Composición farmacéutica que incluye sales de citrato y de bicarbonato, y su utilización para el tratamiento de la cistinuria.

Composición farmacéutica sólida para uso oral en forma de comprimidos que comprende:

- una primera formulación farmacéutica sólida para uso oral en forma de al menos un microcomprimido, teniendo el microcomprimido un tamaño comprendido en un intervalo de 2 a 4 mm, y estando constituido por un núcleo de al menos una sal precursora del ciclo de Krebs como principio activo, y por un revestimiento que comprende al menos un agente de revestimiento, seleccionándose la sal precursora del ciclo de Krebs entre fumaratos, malatos, citratos, alfa-cetoglutarato, succinil Coenzima A, succinatos y oxaloacetato, y

- una segunda formulación farmacéutica para uso oral en forma de al menos un minicomprimido, teniendo el minicomprimido un tamaño comprendido en un intervalo de 2 a 25 mm, y estando el minicomprimido constituido por un núcleo que comprende al menos una sal de bicarbonato como principio activo y al menos una matriz hidrófila de liberación prolongada, y por un revestimiento que incluye al menos un agente de revestimiento, donde la disolución in vitro de la segunda formulación en un medio de disolución con pH tamponado en un intervalo entre 1,3 y 7, con un aparato de disolución de tipo 2, según la Farmacopea Europea

(Ph. Eur.) 2.9.3 "Ensayo de disolución de las formas sólidas", se produce según una cinética independiente del pH.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2011/052697.

Solicitante: Advicenne.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 2 Rue Briçonnet 30000 Nîmes FRANCIA.

Inventor/es: GUITTET,CATHERINE, GRANIER,LUC-ANDRÉ, ROUSSEL-MAUPETIT,CAROLINE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K33/06 (Aluminio, calcio o magnesio; Sus compuestos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/20 (Píldoras, pastillas o comprimidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/50 (Microcápsulas (A61K 9/52 tiene prioridad))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/215 (de ácidos carboxílicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/28 (Grageas; Píldoras o comprimidos con revestimientos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K33/10 (Carbonatos; Bicarbonatos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/717 (Celulosas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/745 (Polímeros de hidrocarburos)
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Ilustración 1 de Composición farmacéutica que incluye sales de citrato y de bicarbonato, y su utilización para el tratamiento de la cistinuria.
Ilustración 2 de Composición farmacéutica que incluye sales de citrato y de bicarbonato, y su utilización para el tratamiento de la cistinuria.
Ilustración 3 de Composición farmacéutica que incluye sales de citrato y de bicarbonato, y su utilización para el tratamiento de la cistinuria.
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Composición farmacéutica que incluye sales de citrato y de bicarbonato, y su utilización para el tratamiento de la cistinuria.

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DESCRIPCIÓN

Composición farmacéutica que incluye sales de citrato y de bicarbonato, y su utilización para el tratamiento de la cistinuria La presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que incluye sal de citrato y sal de bicarbonato, que se puede utilizar como medicamento, en particular para el tratamiento de la cistinuria. La cistinuria, que afecta en el mundo a una persona de 7000, es un trastorno hereditario del transporte de los aminoácidos dibásicos, que son cistina, ornitina, lisina y arginina. Este trastorno del transporte se traduce por lo general en una eliminación urinaria excesiva y un trastorno de la absorción intestinal de cistina. La litiasis cistínica es la única manifestación clínica de la cistinuria. Representa de 1 a 3% de las litiasis en pacientes adultos y de 6 a 8% de las litiasis en niños.

La gravedad de la enfermedad se debe a que la cistina es muy poco soluble en la orina, ya que el defecto de absorción digestiva de estos aminoácidos no tiene ninguna consecuencia clínica. La sobresaturación de la orina en cistina induce la formación de cristales y, se crean cálculos de cistina. No existe ningún inhibidor conocido de la cristalización de cistina.

La solubilidad de la cistina depende del pH de la orina. Cuanto más elevado y alcalino es el pH, más cistina está presente en forma soluble. El objetivo del tratamiento médico de la cistinuria es mantener la orina por debajo del límite de saturación de la cistina. Esto se lleva a cabo en general con al menos una de las acciones siguientes: -

reducir la concentración de cistina en la orina con una dieta baja en metionina y con un bajo contenido en sodio, y mediante la dilución de la orina: se requiere un volumen de orina diario de al menos 3 litros para disolver la totalidad de la cistina. Este tratamiento requiere una distribución regular de la bebida durante las 24 h del día y, en especial, durante la noche.

-

aumentar la solubilidad de la cistina por alcalinización de orina, con el objetivo de mantener constantemente el pH urinario en valores alcalinos (superior o igual a 7,0).

Ninguna de estas diferentes acciones proporciona por sí sola una eficacia completa. En caso de fracaso, estas acciones se complementan mediante la prescripción de un compuesto de sulfhidrilo, preferentemente tiopronina. Se utilizan diferentes preparaciones que contienen citrato o bicarbonato para alcalinizar la orina de pacientes con cistinuria:

-

el agua de Vichy con bicarbonato de sodio pero que puede suponer un riesgo de fluorosis;

-

el citrato potásico, que puede proporcionar la misma alcalinización que el bicarbonato sin aumentar la natriuresis. Se debe prescribir con una posología de 6 a 8 g/día diluido en 1,5 a 2 litros de agua. La tolerancia gástrica citrato potásico es deficiente y el sabor de las formas farmacéuticas es malo.

La alcalinización, tal como se practica actualmente, consiste en la absorción de dosis de citrato o de dosis de bicarbonato varias veces de día y de noche, debido a su corta eficacia. Así, la alcalinización mediante bicarbonato de sodio con una posología de 8 a 16 g por día (g/d) en adultos, bien distribuida durante las 24 h del día en 2 a 3 litros de agua, refleja una de sus prácticas. Dosis mayores (30 a 40 g/d) de bicarbonato de sodio permiten teóricamente mantener el pH urinario superior a 7,0 e incluso, en algunos casos, alcanzar el pH de 7,5 pero su tolerancia gástrica es deficiente. Las formas farmacéuticas actuales no consiguen mantener una alcalinización óptima, incluso en caso de buen cumplimiento terapéutico. En la actualidad es imposible mantener el pH urinario superior a 7 de una forma continuada. Efectivamente, las formas farmacéuticas comerciales suponen tomar una dosis cada dos horas, incluso durante la noche. Esto representa una limitación muy importante y difícilmente aceptable para el paciente a medio o largo plazo. Además, cada una de estas composiciones de sales tiene baja tolerancia gastrointestinal, que es otro inconveniente de su utilización y limita la dosis por toma. En la actualidad, el único ejemplo de asociación de estas dos sales en una fórmula única es el medicamento comercializado en forma de comprimidos efervescentes con el nombre de Kalium Hausmann Effervettes®, comprendiendo cada comprimido 1700 mg de citrato potásico y 1440 mg de bicarbonato potásico. Sin embargo, esta formulación no resuelve los problemas anteriormente expuestos ya que los dos principios activos se liberan al mismo tiempo y de manera inmediata. En particular, la tolerancia gástrica de estos comprimidos es muy mala. Además, Kalium Hausmann Effervettes® no está indicado para la cistinuria, sino en el caso de un déficit de potasio. El documento EP 1970066 A1 describe la utilización de una composición farmacéutica que comprende bicarbonato de metales alcalinos o alcalinotérreos para el tratamiento de la acidosis metabólica o de acidosis consecuencia de una insuficiencia renal crónica. La composición descrita en dicho documento incluye un revestimiento en forma de película gastrorresistente (o entérica), así como una matriz pastosa de materiales lipófilos que incluyen el principio activo. El hecho de que el revestimiento sea gastrorresistente significa que a los pH muy ácidos como los del estómago, no se produce liberación del principio activo de la composición. En consecuencia, el revestimiento de esta composición es dependiente del pH.

Este documento es similar a una publicación JPP 2007, 59: 59-65, Breitkreutz et al. "Enteric coated solid Dosage forms containing sodium bicarbonate as a drug substance: an exception from the rule?", del que uno de sus autores, el Sr. Peter Kalesh, es el inventor del documento EP 1971666. Esta publicación muestra que las composiciones de tipo cápsulas de Nephrotrans® o bicaNorm, así como las composiciones de microcomprimidos, muestran una cinética de disolución (y por tanto de liberación del principio activo) dependiente del pH. Además, la figura 4 de la página 65 de dicho documento indica que, a un pH de 6,8, que es el pH del intestino delgado, el principio activo se libera en un 100% al cabo de 3 horas. Las formulaciones así descritas en esos dos documentos son una respuesta al problema específico de la acidosis, que se tratan mediante el aporte de una dosis importante de bicarbonato en sangre. El artículo de David S. Godfarb "Urine alkalinization", publicado en el sitio web www.cystinuria.com el 27 de septiembre de 2008, hace una revisión de los tratamientos disponibles para la alcalinización de la orina de un paciente con cistinuria. En particular, este artículo recomienda la toma de citrato o de bicarbonato. Todas las formulaciones citadas son de liberación inmediata. Además, plantean problemas de sabor, mala tolerancia gástrica y de cumplimiento terapéutico. Sin embargo, la toma de citrato potásico se recomienda especialmente. El documento US 3.903.255 describe un comprimido efervescente que incluye cloruro de potasio y bicarbonato de potasio para proporcionar potasio al paciente que lo necesita.

La publicación "Cystinuria - Diagnosis and management", Biyanic. S. y col., serie actualizada EAU-EBU, Vol. 4, n.º 5 1 de octubre, 2006, págs. 175-183, describe la posibilidad de tratamiento de la cistinuria (párrafo 6.3 págs. 178-179). Describe la utilización del bicarbonato de sodio o de citrato potásico.

El objetivo de la presente invención es, por tanto, proponer una composición que resuelva los numerosos problemas de las composiciones de la técnica, y que en particular permita, mediante un número de tomas diarias moderado, por ejemplo dos, mantener el pH urinario del paciente en un valor alcalino, superior o igual a 7. Así, el solicitante ha puesto a punto: Composición farmacéutica sólida para uso oral en forma de comprimidos que comprende: -una primera formulación farmacéutica sólida para uso oral en forma de al menos un microcomprimido, teniendo el microcomprimido un tamaño comprendido en un intervalo de 2 a 4 mm, y estando constituido por un núcleo de al menos una sal precursora del ciclo de Krebs como principio activo, y por un revestimiento que comprende al menos un agente de revestimiento, seleccionándose la sal precursora del ciclo de Krebs entre fumaratos, malatos, citratos, alfa-cetoglutarato, succinil Coenzima A, succinatos y oxaloacetato, y -una segunda formulación farmacéutica para uso oral en forma de al menos un microcomprimido, teniendo el microcomprimido un tamaño comprendido en un intervalo de 2 a 25 mm, y estando el microcomprimido constituido por un núcleo que comprende al menos una sal de bicarbonato como principio activo y al menos una matriz hidrófila de liberación prolongada, y por un revestimiento que incluye al menos un agente de revestimiento, donde la disolución in vitro de la segunda formulación en un medio de disolución con pH tamponado en un intervalo entre 1,3 y 7, con un aparato de disolución de tipo 2, según la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) 2.9.3 "Ensayo de disolución de las formas sólidas", se produce según una cinética independiente del pH. Preferentemente, el microcomprimido de la primera formulación farmacéutica consiste en un núcleo y revestimiento.

Preferentemente, el microcomprimido de la segunda formulación farmacéutica consiste en un núcleo y revestimiento. Las dos formulaciones farmacéuticas son diferentes entre sí. La composición de acuerdo con la invención es una composición farmacéutica alcalinizante, que se puede administrar por vía oral, que incluye una sal precursora del ciclo de Krebs, preferentemente sal de citrato, y sal de bicarbonato, y que presenta mejoras significativas con respecto a las composiciones conocidas de la técnica anterior. La primera y segunda formulaciones se pueden administrar simultáneamente al paciente, pero sus acciones farmacocinéticas y farmacológicas son complementarias y están diferidas, independientemente, en el tiempo. Una de las ventajas de la composición de la invención es su amplia duración de acción. Efectivamente, se ha observado en tres sujetos un mantenimiento del pH urinario en los valores previstos (pH 7,0 y 8,0) durante varias horas, e idealmente en un plazo de 8 horas, para cubrir toda una noche. Esto evita ventajosamente a los pacientes la obligación de despertarse por la noche para ingerir una solución alcalinizante para alcalizar su orina de forma continua. Otra ventaja de la composición de acuerdo con la invención es una mejor tolerancia gástrica, y una adaptación más fácil de la dosis. Además, la composición de acuerdo con la invención es fácil de tragar y tiene un sabor aceptable. Por último, la composición de acuerdo con la invención permite evitar el machaqueo del organismo con una sobrecarga alcalina proximal muy alta de los principios activos, gracias al reparto de su carga progresivamente a lo largo del intestino. Por consiguiente, la eficacia de la composición de acuerdo con la invención durante el plazo de 24 h es superior a la de los compuestos de la técnica anterior. En una realización preferida, la composición consiste en una primera formulación y una segunda formulación, es decir, que no incluye ningún otro componente salvo estas dos formulaciones. Preferentemente, la composición comprende de 30 a 70% de la primera formulación y de 70 a 30% de la segunda formulación, en peso con respecto al peso total de la composición. A modo de ejemplo, la composición comprende un 33 % de la primera formulación y un 67 % de la segunda formulación, en peso con respecto al peso total de composición. La mezcla de microcomprimidos de la primera formulación y de minicomprimidos de la segunda formulación se hace en general con el fin de garantizar una distribución homogénea de estas dos formulaciones en el conjunto de la composición. Así, la composición comprende preferentemente una distribución homogénea de las dos formulaciones en su seno, es decir que, por ejemplo, para una composición con el 50 % de la primera formulación y el 50 % de la segunda formulación, un comprimido elegido al azar tiene la misma probabilidad de ser un comprimido de la primera formulación como de ser un comprimido de la segunda formulación. Cada uno de los microcomprimidos y minicomprimidos de acuerdo con la invención está revestido. Según la definición de la Farmacopea Europea (Ph. Eur.), un comprimido revestido es un comprimido recubierto de una o varias capas de mezcla de sustancias diversas tales como resinas naturales o sintéticas, gomas, gelatina, cargas insolubles inactivas, azúcares, sustancias plastificantes, polioles, ceras, colorantes autorizados por la autoridad competente y, a veces, aromatizantes y principios activos. Sin embargo, de acuerdo con la invención, queda excluido que el revestimiento incluya un principio activo, ya sea una sal precursora del ciclo de Krebs o una sal de bicarbonato. Cuando el revestimiento está constituido por una película polimérica muy delgada, se dice que el comprimido está recubierto con película (cf. Ph. Eur.).

Ventajosamente, el revestimiento permite a la vez enmascarar el sabor y gestionar la cinética de liberación del principio activo contenido en el comprimido revestido. El "núcleo de comprimido" es, de acuerdo con la invención, toda la parte del comprimido que no es revestimiento.

Por "composición farmacéutica", se entiende de acuerdo con la invención una composición cuyos componentes son aceptables desde un punto de vista farmacéutico. En particular, la composición está constituida por componentes adecuados y aceptables para una administración farmacéutica oral. En consecuencia, cada una de las dos formulaciones está también constituida por componentes adecuados y aceptables para una administración farmacéutica oral.

Por "componente seleccionado entre los elementos", se entiende que el componente es uno de los elementos o bien una mezcla de estos elementos. La liberación controlada observada in vitro (por separado) a la vez para la primera formulación y para la segunda formulación, refleja la liberación controlada en el organismo de estas dos formulaciones, y por tanto de la composición. Dicha liberación se califica de "prolongada" ya que alcanza o supera la duración de una hora. Esta liberación controlada observada in vitro refleja una liberación controlada en el organismo, que puede verificarse por medida del pH urinario en los sujetos tratados con esta composición, habitualmente a intervalos regulares, por ejemplo, cada dos horas. Primera formulación farmacéutica Por "sal precursora del ciclo de Krebs", se entiende, según la invención, al menos una sal seleccionada entre fumaratos, malatos, citratos, alfa-cetoglutarato, succinil CoA (o succinil Coenzima A), succinatos y oxaloacetato. Dichas sales desempeñan un papel en el ciclo de Krebs.

La sal precursora del ciclo de Krebs es de manera especialmente preferida una sal de citrato. La sal de citrato se selecciona preferentemente entre citrato potásico, citrato de sodio y citrato de magnesio, y de manera aún más preferida, la sal de citrato es citrato potásico.

La primera formulación farmacéutica de acuerdo con la invención permite, de forma muy ventajosa, una liberación continua in vivo de la sal precursora del ciclo de Krebs, tras una dosis única, con una duración generalmente de cuatro horas como máximo, de forma controlada. Por liberación continua, se entiende de acuerdo con la invención una liberación que se realiza constantemente in vivo, desde la toma única de la composición hasta un plazo de aproximadamente cuatro horas como máximo. Preferentemente, la primera formulación farmacéutica de acuerdo con la invención es tal que libera in vivo prácticamente toda la sal precursora del ciclo de Krebs (es decir al menos el 95% de dicha sal) en un plazo máximo de aproximadamente cuatro horas tras una toma única de la composición.

Según una realización preferida, la primera formulación de acuerdo con la invención es adecuada para liberar (o disolver) la sal precursora del ciclo de Krebs in vitro en un medio de disolución de agua purificada a pH 7 cuando se utiliza un aparato de disolución de tipo 2, según la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) 2.9.3 "Ensayo de disolución de las formas sólidas", a una tasa de 2 a 15% en 15 minutos, de 15 a 25% en 30 minutos, y de 30% a 50 % en una hora. Este pH de 7 es una medida fácil de conseguir en el laboratorio, ya que es el pH del agua purificada. La medida se realiza, por tanto, simplemente mediante disolución en agua purificada.

Según una realización preferida, la primera formulación de acuerdo con la invención es adecuada para liberar (o disolver) la sal precursora del ciclo de Krebs in vitro en un medio de disolución de solución tamponada a pH 1,3 cuando se utiliza un aparato de disolución de tipo 2, según la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) 2.9.3 "Ensayo de disolución de las formas sólidas", a una tasa de 2 a 15% en 15 minutos, de 15 a 25% en 30 minutos, y de 30% a 50 % en una hora.

El pH de 1,3 es representativo del medio ácido del estómago. Para estas medidas, un gramo de la primera formulación farmacéutica, que corresponde a una dosis unitaria, se introduce en un banco de disolución de tipo Pharmatest modelo PTW S3C, en el que las condiciones de temperatura son 37 ºC ± 0,5 ºC, y la velocidad de rotación es de 100 rpm (revoluciones por minuto). El volumen del vaso de disolución es de 1 l y el medio de disolución utilizado es agua purificada a pH 7 o una solución tamponada a pH 1,3. La sal precursora del ciclo de Krebs, y en particular, la sal de citrato, se determina como conoce el experto en la materia. Por ejemplo, el citrato potásico liberado se determina con un fotómetro de llama, habiéndose validado la técnica analítica según las recomendaciones ICH CPMP/ICH/381/95 - ICH P2 (R1). Preferentemente, la sal precursora del ciclo de Krebs se disuelve completamente (tasa de disolución del 100 %) en aproximadamente cuatro horas, tanto si el pH es 7 o 1,3.

La primera formulación de acuerdo con la invención comprende muy frecuentemente de 40% a 80%, preferentemente de 50 a 70%, en peso de sal precursora del ciclo de Krebs sobre la base del peso total de la primera formulación. La sal precursora del ciclo de Krebs está presente, por tanto, en dosis fisiológicamente eficaces o que representen un múltiplo o un submúltiplo de una dosis eficaz para un paciente tipo. El agente de revestimiento del microcomprimido de la primera formulación se selecciona por lo general entre alginatos, polímeros de carboxivinilo, sales de sodio de carboximetil celulosa, derivados celulósicos, entre ellos, polímeros de hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropiletil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, goma xantana y óxido de polietileno, ceras de tipo cera de parafina, cera de abejas o cera de carnauba, copolímeros de metacrilato de amonio de tipo A y B como los descritos en la Farmacopea Europea, y los poliacrilatos de dispersión de aproximadamente el 30% como los descritos en la Farmacopea Europea. El agente de revestimiento es, preferentemente de acuerdo con invención, un polímero de etilcelulosa.

De acuerdo con una realización de la invención, el revestimiento conlleva, además de un agente de revestimiento seleccionado de la lista anterior, un agente aromatizante, y/o un colorante. El espesor y la homogeneidad del revestimiento es un parámetro importante de la invención, ya que afecta a la difusión de la sal precursora del ciclo de Krebs a través del revestimiento y en consecuencia la cinética de disolución de la sal. La elección de la naturaleza y la cantidad del agente de revestimiento utilizado es también un parámetro importante de la invención.

La primera formulación farmacéutica de acuerdo con la invención comprende generalmente de 0,01% a 5 %, preferentemente de 0,01 % a 2 % en peso, de manera aún más preferida de 1,4 a 2,5 %, de agente de revestimiento del microcomprimido de la primera formulación con respecto al peso total de la primera formulación.

La primera formulación farmacéutica de acuerdo con la invención puede comprender además: -

de 10% a 40 %, preferentemente de 25 % a 35 % en peso, con respecto al peso total de la primera formulación, de un aglutinante seleccionado entre celulosas microcristalinas, povidona, polivinilpirrolidona, copovidona, goma laca (shellac), gelatina, polimetacrilatos, resinas sintéticas, acrilatos, maltodextrina, y almidones, y preferentemente el aglutinante incluye al menos una celulosa microcristalina;

-

de 0,01 % a 5 %, preferentemente de 0,02 % a 3 % en peso, con respecto al peso total de la primera formulación, de un agente de deslizamiento (o lubricante) seleccionado entre ácido esteárico, polietilenglicol, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, talco, dióxido de silicio, aceite de ricino hidrogenado, behenato de glicerilo, y palmitoestearato de glicerilo, y preferentemente el agente de deslizamiento se selecciona entre estearato de magnesio y behenato de glicerilo; y/o

-

cualquier excipiente farmacéutico adecuado, en una cantidad utilizada normalmente en el ámbito considerado, por ejemplo de 0,0001% a 20% del peso total de la primera formulación.

El excipiente farmacéutico de la primera formulación es generalmente inerte, es decir inactivo y no tóxico, y aceptable desde un punto de vista farmacéutico. Tal excipiente se selecciona muy frecuentemente entre diluyentes, aglutinantes, desagregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, colorantes autorizados por la autoridad competente, dispersantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, plastificantes y agentes aromatizantes. Dicho excipiente también puede ser un soporte, seleccionado por ejemplo del grupo formado por celulosas tales como hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, ciclodextrinas, polisorbato 80, manitol, gelatina, lactosa, aceites vegetales, aceites animales, carbonatos, almidones y acacia. Además la primera formulación de acuerdo con la invención puede comprender al menos un agente matricial, presente en el núcleo del microcomprimido, generalmente como matriz de liberación prolongada, preferentemente con un contenido comprendido en un intervalo de 10% a 30%, de manera aún más preferida de 15% a 25 %, en peso con respecto al peso total de la composición. Dicho agente matricial se selecciona preferentemente entre los agentes de revestimiento anteriormente citados. La Farmacopea Europea (Ph. Eur.) define, entre los comprimidos de liberación modificada, los comprimidos de liberación prolongada, los comprimidos de liberación retardada y los comprimidos de liberación secuencial. Los comprimidos de liberación modificada son comprimidos, revestidos o no, que se preparan con excipientes especiales, o mediante procedimientos particulares, o ambos, destinados a modificar la velocidad, el lugar o el momento de liberación de la sustancia o sustancias activas. En general, los comprimidos de liberación prolongada son comprimidos que pueden liberar un principio activo de forma prolongada en el tiempo y según una cinética determinada. Esto se lleva a cabo, preferentemente, fabricando un núcleo de comprimido, o un comprimido desnudo (es decir, sin revestimiento) utilizando una matriz de liberación prolongada en la que se incluyen la sustancia o sustancias activas. Una matriz de liberación prolongada es en general un sistema matricial, muy frecuentemente una red polimérica, tanto hidrófila como lipófila. La difusión del principio o principios activos en el seno de la red se ve afectada no sólo por las propiedades físico-químicas inherentes de dicho principio o principios activos (tales como solubilidad, peso molecular...), sino también por las que caracterizan la red matricial (tales como: hidrofilia, grado de polimerización, velocidad de gelificación, erosión). La Farmacopea Europea (Ph. Eur.) define un comprimido como una preparación sólida que contiene una unidad de dosificación de uno o varios principios activos. Los comprimidos se obtienen aglomerando por compresión un volumen constante de partículas, o con otro proceso de fabricación adecuado como la extrusión, el moldeo o la criodesecación (liofilización). Los comprimidos están destinados a la vía oral. Los comprimidos generalmente se presentan en forma de un cilindro recto cuyas caras inferiores y superiores pueden ser planas o convexas y los bordes biselados. El tamaño de un comprimido, o dimensión media, es, por tanto, de forma general, el diámetro de dicho cilindro, o un equivalente. Por el contrario, si la altura del cilindro es importante, y superior al diámetro del cilindro, el tamaño del comprimido es la altura de dicho cilindro. Por "microcomprimido" se entiende, de acuerdo con la invención, un comprimido de tamaño comprendido en un intervalo de 2 a 4 mm (en general con una precisión sobre el tamaño de ±10%). Preferentemente, todos los microcomprimidos de la primera formulación tienen sustancialmente la misma composición y presentan un porcentaje de disolución similar, que es la tasa de disolución que puede caracterizar la primera formulación farmacéutica de la invención. Esta tasa de disolución se determina sobre la base de una unidad de la preparación, es decir, en el marco de la invención de un gramo de microcomprimidos. Los microcomprimido de la primera formulación de acuerdo con la invención están revestidos, lo que permite el enmascaramiento del sabor.

De acuerdo con una realización de la invención, la primera formulación comprende de 55% a 70% de citrato potásico, de 20 a 30% de celulosa microcristalina, de 0,02 % a 2 % de estearato de magnesio, de 0,01% a 1% de behenato de glicerilo y de 1 a 3% de etil celulosa, con respecto al peso total de la primera formulación.

Segunda formulación farmacéutica La sal de bicarbonato se selecciona preferentemente entre bicarbonato potásico, bicarbonato de sodio y bicarbonato de magnesio, y de manera aún más preferida, la sal de bicarbonato es bicarbonato potásico.

La segunda formulación farmacéutica permite ventajosamente un paso de la sal de bicarbonato en el tracto intestinal de forma controlada y prolongada durante al menos 2 horas, preferentemente al menos de 6 a 8 horas, de manera aún más preferida de 8 horas. La segunda formulación farmacéutica de acuerdo con la invención permite, de forma muy ventajosa, una liberación continua in vivo de la sal de bicarbonato antes de la toma de una dosis única, es decir, una toma única, de duración prolongada, generalmente después de un cuarto de hora y hasta doce horas, de manera prolongada. La liberación comienza normalmente poco después de esta toma única, es decir, lo más frecuente después de un cuarto de hora tras la toma, incluso aunque la liberación puede comenzar desde el momento de la toma. Por liberación continua, se entiende de acuerdo con la invención una liberación que se realiza constantemente in vivo, desde la toma de la composición hasta un plazo de aproximadamente doce horas. La cinética de esta liberación está próxima, de forma general, a una cinética de orden cero. Dicha liberación se califica de "prolongada" ya que alcanza o supera la duración de una hora. Preferentemente, la segunda formulación farmacéutica de acuerdo con la invención es tal que libera in vivo una mayoría de la sal de bicarbonato (es decir al menos el 50% de la citada sal) en un plazo comprendido entre ocho y doce horas tras una toma única de la composición. Sin pretender quedar vinculado por teoría alguna, el solicitante cree que el mecanismo de acción es tal que, cuando la segunda formulación se administra por vía oral a un sujeto, el principio activo se libera de forma controlada y prolongada: la sal de bicarbonato se absorbe a lo largo del tracto gastrointestinal. Ventajosamente, la tolerancia gástrica de la segunda formulación ha mejorado con respecto a las composiciones conocidas de la técnica anterior. Efectivamente, la liberación de sal de bicarbonato se produce normalmente durante más de ocho horas, no hay intolerancia al potasio ni alcalosis derivadas de la toma de la dosis. Por tanto, no hay efectos secundarios asociados con una alcalosis metabólica o a problemas digestivos, tales como diarrea. Según una realización preferida, la segunda formulación de acuerdo con la invención es adecuada para liberar (o disolver) la sal de bicarbonato in vitro en un medio de disolución de agua purificada a pH 7 cuando se utiliza un aparato de disolución de tipo 2, según la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) 2.9.3 "Ensayo de disolución de las formas

sólidas", a una tasa de más del 50 % en 4 horas, como máximo del 75 % en 6 horas, y como máximo del 90 % en 8 horas. De manera especialmente preferida de acuerdo con la invención, independientemente o no de la realización anterior, la segunda formulación de acuerdo con la invención es adecuada para liberar (o disolver) la sal de bicarbonato in

vitro en un medio de disolución de agua purificada a pH 7 cuando se utiliza un aparato de disolución de tipo 2, según la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) 2.9.3 "Ensayo de disolución de las formas sólidas", a una tasa comprendida en un intervalo de 5 % a 15% en una hora, a una tasa comprendida en un intervalo de 35 % a 55 % en cinco horas, y a una tasa comprendida en un intervalo de 70 % a 90 % en diez horas.

Este pH de 7 es una medida fácil de conseguir en el laboratorio, ya que es el pH del agua purificada. La medida se realiza, por tanto, simplemente mediante disolución en agua purificada. Según una realización preferida, la segunda formulación de acuerdo con la invención es adecuada para liberar (o disolver) la sal de bicarbonato in vitro en un medio de disolución de solución tamponada a pH 1,3 cuando se utiliza un aparato de disolución de tipo 2, según la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) 2.9.3 "Ensayo de disolución de las formas sólidas", a una tasa de más del 50 % en 4 horas, como máximo del 75 % en 6 horas, y como máximo del 90 % en 8 horas. De manera especialmente preferida de acuerdo con la invención, independientemente o no de la realización anterior, la segunda formulación de acuerdo con la invención es adecuada para liberar (o disolver) la sal de bicarbonato in vitro en un medio de disolución de solución tamponada a pH 1,3 cuando se utiliza un aparato de disolución de tipo 2, según la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) 2.9.3 "Ensayo de disolución de las formas sólidas", a una tasa comprendida en un intervalo de 5 % a 15% en una hora, a una tasa comprendida en un intervalo de 35 % a 55 % en cinco horas, y a una tasa comprendida en un intervalo de 70 % a 90 % en diez horas.

De manera general, la disolución de la segunda formulación de acuerdo con la invención in vitro en un medio de disolución determinado, según las condiciones anteriormente descritas, se produce de forma independiente del pH. Esto quiere decir que, cualquiera que sea el pH del medio de disolución en un intervalo entre 1,3 y 7, la disolución sigue la misma cinética. El solicitante ha optado aquí por dos medios de disolución diferentes, cada uno caracterizado por su pH, es decir pH 1,3 y pH 7, para definir este perfil de forma característica, de acuerdo con un ensayo fácilmente reproducible in vitro. El ensayo de disolución de la sal de bicarbonato se lleva a cabo en las mismas condiciones que el ensayo de disolución de la sal precursora del ciclo de Krebs.

La sal de bicarbonato se determina como conoce el experto en la materia. Por ejemplo, el bicarbonato de potasio liberado se determina mediante conductimetría, habiéndose validado la técnica analítica según las recomendaciones ICH CPMP/ICH/381/95 - ICH P2 (R1).

Dentro de la composición de la invención, la sal de bicarbonato solo inicia preferentemente su disolución después de un cuarto de hora (tasa de disolución generalmente cercana a aproximadamente 0 %), después, la cinética de disolución es prácticamente de orden cero. La segunda formulación de acuerdo con la invención comprende muy frecuentemente de 40% a 80%, preferentemente de 50 a 80 %, por ejemplo de 50 a 70%, en peso de sal de bicarbonato sobre la base del peso total de la segunda formulación. El agente de revestimiento del minicomprimido de la segunda formulación se selecciona por lo general entre alginatos, polímeros de carboxivinilo, sales de sodio de carboximetil celulosa, derivados celulósicos, entre ellos, polímeros de hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropiletil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, goma xantana y óxido de polietileno, ceras de tipo cera de parafina, cera de abejas o cera de carnauba, copolímeros de metacrilato de amonio de tipo A y B como los descritos en la Farmacopea Europea, y los poliacrilatos de dispersión de aproximadamente el 30% como los descritos en la Farmacopea Europea. El agente de revestimiento es, preferentemente de acuerdo con invención, un polímero de etilcelulosa.

De acuerdo con la invención, el revestimiento del comprimido contiene preferentemente, además de un agente de revestimiento seleccionado de la lista anterior, un agente aromatizante, y un colorante. El espesor y la homogeneidad del revestimiento es uno de los parámetros esenciales de la invención, ya que afecta a la difusión de la sal de bicarbonato a través del revestimiento y en consecuencia la cinética de disolución de la sal. La elección de la naturaleza y la cantidad del agente de revestimiento utilizado es también un parámetro importante de la invención. La segunda formulación farmacéutica de acuerdo con la invención comprende generalmente de 1 % a 20 %, preferentemente de 1,5% a 3% en peso de agente de revestimiento del minicomprimido de la segunda formulación, con respecto al peso total de la segunda formulación. La matriz de liberación prolongada de la segunda formulación es una matriz hidrófila, es decir, compuesta por un material que puede gelificar y absorber un medio acuoso, es decir, una matriz que comprende excipientes pertenecientes principalmente a la clase de polímeros termoplásticos; estos polímeros son generalmente inertes con respecto a los tejidos biológicos, a otros excipientes de la formulación y al principio activo, son insolubles y no digeribles en los fluidos del tracto gastrointestinal. De manera más preferida, dicha matriz de liberación prolongada de la segunda formulación se selecciona entre alginatos, polímeros de carboxivinilo, sales de sodio de carboximetil celulosa, derivados celulósicos, entre ellos, polímeros de hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropiletil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, y los poliacrilatos de dispersión de aproximadamente el 30% como los descritos en la Farmacopea Europea, y de manera aún más preferida esta matriz de liberación prolongada es una hidroxipropilmetil celulosa. La segunda formulación farmacéutica de acuerdo con la invención comprende generalmente de 10 % a 30 %, preferentemente de 15 a 25% en peso de matriz hidrófila de liberación prolongada del minicomprimido de segunda formulación, con respecto al peso total de la segunda formulación. La segunda formulación farmacéutica de acuerdo con la invención puede comprender además:

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de 5 % al 20 %, preferentemente de 5 % a 10 % en peso, con respecto al peso total de la segunda formulación, de un aglutinante seleccionado entre celulosas microcristalina, povidona, polivinilpirrolidona, copovidona, goma laca (shellac), gelatina, polimetacrilatos, resinas sintéticas, acrilatos, maltodextrina, y almidones, y preferentemente el aglutinante incluye al menos una celulosa microcristalina;

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de 0,01 % al 5 %, preferentemente de 0,01 % a 3 % en peso, con respecto al peso total de la segunda formulación, de un agente de deslizamiento seleccionado entre ácido esteárico, polietilenglicol, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, talco, dióxido de silicio, aceite de ricino hidrogenado, behenato de glicerilo, y palmitoestearato de glicerilo, y preferentemente el agente de deslizamiento es estearato de magnesio; y/o

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cualquier excipiente farmacéutico adecuado, en una cantidad utilizada normalmente en el ámbito considerado, por ejemplo de 0,0001% a 20% del peso total de la segunda formulación.

El excipiente farmacéutico de la segunda formulación es generalmente inerte, independientemente del excipiente farmacéutico de la primera formulación, de la misma manera que el excipiente de la primera formulación. Preferentemente, todos los minicomprimidos tienen la misma composición y presentan un porcentaje de disolución similar, que es la tasa de disolución que puede caracterizar la segunda formulación farmacéutica de la invención. La segunda formulación farmacéutica se presenta en forma de minicomprimidos. Por "mini-comprimido", se entiende de acuerdo con la invención un comprimido con un tamaño de al menos 2 mm, por ejemplo, comprendido en un intervalo de 2 a 25 mm (en general con una precisión sobre el tamaño de ±10%). Los expertos en la materia pueden seleccionar el tamaño del comprimido. Estos comprimidos pueden ser microcomprimidos, o bien comprimidos de tamaño mayor, por ejemplo comprendido en un intervalo de 4 a 25 mm. De acuerdo con una realización preferida de la invención, el minicomprimido de la segunda formulación es preferentemente un "microcomprimido".

Preferentemente, todos los minicomprimidos de la segunda formulación tienen la misma composición y presentan una tasa de disolución similar, que es la tasa de disolución que puede caracterizar la segunda formulación farmacéutica de la invención. Esta tasa de disolución se determina sobre la base de una unidad de la preparación, es decir, en el marco de la invención de un gramo de microcomprimidos.

Los minicomprimidos de la segunda formulación de acuerdo con la invención están revestidos, lo que permite el enmascaramiento del sabor. De acuerdo con una realización de la invención, la segunda formulación comprende de 60 % a 70% de bicarbonato potásico, de 15 a 25 % de hipromelosa, de 7 a 17 % de celulosa microcristalina, de 1 a 3% de behenato de glicerilo, de 0,01 % a 1 % de estearato de magnesio, y de 1,5 a 3 % de etilcelulosa, con respecto al peso total de la segunda formulación. La hipromelosa es una hidroxipropilmetil celulosa.

Composición de acuerdo con la invención La composición de acuerdo con la invención combina ventajosamente las realizaciones preferidas de la primera formulación farmacéutica, tal como se ha descrito anteriormente, y las realizaciones preferidas de la segunda formulación farmacéutica, tal como se ha descrito anteriormente. A este respecto, todas las combinaciones posibles están incluidas en el marco de la invención, como se expresa en las reivindicaciones. Por ejemplo, la composición de acuerdo con la invención es preferentemente tal que la sal precursora del ciclo de Krebs es una sal de citrato, de manera aún más preferida citrato potásico, y tal que la sal de bicarbonato es bicarbonato de potasio.

De acuerdo con la invención, el paciente ingiere generalmente varios comprimidos en cada toma, según la dosis terapéutica apropiada para el mismo (dosis diaria dividida por el número de tomas por día). En todos los casos, una toma de medicamento corresponde a varios microcomprimidos y varios minicomprimidos, es decir a un conjunto de microcomprimidos y minicomprimidos.

La invención está prevista, por tanto, para incluir también un conjunto de microcomprimidos y de minicomprimidos, que corresponde a una toma terapéutica. Los expertos en la materia pueden determinar el número de microcomprimidos y de minicomprimidos correspondiente a una dosis terapéutica, en función de las necesidades de la persona, de su edad, de su peso, en función de la cantidad de sal precursora del ciclo de Krebs por microcomprimido y de sal de bicarbonato por minicomprimido, así como el número de tomas por día. La composición farmacéutica de acuerdo con la invención se presenta en forma de microcomprimidos de la primera formulación, y de minicomprimidos de la segunda formulación, es decir, un conjunto de comprimidos de dos tipos diferentes.

Sin embargo, una realización preferida de acuerdo con la invención es cuando los comprimidos de la segunda formulación son microcomprimidos, es decir, que todos los comprimidos de la composición son microcomprimidos. Esto es cierto tanto si el tamaño de los microcomprimidos de la primera formulación es idéntico o diferente del tamaño de los microcomprimidos de la segunda formulación. Evidentemente, el caso preferido es aquel donde el tamaño de los microcomprimidos de la primera formulación es idéntico al tamaño de los microcomprimidos de la segunda formulación. En todos los casos, los principios activos que son la sal precursora del ciclo de Krebs y la sal de bicarbonato están presentes en la composición en una dosis fisiológicamente eficaz o que representa un múltiplo o un submúltiplo de la dosis eficaz para un paciente tipo. Esto representa tasas de principios activos, en peso con respecto al peso total de la composición, importantes con respecto a lo que se conoce. Esto permite, ventajosamente, minimizar el volumen de la composición farmacéutica y, por tanto, el volumen de toma diaria. Por consiguiente, se obtiene así una mayor aceptación por parte del paciente. Esto es particularmente importante para las tomas de composición en dosis alta y/o para los tratamientos terapéuticos pediátricos.

Debido al pequeño tamaño del microcomprimido, un único microcomprimido de cada una de las dos formulaciones no suele ser suficiente para una toma, y en cada toma, se ingieren varios microcomprimidos de cada una de las dos formulaciones. Una de las ventajas de la forma en varios microcomprimidos es que se facilita la ingesta por parte del paciente, en comparación con la toma de un único comprimido de volumen más importante. Esto es especialmente beneficioso cuando el paciente es un niño. La composición de acuerdo con la presente invención se puede utilizar en mamíferos, más concretamente en seres humanos, y especialmente en niños.

La composición de acuerdo con la invención tiene la particularidad de liberar de forma continua y secuencial la sal precursora del ciclo de Krebs y sal de bicarbonato a lo largo del tracto gastrointestinal. Así, en un primer momento, la sal precursora del ciclo de Krebs se libera en el estómago, y se absorbe principalmente en el duodeno, y se excreta en la orina, donde, cuando es una sal de citrato, se compleja en parte con el calcio de la orina, evitando la formación de cálculos de fosfato de calcio y de oxalato de calcio. La sal de bicarbonato toma el relevo, y prolonga el efecto alcalinizante ya que se absorbe mayoritariamente en la totalidad del resto del tracto digestivo, yeyuno, íleon y colon, y se excreta en la orina. De esta forma, con el tiempo, se obtiene como resultado una excreción lenta y continua de los principios activos alcalinizantes en la orina, lo que provoca un mantenimiento del pH urinario a un valor superior a 7 durante al menos 8 horas, ya que la totalidad de las sales se libera durante al menos 8 horas después de la ingestión. Esta composición permite una cobertura de la alcalinización del paciente durante una noche completa con una sola dosis (correspondiente a una toma única) antes de acostarse. La liberación prolongada observada in vitro para cada una de las dos formulaciones refleja una liberación controlada en el organismo, que puede verificarse por medida del pH urinario en los pacientes tratados con esta composición.

La composición que el solicitante ha optimizado presenta la ventaja que se observa, de manera sorprendente, no un antagonismo entre las dos sales presentes en la composición, sino una sinergia. Esto se debe a la liberación secuencial y optimizada de estas dos sales cuyos dos mecanismos de acción pasan a ser complementarios. Es un verdadero progreso respecto de las composiciones de la técnica anterior.

La tolerancia gástrica ha mejorado con la composición de la invención, comparada con las formulaciones de la técnica anterior, y se evita la alcalosis sanguínea demasiado intensa, ya que la liberación alcalina es lenta, lo que permite que los mecanismos fisiológicos regulen sin brusquedad el pH sanguíneo y sin provocar fenómenos de calambres gástricos dolorosos.

La composición de acuerdo con la invención está especialmente bien adaptada para la prevención y el tratamiento de la cistinuria, ya que permite un mantenimiento del pH urinario en los valores previstos, de forma más eficaz que las formulaciones de la técnica anterior. Ello permite reducir la aparición de litiasis y las complicaciones a largo plazo, y disminuir las intervenciones quirúrgicas.

La composición de acuerdo con la invención se puede utilizar, por tanto, como medicamento, en especial para el tratamiento y/o la prevención de la cistinuria. Esto incluye la prevención y /o el tratamiento de complicaciones asociadas a la cistinuria. Los microcomprimidos y minicomprimidos de acuerdo con la invención están especialmente bien adaptados para la prevención y el tratamiento de la cistinuria, debido a su perfil de liberación óptima. El procedimiento de fabricación incluye 4 etapas: La primera etapa es una etapa de mezcla del principio activo, preferentemente del único principio activo, con el resto de ingredientes que forman el núcleo del comprimido, por separado para cada una de las formulaciones. Cada mezcla se realiza en un mezclador por gravedad de tipo Stuart STR4, pero puede realizarse en cualquier otro tipo de mezclador industrial. La segunda es una etapa de fabricación de los dos tipos de comprimidos a partir de las dos mezclas obtenidas en la primera etapa, por separado para cada una de las formulaciones. Esta segunda etapa se lleva a cabo, por lo general, en una primera operación de compresión directa en una prensa rotatoria, por ejemplo, para la fabricación de microcomprimidos de tamaño de 2 mm (de tipo PR12) mediante seis soportes, teniendo cada uno de ellos una cabeza provista de seis punzones de 2 mm. Esta segunda fase comprende, frecuentemente a continuación, una segunda operación de desempolvado de los comprimidos fabricados durante la primera operación. La tercera etapa es una etapa de revestimiento, mediante el agente de revestimiento, de los comprimidos obtenidos en la segunda etapa, por separado para cada una de las formulaciones. El agente de revestimiento se aplica generalmente en forma de solución o de suspensión en condiciones que favorecen la evaporación del disolvente. La cuarta es una etapa de llenado homogéneo de los envases, que pueden ser viales, bolsitas, cápsulas, ampollas etc.), para cada una de las dos formulaciones. Esta etapa se lleva a cabo en función del porcentaje respectivo de cada formulación, para así obtener la relación formulación 1/formulación 2 seleccionada, por ejemplo: 33% de microcomprimidos de la formulación 1 y el 67% de minicomprimidos de la formulación 2.

La invención se ilustra en las figuras 1 a 4 adjuntas, en las que:

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la figura 1 representa el perfil de disolución en tasa T de disolución (porcentaje de principio activo-citrato potásico) en función de la duración D (H:min) para una primera formulación identificada como A;

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la figura 2 representa el perfil de disolución en tasa T de disolución (porcentaje de principio activo-bicarbonato potásico) en función de la duración D (H:min) para una primera formulación identificada como I;

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la figura 3 representa las variaciones del pH urinario en función de las horas (H-h) del día para un sujeto; y

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la figura 4 representa las variaciones del pH urinario en función de las horas (H-h) del día para otros tres sujetos.

Las figuras 1, 2, 3 y 4 se comentan respectivamente en los ejemplos 1, 2, 3 y 4 siguientes. Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin por ello limitarla.

Ejemplo 1: Se realiza un lote de microcomprimidos de tamaño (diámetro medio) 2 mm de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, es decir, una etapa de mezcla de polvos, seguida de una etapa de compresión, después, una etapa de revestimiento. Este lote es el lote A, constituido por 200 g de microcomprimidos. Estos microcomprimidos tienen la composición siguiente: Citrato potásico (principio activo, fuente Dr Paul lohmann): 66,9 % Celulosa microcristalina (aglutinante, Ceolus® KG-802 de la empresa Asahi): 19,7 % Celulosa microcristalina (aglutinante, Ceolus® UF-711 de la empresa Asahi): 9,8% Estearato de magnesio (agente de deslizamiento): 2,0% Behenato de glicerilo (agente lubricante, referencia comercial Compritol® ATO 888 de la empresa GATTEFOSSE): 0,01%; Polímero de etil celulosa (agente de revestimiento, referencia comercial Ethocel® 20 estándar premium de la empresa Dow): 1,66 %.

Los pacientes aceptan y toleran muy bien estos microcomprimidos. Además, no tienen sabor y son fáciles de tragar. La figura 1 muestra el perfil de disolución in vitro de un gramo de estos microcomprimidos en el agua, en las condiciones descritas a continuación, en un plazo de 2 horas. Los microcomprimidos A se introdujeron en un banco de disolución Pharmatest modelo PTW S3C, cuyas condiciones de temperatura son 37 ºC±0,5 ºC, y la velocidad de rotación es de 100 rpm. El medio de disolución es agua purificada a pH 7. Se ha obtenido una curva A que ilustra una liberación de citrato potásico que se produce de forma progresiva y regular. Como se muestra en la figura 1, los microcomprimidos son adecuados para liberar la sal de citrato in vitro en un medio de disolución de agua purificada a pH 7 a una tasa de 4,5% en 15 minutos, de 20,6% en 30 minutos, y de 48,6% en una hora. Ejemplo 2: Se realiza un lote 1 de microcomprimidos de tamaño (diámetro medio) 2 mm de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, es decir, una etapa de mezcla de polvos, seguida de una etapa de compresión y luego una etapa de revestimiento, a aproximadamente 200 g de microcomprimidos por lote. Estos comprimidos tienen la composición siguiente: Bicarbonato de potasio (principio activo, fuente Dr Paul lohmann): 66,4% Hipromelosa (matriz, HPMC 100.000 90SH): 19,5 % Celulosa microcristalina (aglutinante, referencia comercial Ceolus® UF-711 de la empresa Asahi-Kasei): 9,8 % Estearato de magnesio (agente de deslizamiento): 0,01 % Behenato de glicerilo (agente lubricante, referencia comercial Compritol® ATO 888 de la empresa GATTEFOSSE): 2 % Peroxicelulosa (polímero) (material de revestimiento, referencia comercial Ethocel® 20 estándar premium de la empresa Dow Chemical): 2,3 %.

La curva I de la figura 2 muestra el perfil de disolución in vitro de dichos microcomprimidos en agua purificada a pH 7. Dicho perfil se realizó introduciendo los minicomprimidos en un banco de disolución Pharmatest modelo PTW S3C, a temperatura 37 ºC±0,5, con un volumen del vaso de disolución de 1 l y una velocidad de rotación de 100 rpm. La determinación del bicarbonato de potasio se realiza mediante conductimetría según un método analítico validado según las recomendaciones 1CH CPMP/1CH/381/95 - 1CH P2 (R1).

Los pacientes aceptan y toleran muy bien los microcomprimidos I. Además, no tienen sabor y son fáciles de tragar. La curva I de la figura 2 muestra una liberación de bicarbonato de potasio que se produce de forma progresiva y regular, respondiendo a los criterios de una tasa como máximo del 50 % en 4 horas, como máximo del 75 % en 6 horas, y como máximo del 90 % en 8 horas.

Además, la curva I muestra una liberación de bicarbonato de potasio que da lugar a una disolución casi completa al cabo de 12 a 15 horas. Ejemplo 3:

Se preparó una composición de acuerdo con la invención sobre la base de un tercio (en % en peso) de la primera formulación del ejemplo 1 y dos tercios (en % en peso) de la segunda formulación del ejemplo 2. Un sujeto sano tiene una línea basal de pH urinario representada por la curva 1 de la figura 3 en un día sin tratamiento. El sujeto estaba en dieta alimentaria sin bebidas alcohólicas, sin bebidas carbonatadas, y una cantidad de alimento con una cantidad reducida en ácido cítrico (es decir, sin bebidas de tipo zumo de naranja ni alimento en conserva que contengan ácido cítrico). Además, las carnes rojas y los quesos estaban prohibidos.

Se realizaron tres ensayos diferentes sobre este sujeto (curvas 2, 3 y 4). La medida del pH urinario se efectuará sobre orina fresca en los segundos siguientes a la micción mediante un pH-metro de electrodos. La curva 2 muestra las medidas del pH urinario del paciente a intervalos regulares a lo largo de las 24 h del día para una dosis diaria de 18 gramos en nueve tomas (representadas cada una por una flecha P), de citrato en preparación farmacéutica de liberación inmediata. La curva 3 muestra las medidas del pH urinario del paciente a intervalos regulares a lo largo de las 24 h del día para una dosis diaria de 18 gramos en nueve tomas (representadas cada una por una flecha P), de bicarbonato potásico en preparación farmacéutica de liberación inmediata. La curva 4 muestra las medidas del pH urinario del paciente a intervalos regulares a lo largo de las 24 h del día para una dosis diaria de 18 gramos en dos tomas (representadas cada una por una flecha Q), de la composición de acuerdo con la invención.

Es evidente en la figura 3 que solamente la composición de acuerdo con la invención consigue mantener el pH urinario del paciente en valores comprendidos entre 7 y 7,6 durante todo el día. Esto es incluso más notable que solamente dos tomas diarias permitan conseguir dicho resultado.

Ejemplo 4: La composición del ejemplo 3 ha sido objeto de ensayos en tres sujetos sanos diferentes (dos hombres denotados 1 y 3, y una mujer denotada como 2).

La figura 4 representa las variaciones en función de las horas del día. Para cada uno de estos pacientes i (i = 1, 2 o 3), se ha trazado una curva Bi de línea de base del pH urinario en un día sin tratamiento.

A continuación se administró a estos sujetos sanos dos dosis diarias de la composición de acuerdo con la invención, una dosis de 9 g a cada uno de los dos sujetos masculinos y 6 g para el sujeto femenino. La medida del pH urinario se efectuará sobre orina fresca en los segundos siguientes a la micción mediante un pH-metro de electrodos. Todos los sujetos tenían el mismo régimen alimenticio que el sujeto descrito en el ejemplo 3.

Las curvas T1 y T2 presentadas representan, para los sujetos 1 y 2, el promedio de dos experimentos realizados con un mes de separación y en las mismas condiciones.

Según la medida del pH urinario durante la toma de la composición de acuerdo con la invención (curvas T1, T2, y T3), con respecto a una referencia sin toma de medicamento (curvas B1, B2 y B3), se considera que la composición de la invención permite obtener una regulación satisfactoria del pH urinario, puesto que el valor de este pH nunca está por debajo de 7.

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica sólida para uso oral en forma de comprimidos que comprende:

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una primera formulación farmacéutica sólida para uso oral en forma de al menos un microcomprimido, teniendo el microcomprimido un tamaño comprendido en un intervalo de 2 a 4 mm, y estando constituido por un núcleo de al menos una sal precursora del ciclo de Krebs como principio activo, y por un revestimiento que comprende al menos un agente de revestimiento, seleccionándose la sal precursora del ciclo de Krebs entre fumaratos, malatos, citratos, alfa-cetoglutarato, succinil Coenzima A, succinatos y oxaloacetato, y

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una segunda formulación farmacéutica para uso oral en forma de al menos un minicomprimido, teniendo el minicomprimido un tamaño comprendido en un intervalo de 2 a 25 mm, y estando el minicomprimido constituido por un núcleo que comprende al menos una sal de bicarbonato como principio activo y al menos una matriz hidrófila de liberación prolongada, y por un revestimiento que incluye al menos un agente de revestimiento, donde la disolución in vitro de la segunda formulación en un medio de disolución con pH tamponado en un intervalo entre 1,3 y 7, con un aparato de disolución de tipo 2, según la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) 2.9.3 "Ensayo de disolución de las formas sólidas", se produce según una cinética independiente del pH.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación anterior, tal que comprende de 30 a 70% de la primera formulación y de 70 a 30% en peso de la segunda formulación, con respecto al peso total de la composición.

3. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, tal que la primera formulación comprende de 40% a 80%, preferentemente de 50 a 70%, en peso de sal precursora del ciclo de Krebs sobre la base del peso total de la primera formulación, y tal que la segunda formulación comprende de 40 % a 80 %, preferentemente de 50 a 80 %, en peso de sal de bicarbonato sobre la base del peso total de la segunda formulación. 4. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, tal que la sal precursora del ciclo de Krebs es una sal de citrato seleccionada entre citrato potásico, citrato de sodio y citrato de magnesio, y preferentemente, la sal de citrato es citrato potásico.

5. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, tal que la primera formulación comprende de 0,01 % a 5 %, preferentemente de 0,01 % a 2 % en peso, de manera aún más preferida de 1,4 a 2,5 %, de agente de revestimiento del microcomprimido de la primera formulación con respecto al peso total de la primera formulación.

6. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, tal que el agente de revestimiento del microcomprimido de la primera formulación se selecciona entre alginatos, polímeros de carboxivinilo, sales de sodio de carboximetil celulosa, derivados celulósicos, entre ellos, polímeros de hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropiletil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, goma xantana y óxido de polietileno, ceras de tipo cera de parafina, cera de abejas o cera de carnauba, copolímeros de metacrilato de amonio de tipo A y B como los descritos en la Farmacopea Europea, y los poliacrilatos de dispersión de aproximadamente el 30% como los descritos en la Farmacopea Europea; y de manera preferida el agente de revestimiento es un polímero de etilcelulosa.

7. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, tal que la sal de bicarbonato se selecciona entre bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio y el bicarbonato de magnesio, y preferentemente la sal de bicarbonato es bicarbonato de potasio. 8. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, tal que la segunda formulación comprende de 1 % a 20 %, preferentemente de 1,5% a 3% en peso de agente de revestimiento del minicomprimido de la segunda formulación, con respecto al peso total de la segunda formulación. 9. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, tal que el agente de revestimiento del minicomprimido de la segunda formulación se selecciona entre alginatos, polímeros de carboxivinilo, sales de sodio de carboximetil celulosa, derivados celulósicos, entre ellos, polímeros de hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropiletil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, goma xantana y óxido de polietileno, ceras de tipo cera de parafina, cera de abejas o cera de carnauba, copolímeros de metacrilato de amonio de tipo A y B como los descritos en la Farmacopea Europea, y los poliacrilatos de dispersión de aproximadamente el 30% como los descritos en la Farmacopea Europea; y preferentemente el agente de revestimiento es un polímero de etilcelulosa. 10. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, tal que la segunda formulación comprende de 10 % a 30 %, preferentemente de 15 a 25% en peso de matriz de liberación prolongada del minicomprimido de segunda formulación, con respecto al peso total de la segunda formulación, seleccionándose preferentemente dicha matriz de liberación prolongada de la segunda formulación entre alginatos, polímeros de carboxivinilo, sales de sodio de carboximetil celulosa, derivados celulósicos, entre ellos, polímeros de hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropiletil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, y los poliacrilatos de dispersión de aproximadamente el 30% como los descritos en la Farmacopea Europea, y siendo de manera aún más preferida la matriz de liberación prolongada una hidroxipropilmetil celulosa.

11. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, tal que la segunda formulación es adecuada para liberar la sal de bicarbonato in vitro en un medio de disolución de agua purificada a pH 7 cuando se utiliza un aparato de disolución de tipo 2, según la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) 2.9.3 "Ensayo de disolución de las formas sólidas", a una tasa de más del 50 % en 4 horas, como máximo del 75 % en 6 horas, y como máximo del 90 % en 8 horas.

12. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, tal que la primera formulación comprende de 55% a 70% de citrato potásico, de 20 a 30% de celulosa microcristalina, de 0,02 % a 2 % de estearato de magnesio, de 0,01 % a 1 % de behenato de glicerilo y de 1 a 3% de etil celulosa, con respecto al peso total de la primera formulación.

13. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, tal que la segunda formulación comprende de 60 % a 70% de citrato potásico, de 15 a 25 % de hipromelosa, de 7 a 17 % de celulosa microcristalina, de 1 a 3% de behenato de glicerilo, de 0,01 % a 1 % de estearato de magnesio, y de 1,5 a 3 % de etilcelulosa, con respecto al peso total de la segunda formulación.

14. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su utilización como medicamento. 15. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su utilización como medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la cistinuria.