El uso de:(a) un agonista de receptor de gluco-corticoide disociado ("DIGRA"),

una de sus sales aceptables farmacéuticamente o uno de sus ésteres aceptables farmacéuticamente; y (b) un medicamento anti-alérgico, en cantidades eficaces para la preparación de un medicamento para tratar, controlar, reducir, mejorar o prevenir la alergia ocular en un individuo, en el que DIGRA tiene la Fórmula IV en el que dicha alergia se escoge en el grupo que consiste en conjuntivitis alérgica de temporada, conjuntivitis alérgica, querato-conjuntivitis primaveral, querato-conjuntivitis atópica, conjuntivitis de papilas gigantes, conjuntivitis tóxica, alergia ocular por contacto y sus combinaciones, y en el que el medicamento anti-alérgico se escoge entre el grupo que consiste en anti-histaminas, antagonistas del receptor H1, antagonistas del receptor H3, antagonistas del receptor H4, antagonistas de leucotrieno, estabilizadores de mastocitos, inmuno-moduladores, agentes anti-IgE y sus combinaciones

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a composiciones que se usan para tratar, controlar, reducir, mejorar o prevenir la alergia como se define en las reivindicaciones. En particular, la presente invención se refiere a composiciones que comprenden agonistas de receptor de gluco-corticoide disociado (“DIGRAs”) para el tratamiento, control, reducción, mejora o prevención de la alergia como se define en las reivindicaciones. Más particularmente, la presente invención se refiere a tales composiciones para el tratamiento, control, reducción, mejora o prevención de la alergia ocular como se define en las reivindicaciones.

La alergia es una sobre-reacción del sistema inmunológico corporal frente a sustancias extrañas (conocidas como alérgenos). Las respuestas inflamatorias con mediación del sistema inmunológico se clasifican típicamente en cuatro categorías: I, II, III y IV. Las respuestas alérgicas pertenecen a reacciones de hiper-sensibilidad inmediata de tipo I en las que el cuerpo del individuo se muestra hiper-sensible y desarrolla anti-cuerpos de tipo IgE frente a alérgenos típicos. Los mastocitos constituyen un componente clave en la cascada de respuestas alérgicas. Los mastocitos son células residentes de tejidos conectivos y contienen muchos compuestos alergénicos distintos en el interior de sus gránulos citoplasmáticos, el más conocido de ellos es la histamina.

La hiper-sensibilidad inmediata da lugar a la siguiente secuencia de eventos: producción de IgE por parte de células B como respuesta al alérgeno, uniendo las moléculas IgE a los receptores FcεRI de las superficie de los mastocitos, interacción del alérgeno de la muestra introducido en último lugar con la IgE unida y activación de los mastocitos y liberación de los mediadores de alergia (un proceso conocido como des-granulación), incluyendo histamina. La histamina dilata los vasos sanguíneos, haciéndolos permeables y activa el endotelio. Esto da lugar a edema local, calentamiento, eritema y atracción y acumulación de otras células inflamatorias en el lugar de liberación de la histamina. La histamina también irrita las terminaciones nerviosas (dando lugar a prurito o dolor).

Otros mediadores inflamatorios liberados por los mastocitos activados incluyen prostaglandinas (tales como prostaglandina D2 (“PGD2”), prostaglandina E2 (“PGE2”) y prostaglandina F2 (“PGF2”), leucotrienos (tales como leucotrieno C4 (“LTC4”), leucotrieno D4 (“LTD4”), leucotrieno E4 (“LTE4”), factores quimiotácticos (tales como factores de activación de trombocitos (“PAFs”), glucoproteína C5a) y citocinas (tales como IL-1, IL-4, IL-6 y TNF-α). PAFs son potentes factores quimiotácticos y estimulo de la liberación de la enzima lisosómica y de la formación de producto de oxígeno reactivo por parte de neutrófilos, eosinófilos y macrófagos. Además, PAFs aumentan la adhesividad de las células endoteliales sobre los leucocitos, promueven su acumulación en el punto de inflamación. C5a es un potente factor quimiotáctico para eosinófilos. TNF-α es la principal citocina pro-inflamatoria, entre cuyas actividades se encuentra la quimiotaxia para eosinófilos. Los eosinófilos adquiridos, cuando son activados, a su vez segregan muchas citocinas tales como IL-3, GM-CSF (factor de estimulación de colonia granulocito-macrófago), TNF-α e IL-1. Cualquiera de estas citocinas sirve para mejorar y mantener el proceso alérgico inflamatorio. Por ejemplo, IL-3 segregado por eosinófilos puede servir como factor de crecimiento para mastocitos, y de este modo mejorar la liberación de compuestos pro-inflamatorios a partir de los citados mastocitos. Por tanto, una ampliación no controlada del proceso inflamatorio alérgico puede llegar a dañar de forma rápida el tejido del huésped que rodea al punto de inflamación.

Las terapias para la alergia han incluido tradicionalmente anti-histaminas, estabilizadores de mastocitos, fármacos anti-inflamatorios que no contienen esteroides (“NAIDs”) para casos moderados y gluco-corticoides para los casos más graves.

Los gluco-corticoides (también denominados “cortico-esteroides”) representan uno de los tratamientos clínicos más eficaces para una amplia gama de condiciones inflamatorias, incluyendo la inflamación aguda. No obstante, los fármacos que contienen esteroides pueden presentan efectos secundarios que amenacen la salud integral del paciente. La administración crónica de gluco-corticoides puede conducir a osteoporosis inducida por fármacos, mediante la supresión de la absorción de calcio en el intestino y la inhibición de la formación ósea. Otros efectos secundarios no deseados de la administración crónica de gluco-corticoides incluyen hipertensión, hiperglucemia, hiperlipidemia (niveles elevados de triglicéridos) e hipercolesterolemia (niveles elevados de colesterol), debido a los efectos de estos fármacos sobre los procesos metabólicos corporales.

Además, se sabe que determinados gluco-corticoides presentan un mayor potencial para elevar la presión intraocular (“IOP”) que otros compuestos de esta clase. Por ejemplo, se sabe que la prednisolona, que es un antiinflamatorio ocular muy potente, presenta una tendencia mayor a elevar IOP que la fluorometolona, que presenta una actividad anti-inflamatoria ocular moderada. Se sabe también que el riesgo de elevaciones de IOP asociado al uso oftálmico tópico de gluco-corticoides aumenta con el tiempo. En otras palabras, el uso crónico (es decir, el uso de larga duración) de estos agentes aumenta el riesgo de elevaciones significativas de IOP. Por tanto, los glucocorticoides pueden no resultar apropiados para el tratamiento de larga duración de la alergia de los ojos.

Por tanto, existe una continua necesidad de proporcionar compuestos, composiciones y métodos para tratar, controlar, reducir, mejorar o prevenir la alergia. Además, también resulta muy deseable proporcionar tales compuestos, composiciones y métodos que al menos tengan pocos o una baja cantidad de efectos secundarios. Además, también resulta muy deseable proporcionar dichos compuestos, composiciones y métodos para tratar, controlar, reducir, mejorar o prevenir a alergia de los ojos.

El documento WO 2006/050998 describe derivados de isoquinolina y quinolina con sustitución en posición 5, un método para su producción así como también su uso como anti-inflamatorios.

Resumen

La presente invención se define en las reivindicaciones. Nótese que las materias-temas que no quedan englobadas por el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invención. La presente solicitud desvela compuestos, composiciones y métodos para tratar, controlar, reducir, mejorar o prevenir la alergia.

En otro aspecto de la presente divulgación, dicha alergia es alergia ocular.

En otro aspecto de la presente divulgación, dicha alergia ocular se escoge entre el grupo que consiste en conjuntivitis alérgica de temporada, conjuntivitis alérgica, querato-conjuntivitis primaveral, querato-conjuntivitis atópica, conjuntivitis de papilas gigantes, conjuntivitis tóxica (o conjuntivitis folicular tóxica), alergia ocular por contacto y sus combinaciones.

En otro aspecto de la presente divulgación, los compuestos o composiciones comprenden un imitador de glucocorticoide para tratar, controlar, reducir, mejorar o prevenir la alergia.

Por ejemplo, los compuestos o las composiciones comprenden al menos un medicamento anti-alérgico y un imitador de un gluco-corticoide para tratar, controlar, reducir, mejorar o prevenir la alergia.

De acuerdo con un ejemplo dicho imitador de gluco-corticoide comprende al menos un agonista de receptor de gluco-corticoide disociado (“DIGRA”), un pro-fármaco, una de sus sales aceptables farmacéuticamente, o uno de sus ésteres aceptables farmacéuticamente.

En otro aspecto de la presente divulgación, dicho medicamento anti-alérgico se escoge entre el grupo que consiste en anti-histaminas (incluyendo, sin limitación, compuestos que se unen a histamina (aglutinantes de histamina), antagonistas del receptor H1, antagonistas del receptor H3 y antagonistas del receptor H4), antagonistas de leucotrieno, estabilizadores de mastocitos, inmuno-moduladores, agentes anti-IgE y sus combinaciones.

De acuerdo con un ejemplo, la composición de la presente divulgación comprende una formulación tópica; formulación inyectable; o formulación... [Seguir leyendo]

1. El uso de: (a) un agonista de receptor de gluco-corticoide disociado (“DIGRA”), una de sus sales aceptables farmacéuticamente o uno de sus ésteres aceptables farmacéuticamente; y (b) un medicamento anti-alérgico, en cantidades eficaces para la preparación de un medicamento para tratar, controlar, reducir, mejorar o prevenir la alergia ocular en un individuo, en el que DIGRA tiene la Fórmula IV

**(Ver fórmula)**

en el que dicha alergia se escoge en el grupo que consiste en conjuntivitis alérgica de temporada, conjuntivitis alérgica, querato-conjuntivitis primaveral, querato-conjuntivitis atópica, conjuntivitis de papilas gigantes, conjuntivitis tóxica, alergia ocular por contacto y sus combinaciones, y en el que el medicamento anti-alérgico se escoge entre el grupo que consiste en anti-histaminas, antagonistas del receptor H1, antagonistas del receptor H3, antagonistas del receptor H4, antagonistas de leucotrieno, estabilizadores de mastocitos, inmuno-moduladores, agentes anti-IgE y sus combinaciones.

2. El uso de la reivindicación 1, que además comprende un agente anti-inflamatorio adicional que se escoge entre el grupo que consiste en fármacos anti-inflamatorios que no contienen esteroides (“NSAIDs”), ligandos de receptor activado por proliferador de peroxisoma (“PPAR”), antagonistas de citocinas pro-inflamatorias, inhibidores de citocinas pro-inflamatorias, inhibidores de sintasa de óxido nítrico, sus combinaciones y sus mezclas.