Composiciones que comprenden decitabina y tetrahidrouridina y sus usos.

Una composición para su uso en un método para tratar un trastorno de la sangre o un tumor maligno hematológico o sólido en un sujeto humano

,

comprendiendo el método la administración de la composición al sujeto,

en donde la composición es para la administración oral y comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de decitabina y tetrahidrouridina,

en donde la tetrahidrouridina está bio-disponible de 30 a 60 minutos antes que la decitabina,

en donde la composición es eficaz para dar lugar a una concentración en plasma de decitabina a un nivel máximo no superior 0,5 μM en el sujeto.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/069035.

Solicitante: BOARD OF TRUSTEES OF THE UNIVERSITY OF ILLINOIS.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 506 South Wright Street, Urbana Illinois 61801 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DESIMONE,JOSEPH, SAUNTHARARAJAH,YOGEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/70 (Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES... > Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales... > A01N43/64 (que contienen ciclos con tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo)

PDF original: ES-2537228_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Composiciones que comprenden decitabina y tetrahidrouridina y sus usos

Declaración de derechos a invenciones realizadas bajo investigación patrocinada a nivel federal

Este trabajo ha sido apoyado por el gobierno, en parte, a través de la colaboración de los Institutos Nacionales de Salud (Acceso rápido al desarrollo de intervención del NIH). El número de referencia interno para el proyecto, titulado "Formulaciones alternativas de decitabina para reactivar la expresión de hemoglobina fetal", fue TNR42. Por lo tanto, el gobierno tiene ciertos derechos sobre esta invención.

Antecedentes de la invención

La ECF es una enfermedad congénita grave que afecta a 1 de cada 5 afroamericanos, así como a personas de otras razas, imponiendo un peaje importante en cuanto a morbilidad y mortalidad a los aproximadamente 1. estadounidenses afectados. Los pacientes con ECF pueden tener episodios frecuentes de dolor debilitante grave, que con frecuencia requiere visitas a salas de emergencia u hospitalización, y tener que ausentarse del trabajo o la escuela. Aunque algunos pacientes responden a la hidroxiurea (HU, el tratamiento convencional para los pacientes sintomáticos), y algunos pueden ser candidatos a trasplante alogénico de células madre, la mayoría de los pacientes continúan sufriendo. Además, la HU se usa a unas dosis que provocan daño agudo en el ADN y citotoxicidad, y tiene posibles efectos genotóxicos, teratogénicos y anti-fertilidad. Del mismo modo, el trasplante alogénico de células madre se realiza con acondicionamiento citotóxico y riesgos concomitantes de mortalidad relacionada con el tratamiento.

Un esfuerzo de investigación clínica para desarrollar inductores farmacológicos de expresión de HbF culminó con la aprobación en 1998 por parte de la FDA del anti-metabolito HU para tratar los síntomas de la ECF. Un seguimiento reciente de los pacientes incluidos en el ensayo fundamental con HU confirmó que la disminución en el riesgo de mortalidad en estos pacientes está relacionada con los niveles de HbF (Steinberg, M.H., y col. 23 JAMA 289:1645-1651; Rosse, W.F., y col. 2 Am Soc Hematol Educ Program. 2-17). Sin embargo, los niveles de HbF no se incrementan en aproximadamente el 4 % de los pacientes que se someten a HU (Steiberg, M.H., y col. 1997 Blood 89:178-188; Steinberg, M.H., y col. 1999 Expert Opin Investing Drugs 8:1823-1836; Atweh, G.F., y col. 21 Curr Opin Hematol 8:123-13). Por último, la HU se usa en dosis citotóxicas que dañan el ADN, posiblemente agravando el daño de la médula ósea que se acumula en la ECF.

La mayoría de las células del cuerpo, incluyendo las células cancerosas o las células de trastornos de la sangre, tales como las células falciformes, contienen el mismo complemento de genes. La función y especialización de una célula viene determinada, por lo tanto, por cuál de estos genes se enciende (activado), y cuál se desactiva (reprimido). La activación se refiere a la expresión de la proteína codificada por el gen, mientras que la represión del gen implica que la proteína codificada por ese gen se expresa a niveles más bajos o nada en absoluto. La ADN metil-transferasa 1 (DNMT1) es una enzima que desempeña un papel crítico y central en la maquinaria de represión de los genes. Por lo tanto, la alteración de los niveles de DNMT1 dentro de una célula puede tener potentes efectos sobre el patrón de expresión génica, la función y la especialización de una célula.

La decitabina (5-aza-2'-desoxicitidina) es un fármaco análogo de nucleósidos -un fármaco que mimetiza un componente natural del ADN. La decitabina es relativamente única entre la gran familia de fármacos análogos de nucleósidos en el sentido de que puede unirse irreversiblemente a la DNMT1 y agotarla.

La citidina desaminasa es una enzima que se expresa en gran cantidad en el hígado y el intestino y destruye rápidamente la decitabina dentro del cuerpo. La tetrahidrouridina es un análogo de nucleósidos de pirimidina seguro y bien tolerado que inhibe la citidina-desaminasa. En los seres humanos, el gen de la citidina-desaminasa está sometido a polimorfismos de un solo nucleótido no sinónimos que producen variantes de la citidina-desaminasa que presentan diferencias en la actividad enzimática del orden de 3 veces o superior (Gilbert, J.A., y col. 26 Clin Cancel Res 12, 1794-183; Kirch, H.C., y col. 1998 Exp Heinatol 26, 421-425; Yue, L., y col. 23 Pharmacogenetics 13, 29-38).

JAN H BEUMER Y COL. (27): "Plasma pharmacokinetics and oral bioavailability of 3,4,5,6-tetrahydrouridine, a cytidine deaminase inhibitor, in mice", CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY, SPRINGER, BERLIN, DE, vol. 62, no. 3, 457-464, informa acerca de la farmacocinética y biodisponibilidad en ratones de la 3,4,5,6- tetrahidrouridina (THU) que se describe como un potente inhibidor CD.

El documento de Estados Unidos 21/2532 (VON BORSTEL REID Y COL.) se refiere a derivados adiados de nucleósidos de pirimidina no metilados. Se dice que los compuestos son capaces de atenuar el daño al sistema hematopoyético en animales que han recibido quimioterapia antivírica o antineoplásica.

DESIMONE Y COL. (1985): "TETRAHYDROURIDINE CYTIDINE ANALOG AND HEMOGLOBIN F", AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY, vol. 18, no. 3, 1985, 283-288, informa acerca de la influencia de la THU sobre las

propiedades de incremento de la Hb-F, y otros efectos, de la 5-azacitidina (azaC) y la 2-desoxi-5-azacitidina (d- azaC) en un modelo animal.

LALIBERTE JOSEE Y COL. (1992): "Potent inhibitors for the deamination of cytosine arabinoside and 5-aza-2'- deoxycytidine by human cytidine deaminase", CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY, SPRINGER VERLAG, BERLIN, 3, no.1, 7-11, informa acerca de una investigación sobre los efectos de los inhibidores aminasa Zebularina, 5-F-Zebularina y ribósido de diazepinona sobre la desaminación de CR, ARA-C y 5-AZA-CdR usando CR desaminasa humana purificada.

Sumario de la invención

Históricamente, la decitabina se desarrolló como anti-metabolito o fármaco que daña el ADN destinado a eliminar las células cancerosas al causar extensos daños en las células. Su aplicación clínica o experimental no ha sido optimizada para el agotamiento de la DNMT1. Con el objetivo de usar decitabina para agotar la DNMT1 y cambiar el comportamiento celular, no son deseables efectos anti-metabolito que maten las células. Se desea la optimización de la decitabina para agotar la DNMT1 sin causar otros efectos tóxicos o "fuera del objetivo".

La optimización de la decitabina para agotar la DNMT1 in vivo puede tener poderosos beneficios terapéuticos en un espectro de enfermedades, como la enfermedad de las células falciformes, la talasemia, y los cánceres de múltiples tejidos. Por ejemplo, en la enfermedad de las células falciformes y la (3-talasemia, al agotar la DNMT1, la decitabina impide la represión del gen de la hemoglobina fetal (llbF). El aumento resultante en IIb anula los efectos causantes de la enfermedad de los genes anómalos falciformes o de la talasemia. Por otra parte, el agotamiento de la DNMT1 por la decitabina varía la especialización de las células sanguíneas, por lo que se producen más glóbulos rojos, haciendo frente aún más a la anemia debilitante de estas dolencias.

En células cancerosas, el agotamiento de la DNMT1 por la decitabina impide la represión de los genes de diferenciación y renueva la diferenciación de las células cancerosas - el crecimiento anómalo de las células cancerosas está provocado por un bloqueo en su proceso normal de diferenciación, que se alivia con la decitabina. En especial, el agotamiento de la DNMT1 en las células madre normales aumenta su auto-renovación; es decir, el agotamiento de la DNMT1 aumenta el número de células madre normales... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición para su uso en un método para tratar un trastorno de la sangre o un tumor maligno hematológico o sólido en un sujeto humano,

comprendiendo el método la administración de la composición al sujeto,

en donde la composición es para la administración oral y comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de decltablna y tetrahidrouridina,

en donde la tetrahidrouridina está bio-disponible de 3 a 6 minutos antes que la decltabina,

en donde la composición es eficaz para dar lugar a una concentración en plasma de decitabina a un nivel máximo no superior ,5 pM en el sujeto.

2. La composición para el uso de la reivindicación 1, en donde la composición es eficaz para producir una concentración en plasma de decitabina a un nivel máximo de ,1 a ,5 pM en el sujeto.

3. La composición para el uso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en donde la composición está en forma de cápsula o comprimido que comprenden decitabina, tetrahidrouridina y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. La composición para el uso de la reivindicación 3 que es una cápsula, en donde la tetrahidrouridina se encuentra en la superficie de la cápsula y la decitabina se encuentra dentro de la cápsula.

5. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es para su uso en un método para tratar un trastorno de la sangre en el sujeto.

6. La composición para el uso de la reivindicación 5, en donde el trastorno de la sangre es una hemogloblnopatía o una talasemia.

7. La composición para el uso de la reivindicación 5, en donde:

i) al sujeto se le proporciona una forma adicional de terapia; o

ii) el sujeto es refractario o intolerante al tratamiento con hldroxlurea.

8. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es para su uso en un método para el tratamiento de un tumor maligno hematológico o sólido en el sujeto.

9. La composición para el uso de la reivindicación 8, en donde:

i) el tumor maligno se selecciona del grupo constituido por leucemia, linfoma, mieloma múltiple, cáncer de cerebro, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de boca, cáncer de faringe, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de intestino, cáncer de tiroides, cáncer de los pulmones, cáncer del mediastino, cáncer del timo, cáncer del mesotelio, cáncer del peritoneo, cáncer de hueso, cáncer de músculo, cáncer de piel, cáncer de próstata, cáncer de mamas, cáncer de ovarios, cáncer de útero, cáncer de la vagina, tumores malignos del EBV, linfoma de Burkitt, linfomas asociados a inmunosupresión, linfomas no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, carcinoma nasofaríngeo, adenocarcinoma gástrico, carcinomas de tipo linfoepitelioma, y leiomiosarcoma relacionado con inmunodeficiencia; o

ii) al sujeto se le proporciona una forma adicional de terapia.

1. La composición para el uso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, para disminuir la variación entre individuos en la farmacocinética de la decitabina y/o los efectos clínicos en sujetos.

11. La composición para el uso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, para prolongar el tiempo por encima de la concentración umbral para agotar la DNMT1 con decitabina en el sujeto y evitar altos niveles máximos de decitabina que dañen el ADN.

12. La composición para el uso de la reivindicación 5, en donde el método además comprende la administración de la composición al sujeto una vez a la semana o una vez cada dos semanas.

13. La composición para el uso de la reivindicación 8 para el tratamiento de cáncer en un sujeto, en donde el método además comprende la administración de la composición al sujeto 1-3 veces por semana.

14. La composición para el uso de la reivindicación 8 para su uso en un método para el tratamiento de un sujeto en riesgo de desarrollar un tumor maligno hematológico o sólido, o un sujeto en riesgo de sufrir una recaída de un diagnóstico previo de tumor maligno hematológico o sólido, comprendiendo el método la administración de la composición al sujeto de una vez cada dos semanas a tres veces por semana.