Composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades del hígado graso.

El compuesto (1S)-1,5-anhidro-1-[3-(1-benzotiofen-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método de tratamiento de la enfermedad del hígado graso.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2009/051434.

Solicitante: ASTELLAS PHARMA INC..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 5-1, Nihonbashi-honcho 2-chome, Chuo-ku Tokyo 103-8411 JAPON.

Inventor/es: TAKASU,Toshiyuki, Kurosaki,Eiji, MAEDA,NORIAKI, YAMAZAKI,SHUNJI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/351 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados con otro ciclo.
  • A61K31/381 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de cinco eslabones.
  • A61P1/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para el tratamiento de trastornos de la vesícula biliar o del hígado, p.ej.protectores hepáticos, colagogos, litolíticos.
  • C07D309/10 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 309/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo, no condensados con otros ciclos. › Atomos de oxígeno.
  • C07D409/10 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.

PDF original: ES-2541141_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades del hígado graso Campo técnico

La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica para tratar la enfermedad del hígado graso, y más particularmente se relaciona con una composición farmacéutica que contiene un derivado específico de fenilglucitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Técnica anterior

La enfermedad del hígado graso, a la que también se denomina hígado graso, se refiere a una enfermedad que conduce a lesión hepática causada por la acumulación anormal de grasas (v.g., triglicéridos) en las células hepáticas. Se sabe que la patología en la fase inicial de la enfermedad del hígado graso es el hígado graso simple, que muestra sólo deposición de grasa en las células hepáticas, seguida de desarrollo de esteatohepatitis (incluyendo fibrosis hepática) y posterior cirrosis y/o carcinoma hepatocelular en fases más avanzadas. En general, como posibles causas de deposición de grasa en el hígado se incluyen la ingestión de alcohol, la obesidad, la diabetes, el metabolismo anormal de los lípidos, fármacos (v.g., esferoides, tetraciclinas), el síndrome de Cushing, el envenenamiento (v.g., con fósforo blanco), trastornos nutricionales serios, etc. Se clasifican las causas de la enfermedad del hígado graso en dos tipos principales, es decir, alcohólicas y no alcohólicas, y se hace referencia a la enfermedad hepática causada por las primeras como enfermedad hepática alcohólica (también llamada lesión hepática alcohólica), mientras que se hace referencia a la enfermedad hepática causada por las segundas como enfermedad no alcohólica del hígado graso (ENAHG). La enfermedad hepática alcohólica progresa desde el hígado graso simple en la fase inicial hasta esteatohepatitis y/o cirrosis en estadios más avanzados. Se ha considerado que la enfermedad no alcohólica del hígado graso permanece en la fase de hígado graso simple sin progresar a fase más avanzadas. En los últimos años, sin embargo, se ha visto que la patología de la enfermedad no alcohólica del hígado graso puede también progresar desde el hígado graso simple hasta esteatohepatitis y/o cirrosis. La enfermedad no alcohólica del hígado graso se define como una enfermedad con deposición de grasa en el hígado, que se produce en pacientes cuya historia de ingestión de alcohol no es lo suficientemente prolongada como para causar lesión del hígado, excepto para casos de etiología conocida, tales como hepatitis vírica y hepatitis autoinmune. La enfermedad no alcohólica del hígado graso se clasifica además en hígado graso simple, esteatohepatitis y cirrosis. Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) se refiere a una patología asociada a inflamación, necrosis de las células hepáticas, balonización y fibrosis, de forma similar al caso de la esteatohepatitis alcohólica (EHA). La aparición del hígado graso simple no alcohólico está inducida por la deposición de grasa en las células del hígado, y esta acumulación de grasa se define por el equilibrio entre factores incrementantes (influjo y síntesis de grasas en las células hepáticas) y factores reductores (catabolismo de grasas y su liberación de las células hepáticas). Una vez producido el daño de las células hepáticas, además de esta deposición de grasa, el hígado graso simple no alcohólico progresará a esteatohepatitis no alcohólica. La esteatohepatitis no alcohólica es progresiva y puede finalmente progresar a cirrosis y carcinoma hepatocelular. Por lo tanto, se considera a la esteatohepatitis no alcohólica como un tipo serio de enfermedad no alcohólica del hígado graso. Como se ha descrito anteriormente, la enfermedad del hígado graso se separa en enfermedad hepática alcohólica y enfermedad no alcohólica del hígado graso, pero estas enfermedades tienen características histopatológicas muy similares, por ejemplo, en cada una de las condiciones de hígado graso simple, esteatohepatitis o cirrosis. Por lo tanto, se espera un mecanismo patológico común para estas enfermedades.

En el tratamiento de la enfermedad del hígado graso, es importante eliminar las causas y mejorar la acumulación de grasa en el hígado. Para el tratamiento de la enfermedad hepática alcohólica, la abstinencia del alcohol es algo imperativo, pero es difícil de conseguir. Por otro lado, la mayoría de los casos de enfermedad no alcohólica del hígado graso se asocian a resistencia a la insulina, obesidad, diabetes e hiperlipemia, como se espera de un posible mecanismo de aparición para la enfermedad no alcohólica del hígado graso. Si los pacientes tienen estas complicaciones, se requiere en primer lugar que reciban terapia para estas complicaciones. El principio terapéutico para la enfermedad no alcohólica del hígado graso es mejorar los hábitos del estilo de vida, incluyendo una terapia dietética y una terapia de ejercicio, que son, sin embargo, difíciles de conseguir de manera segura en las presentes circunstancias. En el caso de la esteatohepatitis no alcohólica, se requiere una terapia más agresiva con fármacos, ya que es altamente probable que progrese a cirrosis y/o carcinoma hepatocelular. Aunque se han intentado algunas terapias para mejorar el estrés oxidativo y/o la resistencia a la insulina, que parecen ser importantes para la aparición y la progresión de la esteatohepatitis no alcohólica, no existe ninguna terapia basada en fundamentos científicos bien establecidos en las presentes circunstancias. En Japón, se usa polienilfosfatidilcolina (EPL) como fármaco para el hígado graso simple bajo seguro médico, pero su efecto terapéutico sobre la esteatohepatitis no alcohólica no ha sido aún aclarado. Considerando lo anterior, no se ha establecido ninguna terapia que resulte suficiente para la enfermedad del hígado graso en las presentes circunstancias, y existe una demanda de desarrollo de un agente terapéutico altamente efectivo para la enfermedad del hígado graso.

En estas circunstancias, se ha publicado un documento que desvela un inhibidor contra la progresión de

enfermedades causadas por la acumulación anormal de grasa en el hígado, que tiene un inhibidor del cotransportador de sodio/glucosa (al que de aquí en adelante se hará referencia como SGLT) 2 como principio activo (Documento de patente 1). En este documento, se enumeran muchos compuestos O-glicósido como inhibidores de SGLT2, pero no se hace ninguna divulgación sobre compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, no existen datos reales que muestren su eficacia sobre el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica.

De igual modo, se ha publicado otro documento que desvela la terapia de combinación con un inhibidor de SGLT y un agonista PPAR (Documento de patente 2). Este documento desvela que T-195, que se conoce como Inhibidor de SGLT, reducía los niveles de triglicéridos en sangre en ratones db/db. Sin embargo, no se hace ninguna divulgación acerca de la eficacia sobre el tratamiento de la enfermedad del hígado graso.

Entre los compuestos de fórmula (I), un compuesto en el que R2 3 es azulen-2-llo, es decir, (1S)-1,5-anhidro-1-[5- (azulen-2-ilmetil)-2-hidroxifenil]-D-glucitol, muestra actividad inhibitoria de SGLT y un efecto hipoglucémico, y se desvela que es útil como agente terapéutico para diversas enfermedades relacionadas con la diabetes (Documento de patente 3). También se desvela que su sal de colina tiene propiedades preferidas como substancia farmacológica farmacéutica (Documento de patente 4). Sin embargo, no se hace ninguna divulgación acerca de la eficacia sobre el tratamiento de la enfermedad del hígado graso.

Entre los compuestos de fórmula (I), un compuesto en el que R3 es 1-benzotlofen-2-ilo, es decir, (1S)-1,5-anhidro-1- [3-(1-benzotiofen-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol, muestra actividad inhibitoria de SGLT y un efecto hipoglucémico, y se desvela que es útil como agente terapéutico para diversas enfermedades relacionadas con la diabetes (Documentos de patente 5 y 6). También se desvela que su forma libre y su cocristal con L-prolina (a una razón molar de 1:1) tienen propiedades preferidas como substancias farmacológicas farmacéuticas (Documento de patente 7). Sin embargo, no se hace ninguna divulgación acerca de la eficacia sobre el tratamiento de la enfermedad del hígado graso.

Entre los compuestos de fórmula (I), se desvela que un compuesto en el que R3 es 4-etoxlfenllo, es decir, (1 S)-1,5- anhidro-1-[4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil]-D-glucitol, es utilizable como inhibidor de SGLT para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes de tipo 2 (Documento de patente 8). Además, también se describen su cocristal con prolina y su hidrato de propilenglicol (Documento de patente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. El compuesto (1 S)-1,5-anhidro-1 -[3-(1 -benzotiofen-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método de tratamiento de la enfermedad del hígado graso.

2. El compuesto para uso según la reivindicación 1, donde el (1S)-1,5-anhidro-1-[3-(1-benzot¡ofen-2-¡lmetll)-4- fluorofenll]-D-glucitol o su sal farmacéuticamente aceptable es (1S)-1,5-anhldro-l-[3-(1-benzotlofen-2- ilmet¡l)-4- fluorofenllj-D-glucitol.

3. El compuesto para uso según la reivindicación 2, donde (1S)-1,5-anhldro-1-[3-(1-benzot¡ofen-2-¡lmetll)-4-

fluorofenil]-D-glucltol es un cocrlstal en una razón molar 1:1 de (1 S)-1,5-anhidro-1 -[3-(1 -benzotiofen-2-ilmetil)-4- fluorofenilj- D-glucitol y L-prollna.

4. El compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la enfermedad del hígado graso es 15 una enfermedad no alcohólica del hígado graso, hígado graso simple no alcohólico o esteatohepatitis no alcohólica.


 

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