Derivados de purina.

Un compuesto de fórmula (I)

y sales y solvatos del mismo.

Derivado de purina.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos químicos, procedimientos para su preparación, formulaciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.

La inflamación es una respuesta primaria a lesión tisular o invasión microbiana y se caracteriza por adhesión de leucocitos al endotelio, diapédesis y activación dentro del tejido. La activación de leucocitos puede dar como resultado la generación de especies de oxígeno tóxicas (tales como anión superóxido) y la liberación de productos granulares (tales como peroxidasas y proteasas) . Los leucocitos en circulación incluyen neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos. Diferentes formas de inflamación implican diferentes tipos de leucocitos que se infiltran, regulándose el perfil particular por el perfil de expresión de factor quimiotáctico, citocinas y moléculas de adhesión dentro del tejido.

La función primaria de los leucocitos es defender al huésped de organismos invasores tales como bacterias y parásitos. Una vez que un tejido se lesiona o infecta sucede una serie de acontecimientos que provoca el reclutamiento local de leucocitos de la circulación al tejido afectado. El reclutamiento de leucocitos está controlado para permitir la destrucción ordenada y fagocitosis de células ajenas o muertas, seguido de reparación tisular y resolución de la infiltración inflamatoria. Sin embargo en estados inflamatorios crónicos, el reclutamiento es con frecuencia inapropiado, la resolución no se controla de forma adecuada y la reacción inflamatoria provoca destrucción tisular.

Existen pruebas de estudios tanto in vitro como in vivo que sugieren que los compuestos activos en el receptor de adenosina A2A tendrán reacciones antiinflamatorias. El área se ha revisado por Cronstein (1994) b. Los estudios de neutrófilos aislados muestran una inhibición mediada por receptor A2 de generación de superóxido, desgranulación, agregación y adherencia (Cronstein y col, 1983 y 1985; Burkey y Webster, 1993; Richter, 1992; Skubitz y col, 1988) . Cuando se han usado agentes selectivos para el receptor A2A frente al receptor A2B (por ejemplo CGS21680) , el perfil de inhibición parece coherente con una acción del subtipo de receptor A2A (Dianzani y col, 1994) . Los agonistas de adenosina también pueden regular negativamente otras clases de leucocitos (Elliot y Leonard, 1989; Peachell y col, 1989) . Los estudios en animales completos han mostrado que los efectos antiinflamatorios de metotrexato están mediados a través de adenosina y activación del receptor A2 (Asako y col, 1993; Cronstein y col, 1993 y 1994) . La adenosina en sí misma y compuestos que elevan los niveles en circulación de adenosina también muestran efectos antiinflamatorios in vivo (Green y col, 1991; Rosengren y col, 1995) . Además los niveles elevados de adenosina en circulación en el hombre (como resultado de deficiencia de adenosina desaminasa) dan como resultado inmunosupresión (Hirschom, 1993) .

El documento WO 99/67265 describe derivados de 2- (purin-9-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol que son agonistas del receptor de adenosina 2a y su uso en terapia para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Caddell y col (J. Org. Chem., 2004, 69, 3212-3215) describe la síntesis eficaz de 91-2-alquilaminoadenosinas que son agonistas de A2a altamente selectivos.

La presente invención se refiere a compuestos (y sales o solvatos de los mismos) que inhiben el reclutamiento y activación de leucocitos y que son potentes agonistas del receptor de adenosina A2A (en lo sucesivo en el presente documento A2A) . Los compuestos por lo tanto pueden ser potencialmente terapéuticamente beneficiosos al proporcionar protección de daño tisular inducido por leucocitos en enfermedades en las que los leucocitos están implicados en el sitio de inflamación. Los compuestos de la invención también pueden representar una alternativa más segura a corticosteroides en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, cuyos usos pueden estar limitados por sus perfiles de efectos secundarios.

Además, los compuestos de la invención pueden mostrar un perfil mejorado frente a agonistas selectivos de A2A conocidos porque pueden poseer una o más de las siguientes propiedades:

(I) aproximadamente 100 veces más selectivos para A2A frente al receptor A3 humano;

(II) aproximadamente 100 veces más selectivos para A2A frente al receptor A2B humano;

(III) aproximadamente 100 veces más selectivos para A2A frente al receptor A1 humano;

(IV) más de aproximadamente el 90 % de unión a albúmina de suero humano; y

(V) efectos cardiovasculares menos pronunciados, en particular taquicardia reducida.

Este perfil puede considerarse beneficioso puesto que también se encuentran receptores A3 en leucocitos (por ejemplo eosinófilos) y otras células inflamatorias (por ejemplo mastocitos) y activación de estos receptores puede tener efectos proinflamatorios (Kohno y col, 1996; Van Schaick y col 1996) . Se considera incluso que los efectos bronquioconstrictores de la adenosina en asmáticos pueden estar mediados por el receptor de adenosina A3 (Kohno y col, 1996) . También se encuentran receptores A2B en mastocitos y pueden por lo tanto estar implicados en la activación de mastocitos. Los receptores A1 tienen una amplia distribución tisular y pueden encontrarse, entre otros, en corazón, adipocitos, músculo liso respiratorio, neutrófilos, riñón, hipocampo y córtex. La activación del receptor A1 puede por lo tanto provocar reducción de la lipólisis, diuresis y activación del SNC (Fozard J. R., McCarthy C, Current Opinion in Investigational Drugs 2002 Vol 3. Nº 1 p 69-77) . Puede esperarse que un compuesto que muestre más de aproximadamente el 90 % de unión con albúmina de suero humano, tal como aproximadamente 95 % de unión o más, tenga un perfil de efectos secundarios mejorado. Por ejemplo, puede esperarse que tales compuestos tengan efectos cardiacos menos pronunciados tales como taquicardia.

Por tanto, de acuerdo con la invención, los inventores de la presente invención proporcionan un compuesto de fórmula (I)

y sales y solvatos de los mismos.

Los compuestos de fórmula (I) requieren una estereoquímica absoluta entorno a uno de los anillos de tetrahidrofurano, 10 de manera que la estereoquímica entorno a cada estereocentro en el anillo tetrahidrofurano sea como se indica a continuación:

Sin embargo, la estereoquímica entorno a cada estereocentro en el otro anillo de tetrahidrofurano no necesita fijarse. Dentro de esta necesidad, la invención abarca todos los estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I) (es decir, diastereoisómeros) , así como estereoisómeros individuales aislados, tales como los que están sustancialmente libres de otro estereoisómero (es decir puro) o como mezclas de los mismos. Un isómero individual aislado, tal como el que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros (es decir, puro) se aislará de manera que menos de aproximadamente el 10%, por ejemplo menos de aproximadamente el 1% o menos de aproximadamente el 0, 1% del otro estereoisómero esté presente.

Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en los que la estereoquímica entorno a ambos anillos de tetrahidrofurano es tal, que cada estereocentro en el anillo de tetrahidrofurano esté fijada como se ha mostrado anteriormente en la fórmula (Ia) .

También se incluyen dentro del alcance de la invención todos los isómeros geométricos del compuesto de fórmula (I) como isómeros individuales o mezclas de los mismos. Por tanto, el compuesto de fórmula (I) en las configuraciones cis y trans, en particular trans, forma un aspecto adicional de la invención.

También se incluyen dentro del alcance de la invención sales de los compuestos de la presente invención. Debido a su uso potencial en medicina, las sales del compuesto de fórmula (I) son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales de adición de ácidos. Una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable puede formarse por reacción de un compuesto de fórmula (I) con un ácido inorgánico u orgánico adecuado (tal como ácido bromhídrico, clorhídrico, fórmico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, tereftálico, ftálico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico) , opcionalmente en un disolvente adecuado, tal como un disolvente orgánico, para dar la sal, que normalmente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

y sales y solvatos del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, que es (2R, 3R, 4S, 5R, 2'R, 3'R, 4'S, 5'R) -2, 2'-{Trans-1, 4-ciclohexanodiilbis[imino (2-{[2- (1-metil-1H-imidazol-4-il) etil]amino}-9H- purin-6, 9-diil) ]}bis[5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) tetrahidro-3, 4-furandiol]

y sales y solvatos del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, que es (2R, 3R, 4S, 5R, 2'R, 3'R, 4'S, 5'R) -2, 2'-{trans-1, 4-ciclohexanodiilbis[imino (2-{[2- (1-metil-1H-imidazol-4-il) etil]amino}-9H- purin-6, 9-diil) ]}bis[5- (2-etil-2H-tetra- zol-5-il) tetrahidro-3, 4-furandiol]

en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es monomaleato de (2R, 3R, 4S, 5R, 2'R, 3'R, 4'S, 5'R) -2, 2'-{trans-1, 4-ciclohexanodiilbis [imino (2-{[2- (1-metil-1H-imidazol-4-il) etil]amino}-9Hpurin-6, 9-diil) ]}bis[5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) tetrahidro-3, 4-furandiol], hidrato .

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que es (2R, 3R, 4S, 5R, 2'R, 3'R, 4'S, 5'R) -2, 2'-{trans-1, 4-ciclohex-anediilbis[imino (2-{[2- (1-metil-1H-imidazol-4-il) etil]amino}-9H- purin-6, 9-diil) ]}bis[5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) tetrahidro-3, 4-furandiol]

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1 o reivindicación 3 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo opcionalmente con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

8. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 o reivindicación 3 o una sal o solvato farmacéuticamente 5 aceptable del mismo para su uso en terapia.

9. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 o reivindicación 3 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

10. Uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1 o reivindicación 3 o una sal o solvato

farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades 10 inflamatorias.

11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la Reivindicación 1 que comprende:

(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

en la que L representa un grupo saliente, o un derivado protegido del mismo con [2- (1-metil-1H-imidazol-4-il) etil]amina; o (B) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (V)

con un compuesto de Fórmula (IV) :

o un derivado protegido del mismo; o (C) desproteger un derivado protegido de un compuesto de Fórmula (I) .