por estreptococos, asma, neumonía, gripe aviar o gripe porcina (H1N1), como se determine por el investigador o el clínico; 2. Participación en investigación de vacunas, dispositivos médicos, o procedimientos médicos en las 4 semanas anteriores a la aleatorización (vacunación previa, que no incluya ensayos clínicos son permitidos); 3. Planes de participar en otro estudio de ensayo clínico (no especificado en le párrafo anterior) durante el periodo del presente estudio; 4.

Deficiencia/alteración conocida o sospechada de la función inmune, por ejemplo como resultado de: (a) el uso de corticoides sistémicos de larga duración (i.e., cortisona sistémica, dexametasona y/o otras medicaciones inmunosupresoras, p.ej. Imuran) dentro de los 3 últimos meses o corticoides nasales dentro de los últimos 15 días o tener intención de recibir dicha medicación durante el estudio. (B) Historia de infección con el virus de inmunodeficiencia humana (HIV), Hepatitis B o Hepatitis C, tuberculosis, artritis reumatoide, lupus sistémico, enfermedades del colágeno vascular, esclerosis múltiple; (c)Historia de inmunodeficiencia congénita o adquirida; terapia inmunosupresora como quimioterapia anti-cancerígena io terapia de radiación dentro de los 6 meses precedentes; (d) recepción preparación parenteral de inmunoglobulina, productos sanguíneos y/o derivados de plasma dentro de los 3 meses pasados o tener intención de recibir dicha medicación durante el estudio; o (e) uso de otros inmunomoduladores (i.e. interleuquinas, interferón); 5. Uso actual o planeado de anticoagulantes (p.ej., warfarin, heparina, Aspirina®, Clopidogrel®), anti- inflamatorios, antivirales, descongestionantes nasales que contengan cortico esteroides o antihistamínicos, expectorantes, píldoras, zinc, antihistamínicos orales, antibióticos, jarabe para la tos, medicación para dormir (p.ej. pastillas para dormir, pastillas de cafeína) suplementos herbales previstos para el tratamiento de resfriados (incluyendo tés herbales), Cold Fx®, Airborn®, Echinilin®, ginseng, y vitamina C (multivitamínicos que contengan < 100 mg de vitamina C están permitidos); 6. Hipersensibilidad al jengibre o a la hierba de solidago o Equinácea conocida; 7. Reacciones alérgicas conocidas a la familia Asteraceae/Compositeae (p.ej. ambrosía, crisantemo, caléndula y margaritas); 8. Desordenes sanguíneos conocidos; 9. Enfermedades renales conocidas; 10. Piedras vesiculares conocidas; 11. Pacientes con angina inestable, o que hayan sufrido un infarto de miocardio en los últimos 3 meses, o que tengan tensión sanguínea tipo II (sistólica > 160 mmHg y/o diastólica >100 mmHg); 12. Abuso del alcohol actual, fumar marihuana activamente o adicción a las drogas (ya que puede interferir con la capacidad de los pacientes de cumplir con los procedimientos del ensayo); 13. Cirugía planificada durante el estudio o 30 días después del fin del estudio; o 14. Cualquier condición que en la opinión del investigador pueda interferir con la evaluación de los objetivos del estudio o pudiesen resultar en una no complacencia con el protocolo.

Formulación del medicamento

BDI-630 es una combinación de dos ingredientes medicinales: jengibre (Zingiber Officinale) extracto de raíz con CO2 y solidago (solidago virgaurea) extracto hidroalcohólico de la parte aérea. Cada cápsula de BDI-630 contiene 450 mg de la mezcla + excipientes (ver el Ejemplo 7 para la formulación detallada).

Echinamide® producto comercial que contiene 250 mg de Echinacea purpurea por cápsula. Las cápsulas de Echinamide® se insertaron en cápsulas blancas opacas idénticas y se empaquetaron en las mismas botellas de plástico usadas para el BDI-630 para asegurar la ceguera.

Régimen de dosificación

Del Día 1 al 7: A) BDI-630: 4 cápsulas/día (2 cápsulas, dos veces al día); 1.800 mg de dosis diaria total; o B) Echinamide® : 4 cápsulas/día (2 cápsulas, dos veces al día); 1.000 mg de dosis diaria total.

Los suministros serán enviados el sitio de la investigación en proporciones iguales y las etiquetas tendrán un número (asociado con el código ciego de aleatorización) pero el personal del lugar no conocerá el código. Los productos de tratamiento (BDI-630 o Echinamide®) serán suministrados en botes, cada uno conteniendo un suministro de 10 días. Los botes serán suministrados a los pacientes el Día 1 y el contenido vacío será retornado el Día 14 para determinar el cumplimiento y realización del acuerdo de suministro.

Después de la confirmación de los síntomas y la aleatorización, BDI-630 o Echinamide® deben tomarse diariamente durante 10 días. Las visitas de evaluación serán como se describen en la Tabla XIV debajo:

TABLA XIV: Tratamiento/Visitas de evaluación

Procedimiento

Día 1

Día 1 I

Día 7

Día 14

Visita sin

Seleccion1 nicio del Evaluación Evaluación

programar2

tratamiento del de tratamiento seguimiento Aleatorización X Clínica de laboratorio (Hematologia3, X X X X Química clínica 3 , Análisis de orina3 , Test de coagulacion3, suero sanguíneo 4) Reparto dosis de prevención (suministro de producto para 10 días)7 Fin de la agenda del paciente5 X X X X Medicaciones simultaneas (post- X X X X aleatorización) AEs o SAEs X X X X Physical examinations (post- X X X randomization) WURSS-21 Cuestionario para X X X valorar la severidad de los síntomas respiratorios y QOL6 Devolución de botes/blíster, valoración X de cumplimiento Selección y Día 1 se combinarán en una visita. Los fracasos de selección serán excluidos antes del Día 1 del tratamiento y procedimientos.; 2 Una visita sin programar solo será llevada a cabo para una evaluación SAE urgente, si no puede hacerse en el día 7 o 14; 3 Los test clínicos de laboratorio en el día 1 (para determinar la línea base) deben hacerse después de la selección aleatoria pero antes de la primera dosis de tratamiento.; 4 suero sanguíneo será obtenida para futuras dosis de citoquinas (factor de necrosis de tumor e interleucina -6). Deben mantenerse congeladas (a -70 grados Celsius) hasta que los test sean realizados; 5 Los pacientes deben guardar un diario desde el Día 1 y guardar datos diariamente durante 14 días. Ellos llevarán el diario a las visitas del Día 7 y Día 14; 6 Tel primer cuestionario WURSS-21 será completado por los pacientes durante la visita del Día 1, antes del examen médico y la entrevista con el investigador. El cuestionario WURSS-21 debe ser completado diariamente por los pacientes y podría ser completado antes de o durante las visitas de los Días 7 y Día 14; 7 La primera dosis debe ser administrada en el lugar de investigación y los pacientes deben quedar bajo observación durante 30 minutos (para asegurar el tratamiento adecuado en caso de reacción alérgica).

Medicación simultanea

Medicación/terapias prohibidas:

Tratamiento con otros medicamentos experimentales; o (2) el uso de los siguientes medicamentos a través del estudio entero: inmunomoduladores (i.e. interleuquinas, interferón); corticoesteroides sistémicos (i.e. cortisona sistémica, dexametasona y/u otros medicamentos inmunosupresores i.e. Imuran); anticoagulantes (p.ej. warfarin, heparina, Aspirina®, Clopidogrel®), anti-inflamatorios, antivirales, descongestionantes nasales que contengan corticoesteroides o antihistamínicos, expectorantes, píldoras, zinc, antihistamínicos orales, antibióticos, jarabe para la tos, medicación para dormir (p.ej. pastillas para dormir, pastillas de cafeína) suplementos herbales previstos para el tratamiento de resfriados (incluyendo tés herbales), Cold Fx®, Airborn®, Echinilin®, gingsen, y vitamina C (multivitamínicos que contengan < 100 mg de vitamina C están permitidos).

Medicaciones simultaneas permitidas

Antipiréticos (para pacientes con fiebre), i.e. acetaminofeno (Tyrenol®) e ibuprofeno (Motrin® o Advil®); y espráis nasales salinos.

Retirada prematura/ Criterios de discontinuación

En cualquier momento un paciente podrá retirarse del estudio a su propio requerimiento o en base al criterio del investigador clínico. Sin embargo, los pacientes que soliciten ser retirados serán fuertemente alentados a completar los exámenes apropiados para evaluar válidamente su caso para su incorporación en el análisis. Un paciente que no haya sido aleatorizado será considerado como “error de selección”.

Un paciente que experimente una reacción inmediata de hipersensibilización (atribuida al producto del tratamiento) será retirado del estudio. Dicha reacción es definida como una reacción sistémica alérgica de inicio inmediato (dentro de la hora siguiente post-dosis) asociada con hipotensión o sincope; o que incluya dos o más sistemas orgánicos.

El investigador debe también proporcionar en el formulario de reporte de casos (CRF) y fuentes de documentación un pequeño comentario acerca de las razones y circunstancias para retirarse especialmente si la interrupción del tratamiento no fue relacionada con la “falta de eficacia” o “falta de tolerancia”.

Un paciente que haya sido retirado con o debido a efectos adversos y que no se hayan resuelto en el momento de la retirada, debe ser seguido como se indique medicamente.

Variables de eficacia y análisis

Los siguientes puntos finales de eficacia serán evaluados: (a) El cambio en la severidad de los síntomas comunes del resfriado en la puntuación de severidad total (i.e. moqueo nasal, nariz taponada, dolor de garganta, picor de garganta, tos, ronquera, congestión de pecho y sentirse cansado) como se recoge en los cuestionarios WURSS-21 entre los días 1 y 14; (b) El área bajo la curva (AUC) de la puntuación de severidad total (i.e. moqueo nasal, nariz taponada, dolor de garganta, picor de garganta, tos, ronquera, congestión de pecho y sentirse cansado) basado en los datos recogidos en el cuestionario WURSS-21 durante los días 1 a 14; (c) El número de días con al menos un síntoma WURSS-21 con una puntuación de 5 (moderada) o más (i.e. moqueo nasal, nariz taponada, dolor de garganta, picor de garganta, tos, ronquera, congestión de pecho y sentirse cansado) entre los Días 1 y 14; (d) La calidad de vida relativa a la salud medida por las preguntas calidad de vida (QOL) (i.e. pensar con claridad; dormir bien; respirar con facilidad; andar; subir escaleras; ejercitarse; cumplir con las actividades diarias; trabajar fuera de casa; trabajar dentro de casa; interactuar con otros; vivir la vida personal) en el cuestionario WURSS-21 compilado entre los Días 1 y 14; (e) frecuencia, tipo e intensidad de las terapias y medicación usadas contra el resfriado común desde los Días 1 y 14; y (f) el nivel de citoquinas en suero sanguíneo.

Variables seguras y análisis

La seguridad será evaluada en base al tratamiento efectos adversos emergentes, medidas de laboratorio (química clínica, niveles de citoquinas, hematología y análisis de orina) y medicaciones simultaneas. Será evaluado el número y porcentaje de pacientes que experimentan AEs y SAEs por el tipo, frecuencia e intensidad.

Análisis estadístico

Las siguientes poblaciones serán analizadas en este estudio: (A) Pacientes elegibles para el análisis habrán recibido una dosis mínima del producto investigado; y (B) Población que se intenta tratar: Pacientes elegibles para el análisis son pacientes que han recibido un mínimo de una dosis del producto a investigar y que fueron aleatorizados, y clasificados para los cuales los pacientes son aleatorizados.

Para investigar la hipótesis en tablas de variables de contingencia, el test exacto de Fisher para las proporciones fue usado. Se llevarán a cabo múltiples comparaciones de datos repetidos en el tiempo mediante análisis medidos repetidos de varianza (ANOVA). Además, se usarán métodos gráficos estadística descriptiva para caracterizar los datos.

REFERENCIAS

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REIVINDICACIONES

1. Una composición que contiene una combinación de jengibre y solidago, para su uso en prevención y/o tratamiento de una infección con influenza (gripe).

2. La composición de uso de la reivindicación 1, que además contiene uno o más ingredientes no medicinales seleccionados del grupo que consiste en celulosa microcristalina, carboximetil celulosa de sodio reticulada, ácido esteárico, sílice coloidal, estearato de magnesio y monohidrógeno fosfato de calcio.

3. La composición de uso de la reivindicación 1 o 2, en la que la composición contiene (i) un extracto de jengibre seleccionado del grupo que consiste en jengibre crudo extraído 100% en agua, un extracto alcohólico de jengibre y un extracto de jengibre en CO2 y/o (ii) extracto de solidago seleccionado del grupo que consiste en solidago crudo extraído 100% en agua y un extracto alcohólico de solidago.

4. La composición de uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la combinación contiene polvo de jengibre.

5. La composición de uso de la reivindicación 3, en la que el alcohol empleado para la producción de extracto alcohólico contiene (i) un alcohol primario seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, 1-propanol, 1-butanol y cualquier combinación de los mismos , o (ii) un alcohol secundario.

6. La composición de uso de la reivindicación 3 o 5, en la que se usa la mezcla de al menos dos alcoholes diferentes.

7. La composición de uso de cualquiera de las reivindicaciones 3, 5 o 6, en la que el extracto alcohólico se prepara utilizando una solución que contiene entre el 20% y el 85% de alcohol.

8. La composición para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. En la que la combinación contiene una proporción entre 1:15 y 10:1 de jengibre: solidago.

9. La composición de uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la cantidad efectiva contiene entre 40 mg y 4500 mg de jengibre.

10. La composición de uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende entre 200 mg y 800 mg de solidago.

11. La composición de uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que contiene además polvo de arándano.

12. La composición de uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el jengibre y el solidago son los únicos ingredientes medicinales para la prevención o el tratamiento de infección de gripe en la composición.

13. La composición de uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la composición es una composición nutracéutica, dietética o veterinaria.

14. La composición de uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que la composición está contenida en (i) una bebida; (ii) un producto alimenticio; o (iii) un suplemento alimenticio.

15. La composición de uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, adaptada para su administración dentro de las 24 h o 48 h del inicio de los síntomas de gripe.