Formulación de vesículas liposomales en soluciones acuosas con características de película lagrimal.

Formulación de vesículas liposomales en vehículos acuosos con características de película lagrimal

. La presente invención trata sobre la preparación de un sistema farmacéutico liposomal en una solución acuosa que incorpora una sustancia o polímero con propiedades mucomiméticas y/o mucoadhesivas y que debido a sus componentes y características puede sustituir a la película precorneal. Esta invención se encuadra dentro de las áreas de farmacia y medicina.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/ES2006/000208.

Solicitante: UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: MOLINA MARTINEZ,IRENE TERESA, VICARIO DE LA TORRE,MARTA, BENITEZ DEL CASTILLO,JOSE MANUEL, VICO RICO,EVA, HERRERO VANREL,ROCÍO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/127 (Liposomas)

PDF original: ES-2535189_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Formulación de vesículas liposomales en soluciones acuosas con características de película lagrimal.

Objeto de la invención La presente invención se refiere a la formulación de vesículas liposomales en soluciones acuosas con características de película lagrimal, como se define por las reivindicaciones. La presente invención describe una 5 formulación de liposomas en vehículos acuosos que contienen mucina o sustancias similares a la mucina, sustancias mucomiméticas o polímeros con propiedades mucoadhesivas que, a la temperatura de la superficie corneal, presentan características similares a la película precorneal del ojo humano. Dicha preparación puede ser utilizada para sustituir la película natural y como preparado medicinal en algunas patologías del ojo, tal como es el caso del síndrome de ojo seco. 10

La presente invención es aplicable en las áreas de farmacia y medicina.

Estado de la técnica La superficie ocular se sabe que está formada por el epitelio conjuntival, las glándulas lacrimales accesorias y las glándulas de meibomio. Dicha superficie se encuentra recubierta por una película continua, de un espesor de aproximadamente 10 Îm, denominada película precorneal o película lagrimal. Hasta hace pocos años la 15 estructuración teórica, generalmente aceptada, incluía tres tipos de componentes (lipídico, seroacuoso, mucinoso) repartidos en tres capas: lipídica, acuosa y mucinosa (Ibrahim H, Buri P, Gurny R. Pharm Acta Helv 1988, 63:146-53) .

Estudios recientes consideran que la película precorneal es una estructura formada por los componentes acuoso-proteicos y mucinosos combinados para formar un gel hidratado. A su vez, este gel quedaría protegido por una 20 película de carácter lipídico, cuyos componentes serían producidos principalmente por las glándulas de meibomio y cuya función seria impedir la evaporación de la lágrima y mejorar la estabilidad de la película lagrimal (Pflugfelder SC, Solomon A, Stern ME. Cornea 2000; 19 (5) : 644-649. McCulley JP, Shine W. Tr Am Ophth Soc 1997; 95: 79-93) .

De acuerdo con el modelo propuesto, la película precorneal consistiría en dos fases:

- Fase polar hidrofílica, en contacto con la capa acuo-mucinosa que está compuesta por fosfolípidos, 25 esfingomielina, ceramidas y cerebrósidos.

- Fase no polar hidrofóbica en contacto con la atmósfera y compuesta por lípidos no polares, tales como ésteres de cera, ésteres de colesterol, triglicéridos, ácidos grasos libres e hidrocarburos.

La fracción de fosfolípidos representa aproximadamente entre el 1 - 5 % del total de la secreción lipídica, siendo el de mayor concentración la fosfatidilcolina (FC) con un porcentaje cercano al 40 % del total de fosfolípidos. Otros 30 fosfolípidos, tales como la fosfatidiletanolamina, aparecen en un porcentaje del 18 %, encontrándose los restantes (un total de 10) en un rango comprendido entre el 3 y el 9 %. Probablemente, esta fracción produce una disminución de la tensión superficial de la fase acuosa facilitando la extensibilidad de la película precorneal durante el movimiento de parpadeo.

El tratamiento usual del ojo seco consiste en aliviar los síntomas mediante la aplicación de sustitutos de las lágrimas 35 por vía tópica. La composición típica de estos preparados incluye soluciones poliméricas, tales como la recogida en la patente de los EE.UU. nº . 4.973.580 (Babiole) , en la que la formulación oftálmica incluye ácido hialurónico empleando como conservante peróxido de hidrógeno. También se divulgan formulaciones en las que se aportan componentes semejantes a la película lagrimal, tales como soluciones hipotónicas de lecitina incluyendo agentes viscosizantes derivados de la celulosa como aparece en la patente de los EE.UU. nº . 4.421.748 (Trager) . La 40 utilización de fosfolípidos para el tratamiento del ojo seco aparece en diversas patentes. Se describen sistemas tipo emulsión que contienen fosfolípidos cargados positivamente, tales como los descritos a continuación: patente de los EE.UU nº . 4.914.088 (1990) (Korb:) ; 5.278.151 (1994) (Korb:) ; 5.371.108 (1994) (Korb:) , 5.294.607 (1994) (Korb:) . Asimismo se divulgan liposomas con carga positiva (patente de los EE.UU nº . 4.804.539 (Guo) (1989) y patente de los EE.UU nº . 4.818.537 (Guo) ) , en las que se emplean liposomas con carga positiva que se suspenden en 45 soluciones acuosas que contienen polímeros de alta viscosidad, tales como la hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y derivados vinílicos, tales como la polivinilpirrolidona, polivinilalcohol y sus mezclas. También se recogen emulsiones que contienen fosfolípidos, aceites no polares y emulsificantes, tales como la patente de los EE.UU nº . 6.656.460 (Benita) .

La solicitud de patente US5064655 se refiere a composiciones de gel con liposoma de alta viscosidad, que debido a 50 la forma viscosa persisten en el lugar de aplicación, especialmente el tejido mucoso. La composición incluye una suspensión de liposomas cargados en un medio de suspensión acuosa de baja conductividad, que tiene un pH seleccionado de 3, 5 a 10, 5. La solicitud de patente WO2005/084635 se refiere a una preparación farmacéutica apropiada para su uso en el ojo, que comprende: (i) un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para su uso en el ojo; (ii) uno o más ingredientes seleccionados de factores y agentes que promueven una cualquiera o más de 55

supervicencia, salud, adhesión celular y diferenciación normal de células epiteliales de la superficie ocular y opcionalmente factores y agentes para prevenir metaplasia escamosa; (iii) uno o más agentes capaces de alterar las propiedades del fluido de una película lagrimal, incluyendo al menos un agente capaz de establecer y/o mantener una película lagrimal estable y opcionalmente uno o más agentes seleccionados de agentes de lubricación oftalmológica, agentes que mejoran la viscosidad y agentes capaces de reducir la evaporación de la película 5 lagrimal.

En ninguna de estas patentes aparece la utilización de liposomas neutros o con carga negativa que se desestabilicen a la temperatura de la película precorneal, ni que se asocien con mucina o con sustancias mucoadhesivas o semejantes a la mucina o mucomiméticas como es el caso de la invención que se describe a continuación. 10

Descripción de la invención El procedimiento objeto de la invención que se describe en el presente documento se refiere a la preparación de una formulación farmacéutica que actúa como sustituta de la película precorneal. La formulación, como se define por las reivindicaciones, incorpora vesículas liposomales de fosfolípidos como fase polar hidrofílica y lípidos no polares, ambos vehiculizados en soluciones acuosas que contienen mucina o sustancias con propiedades semejantes a la 15 mucina o sustancias mucomiméticas o polímeros mucoadhesivos. Las ventajas más relevantes de esta invención consisten en la utilización de fosfatidilcolina cuya temperatura de transición es inferior a la temperatura de la superficie de la córnea y además incorpora polímeros o sustancias mucoadhesivas y/o mucomiméticas (mucina o polímeros como el ácido hialurónico, derivados de la celulosa, condroitín sulfato, quitosano, ácido colomínico, derivados tiólicos u otro componente similar) . 20

Los componentes de la formulación y en concreto los fosfolípidos que componen los liposomas van a permitir la formación, en la superficie corneal, tras la desestabilización de las vesículas liposomales, de una película monomolecular insoluble en agua que actúa impidiendo la evaporación de la fase acuosa y, además, van a disminuir la tensión superficial de esta última lo que favorece su rápida extensibilidad. Los liposomas se preparan con... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Composición oftálmica destinada a actuar como sustitución de la película precorneal, caracterizada porque comprende vesículas liposomales de fosfatidilcolina obtenidas de lecitina de soja, colesterol y α-tocoferol, vehiculizadas en soluciones acuosas que contienen mucina o sustancias con propiedades similares a la mucina o polímeros mucoadhesivos, un agente isotonizante y proteínas seleccionadas entre α-macroglobulina, lisozima, 5 lipocalina y lactoferrina.

2. Composición oftálmica según la reivindicación 1, donde el agente isotonizante es cloruro sódico, trehalosa o glucosa.

3. Composición oftálmica según la reivindicación 1, donde la sustancia mucoadhesiva y/o mucomimética es ácido hialurónico, derivados de la celulosa, condroitín sulfato, quitosano, ácido colomínico, derivados tiólicos. 10

4. Composición oftálmica según la reivindicación 1, que comprende vitamina A o vitamina C.

5. Composición oftálmica, según la reivindicación 1, que comprende iones de sodio, potasio, calcio, cloro o de bicarbonato.

6. Composición oftálmica según la reivindicación 1, que comprende albúmina o pre-albúmina.

7. Composición oftálmica según la reivindicación 1, que comprende inmunoglobulina A (IgA) . 15

8. Composición oftálmica según la reivindicación 1, que comprende factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento epitelial (EGF) , factor de crecimiento transformante beta (GF-β) , factor de crecimiento de fibroblastos ácido (aFGF) , factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) .

9. Composición oftálmica según la reivindicación 1, que comprende antiproteasas tales como la macroglobulina.

10. Composición oftálmica según la reivindicación 1, que comprende factores neurales tales como la sustancia P o el 20 factor de crecimiento semejante a la insulina.

11. Composición oftálmica según la reivindicación 1, que comprende agentes antibacterianos tales como la Inmunoglobulina G (Ig G) , lisozima y complemento.

12. Composición oftálmica según la reivindicación 1, que comprende ácidos grasos de cadena larga tales como el ácido gadoleico, palmítico, palmitoleico, esteárico, oleico, linoleico, araquidico, linolénico, eicosénico, lignocérico, 25 láctico y miristico.

13. Composición oftálmica según la reivindicación 1, que comprende lípidos hidrofilicos tales como fosfolípidos, esfingomielina, ceramidas y cerebrósidos.

14. Formulación oftálmica de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso en la curación del síndrome de ojo seco.30