FORMULACIONES FARMACEUTICAS SOLIDAS CONTENIENDO DIACEREINA Y MELOXICAM.

Formulación farmacéutica sólida donde dicha formulación comprende la combinación sinérgica de diacereina y meloxicam,

así como excipientes farmacéuticamente aceptables, en particular (a) uno o más agentes antiadherentes, (b) uno o más agentes desintegrantes, (c) uno o más agentes aglutinantes, (d) uno o más agentes lubricantes, (e) uno o más agentes diluentes (f) uno o más solventes y (g) cualquier otro aditivo que ayude en la formulación

Formulaciones farmacéuticas sólidas conteniendo Diacereina y Meloxicam.

Las formas farmacéuticas sólidas son preparados que contienen el o los principios activos y aditivos generalmente en forma discoide, ranurados o no ranurados y de tamaño variado obtenido por compresión de polvos o gránulos, en tabletas, cápsulas, parches, óvulos, perlas, supositorios, trociscos ó pastillas.

Antecedentes de la invención

La ARTROSIS, también llamada OSTEOARTRITIS o ENFERMEDAD DEGENERATIVA ARTICULAR, es, más que una enfermedad, un síndrome; expresión final de alteraciones producidas en la articulación por un variado conjunto de procesos etiopatogénicos (sobrecarga mecánica excesiva o repetida, factores genéticos, procesos inflamatorios o metabólicos).

La importancia de la enfermedad en cuanto a costo económico y social es enorme en el mundo occidental: es la causa más importante de incapacidad funcional en lo referente a procesos relacionados con el aparato locomotor, y la segunda causa de incapacidad permanente después de las enfermedades cardiovasculares.

La artrosis es la más frecuente de las enfermedades articulares y su prevalencia aumenta con la edad. Se estima que los signos radiológicos de artrosis son raros antes de los 40 años (2%), aparecen en el 30% de las personas entre 45 y 65 años y en el 68% de los mayores de 65 años. Las alteraciones articulares típicas de la artrosis comienzan en la segunda década de la vida, afectando al 90% de las personas por encima de los 40 años.

La distribución de la enfermedad es universal, aunque existen diferencias geográficas, debidas en parte a factores genéticos, correlación ambiental y a la diferente utilización de las articulaciones.

La osteoartritis es la octava causa de discapacidad en el mundo, de acuerdo a estudios realizados por la OMS.

Referente a artritis reumatoide esta es una condición de relativa común prevalencia y distribución mundial que afecta mujeres y hombres adultos. Tiene el potencial de afectar severamente la supervivencia, capacidad funcional y calidad de vida del individuo que la padece, así como la capacidad de mantener un empleo satisfactorio. La mortalidad por causas directas o complicaciones derivadas de la artritis reumatoide continúa siendo el doble de lo observado en la población de control, sin modificación de esta tendencia en las últimas cuatro décadas. El impacto económico derivado de esta patología ha sido subestimado en nuestros países latinoamericanos. En Estados Unidos está considerada una de las principales causas de pensión por invalidez y pérdidas económicas directas e indirectas.

La patente US 6610750 B1 describe el uso terpéutico de diacereina para el tratamiento de la osteoartritis.

Sumario de la invención

Por lo tanto, la presente invención proporciona nuevas formulaciones que comprenden: (a) Diacereina, (b) Meloxicam, (c) uno o más agentes antiadherentes, (d) uno o más agentes desintegrantes, (e) uno o más agentes aglutinantes, (f) uno o más agentes lubricantes, (g) uno o más agentes diluentes (h) uno o más solventes y (i) cualquier otro aditivo que favorezca la formulación.

La Diacereina es la 1, 8-Diacetoxi-3-carboxiantraquinona y se puede representar por la fórmula (I).

El compuesto de la fórmula (I) es conocido por su actividad farmacológica antiartrítica, analgésica y antiinflamatoria, que actúa inhibiendo a la Interleucina 1, la cual tiene un rol predominante en la osteoartritis Reina, que es el metabolito activo de Diacereina, es un inhibidor de la oxidación asociada a NADH, específicamente interfiere con la función del complejo NADH-dehidrogenasa y así con la oxidación mitocondrial; también forma quelatos con Calcio y con cobre. Actualmente esta indicada para el tratamiento de la osteoartritis, es un modificador de la estructura del cartílago y alivia el dolor.

No es conveniente el uso de derivados de antraquinonas, como es el caso de Diacereina, en solución acuosa, ya que no son lo suficientemente estables al agua.

El Meloxicam es el 4-Hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-Benzotiazina-3-carboxamida-1,1-Dioxido y se puede representar por la fórmula (II).

El compuesto de la fórmula (II) es conocido por su actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética que actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas con mayor potencia en el lugar de la inflamación que sobre riñón y mucosa gástrica. Actualmente está indicado en el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, periartritis en las articulaciones escapulohumeral y coxofemoral, distensiones musculares y dolor e inflamación en tejidos blandos y vías respiratorias con procesos inflamatorios.

La concentración del fármaco en la formulación se encuentra en una proporción del 0.0001% a un 95.0% w/w, preferentemente de un 0.5 a un 70.0% w/w para la Diacereina y en una proporción del 0.0001% a un 90.0% w/w, preferentemente de un 1.0% a un 30.0% w/w para el Meloxicam.

La presente invención se caracteriza porque los fármacos combinados en la misma pueden encontrarse como su base anhidra o hidratada o como una sal fisiológicamente aceptable.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1, muestra gráfica que define los efectos analgésicos de la combinación Diacereina/Meloxicam contra la Diacereina y el Meloxicam de manera individual.

La figura 2, muestra gráfica de Indice de Funcionalidad Porcentual (IF%) en la cual se describe el efecto analgésico o antinociceptivo de la formulación Diacereina /Meloxicam contra la Diacereina y el Meloxicam de manera individual.

La figura 3, muestra gráfica de Efecto analgésico de combinación a 4 horas después de la administración de la formulación Diacereina/Meloxicam contra la Diacereina y el Meloxicam de manera individual.

Descripción detallada del invento

La forma farmacéutica puede contener una serie de aditivos o excipientes como por ejemplo agentes antiadherentes como lo son, dióxido de silicio coloidal, sulfato de calcio, cloruro de calcio, talco, almidón de maíz, entre otros, prefiriéndose el dióxido de silicio coloidal. El agente antiadherente puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a 10.0%. Agentes desintegrantes como lo son almidón de maíz, ácido algínico, celulosas y sus derivados, povidona, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, entre otros, prefiriéndose la croscarmelosa de sodio. El agente desintegrante puede encontrarse desde 0.0001% a 30.0%. Agentes lubricantes como lo son ácido esteárico, estearato de magnesio, talco, entre otros, prefiriéndose el talco. El agente lubricante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a 10.0%. Agentes diluentes como lo son lactosa, manitol, fosfato de calcio, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, sacarosa para compresión, almidón de maíz, entre otros, sacarosa para compresión. El agente diluente puede encontrarse en una proporción desde 1% a 99%. Recubrimientos como los metacrilatos, alcohol polivinilico, derivados de la celulosa, combinación de polímeros y polisacáridos para el recubrimiento peliculado con solventes acuosos u orgánicos, con colorantes, saborizantes, azúcares y cualquier otro ingrediente que sea utilizado para aplicaciones de películas, recubrimiento y grageado como el talco, el dióxido de titanio, entre otros. Las cápsulas pueden ser de gelatina dura o blanda, prefiriéndose las de gelatina dura. Disolventes polares y no polares como lo son: agua, alcohol etílico, miristato de isopropilo, polioxipropilenos, propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, sorbitol al 70%, polietilenglicoles, aceites mineral, petrolato, lanolina, ceras vegetales, ceras animales, aceites vegetales como aceite de oliva, de algodón, de maíz, entre otros, preferentemente son empleados son el alcohol etílico y disolvente polares como el agua. La formulación final puede contener de un 1% a un 60% w/v del disolvente. Agentes aglutinantes como lo son polividona, tragacanto, acacia, almidón, metilcelulosa, entre otros, prefiriéndose la polividona. El agente aglutinante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a 20.0%.

Las formulaciones pueden estar contenidas en envase de burbuja de Cloruro de polivinilo (P.V.C.) desde 200 µ a 250 µ que puede o no estar recubierto...

1. Formulación farmacéutica sólida donde dicha formulación comprende la combinación sinérgica de diacereina y meloxicam, así como excipientes farmacéuticamente aceptables, en particular (a) uno o más agentes antiadherentes, (b) uno o más agentes desintegrantes, (c) uno o más agentes aglutinantes, (d) uno o más agentes lubricantes, (e) uno o más agentes diluentes (f) uno o más solventes y (g) cualquier otro aditivo que ayude en la formulación.

2. Formulación farmacéutica sólida según la reivindicación 1, donde la concentración de los dos agentes activos, que son diacereina y meloxican es de 0.0001% a un 95.0% w/w, preferentemente de 0.5 a un 70.0% w/w para la Diacereina y en una proporción de 0.0001% a un 90.0% w/w, preferentemente de un 1.0% a un 30.0% w/w para el Meloxicam.

3. Formulación farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde la forma farmacéutica sólida contiene una serie de aditivos o excipientes farmacéuticamente aceptables que se seleccionan del grupo que consiste en: (i) agentes antiadherentes como lo son, dióxido de silicio coloidal, sulfato de calcio, cloruro de calcio, talco, almidón de maíz, entre otros, prefiriéndose el dióxido de silicio coloidal, los cuales pueden estar presentes en la formulación en una cantidad de 0.0001% a 10.0%, (ii) agentes desintegrantes tales como el almidón de maíz, ácido algínico, celulosas y sus derivados, povidona, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, entre otros, prefiriéndose la croscarmelosa de sodio, los cuales pueden estar presentes en la formulación en una cantidad de 0.0001% a 30.0%, (iii) agentes- lubricantes seleccionados del grupo que consiste en ácido esteárico, estearato de magnesio, talco, entre otros, prefiriéndose el talco, los cuales pueden estar presentes en la formulación en una cantidad de 0.0001% a 10.0%, (iv) agentes diluentes tales como la lactosa, manitol, fosfato de calcio, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, sacarosa para compresión, almidón de maíz, entre otros, prefiriéndose la sacarosa para compresión, los cuales pueden estar presentes en la formulación en una cantidad de 1% a 99%, y (v) agentes aglutinantes seleccionados del grupo consistente en polividona, tragacanto, acacia, almidón, metilcelulosa, entre otros, prefiriéndose la polividona, los cuales pueden estar presente en la formulación en una cantidad de 0.0001% a 20.0%.

4. Formulación farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la forma farmacéutica sólida puede contener, además, otros componentes como agentes de revestimiento seleccionados del grupo consistente en metacrilatos, alcohol polivinilico, derivados de la celulosa, combinación de polímeros y polisacáridos para el recubrimiento peliculado con solventes acuosos u orgánicos, con colorantes, saborizantes, azúcares y cualquier otro ingrediente que sea utilizado para aplicaciones de películas, recubrimiento y grageado.

5. Formulación farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde la forma farmacéutica sólida puede contener uno o más disolventes polares y no polares seleccionados del grupo consistente en agua, alcohol etílico, miristato de isopropilo, polioxiprolilenos, propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, solución de sorbitol, entre otros, donde la formulación final contiene de 1% a un 60% w/v de disolvente.

6. Formulación farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde los agentes activos combinados contenidos, pueden estar presentes tanto en su base anhidra o hidratada o como una sal fisiológicamente aceptable, prefiriéndose diacereina base para diacereina y meloxicam base para meloxicam.

7. Formulación farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque comprende 5 mg a 150 mg de diacereina y 1 a 30 mg de meloxicam en dosis adecuadas.

8. Formulación farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde dicha formulación está formulada para ser administrada oralmente en la forma de una pastilla y cápsula.

9. Formulación farmacéutica sólida según la reivindicación 8, donde dichas cápsulas o pastillas están contenida en envase de burbuja de Cloruro de polivinilo (P.V.C.) con un espesor de 20011 a 25011 que puede o no estar recubierto de Cloruro de polivilideno (P.V.D.C.) teniendo un peso de 25 g/m² hasta 120 g/m² y adherido con papel aluminio, donde dichas cápsulas o pastillas pueden también estar contenidas en envase de burbuja, formado por 2 laminas de papel alumino adheridas entre sí para formar la burbuja, o como una alternativa en papel celopolial con papel aluminio adherido entre sí.

10. Formulación farmacéutica sólida según la reivindicación 8, donde dichas cápsulas o pastillas pueden estar contenidas en envases de capacidad adecuada que varían de 5 mL hasta 500 mL, hechos de polietileno de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, Cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, vidrio tipo I, II, III y IV, entre otros, con o sin color.

11. Uso de la Formulación farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de osteoartritis, artritis reumatoide, artritis gotosa, esclerosis múltiple, esclerosis amiotrópica lateral y enfermedades relacionadas, además de procesos inflamatorios originados por diversas etiologías, mediante la administración de dosis adecuadas.