Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos del oído interno.

Composición que contiene

i. como principio activo farmacéutico 2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexanona (ketamina) o una forma enantiomérica de ketamina o una sal farmacéuticamente activa de la misma,

y

ii. como polímero biocompatible gel de ácido hialurónico

para su uso como un medicamento en la prevención o en el tratamiento de enfermedades del oído interno, donde el medicamento está formulado para la administración dentro del oído medio o en la estructura interfacial del oído medio y donde el principio activo farmacéutico está disuelto o suspendido en el gel de ácido hialurónico

Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos del oído interno.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones que contienen ketamina para la prevención y/o el tratamiento del tinnitus y de otros trastornos del oído interno.

Antecedentes de la invención

Diversos trastornos del oído interno, por ejemplo pérdidas de audición, enfermedad infecciosa del oído interno o tinnitus, han atraído un interés creciente con el objeto de proporcionar nuevas terapias. Por ejemplo el tinnitus, la percepción de sonidos sin estimulación acústica externa, es un trastorno del oído interno muy común. Se calcula que de un 7% a un 14% de la población ha hablado con su médico sobre el tinnitus, mientras que se presenta un tinnitus potencialmente incapacitante en aproximadamente un 1% a un 2,4% de la población (Vesterarger V., British Medical Journal 314 (782): 728-731 (1997)). El tinnitus a menudo está asociado a otros trastornos auditivos, tales como pérdida de audición o hiperacusia, es decir, hipersensibilidad al sonido (Sahley T. y Nodar R., Hearing Research (152): 43-54), y con bastante frecuencia se origina en el oído interno.

Ya se han ensayado en modelos animales o en seres humanos diversas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades del oído interno, por ejemplo del tinnitus, tales como lidocaína, gabapentina, nortriptilina, melatonina, caroverina, baclofen, alprazolam, gaciclidina, 7-cloroquinurenato o ketamina. Aunque algunos de ellos han resultado ser muy prometedores, todavía ninguno se utiliza regularmente en clínica. Uno de los obstáculos clave para el desarrollo de tratamientos eficaces se basa en el hecho de que el oído interno, como el cerebro, está protegido por una barrera biológica. Normalmente, en caso de una administración sistémica de fármacos se requieren dosis relativamente altas para lograr el efecto terapéutico deseado en el oído interno, lo que implica el riesgo de potentes efectos secundarios sobre el sistema nervioso central o periférico. Por otra parte, la administración tópica en el oído interno permite un suministro de compuestos dirigido que requiere dosis mucho menores, como lo demuestran estudios farmacocinéticos del oído interno (Chen y col., Audiol. Neurootol. 8: 49-56 (23)). Se puede acceder al oído interno a través de diversas estructuras tisulares que separan el oído medio y el oído interno, tales como la membrana de la ventana redonda, la ventana oval/pie del estribo, el ligamento anular o el saco endolinfático/conducto endolinfático.

La administración tópica del compuesto en el oído interno puede llevarse a cabo mediante diversas técnicas. Éstas Incluyen la utilización de dispositivos para transportar y/o suministrar el compuesto de forma dirigida a las membranas de la ventana redonda o la ventana oval, desde donde se difunde en el oído interno, o se introduce por infusión activa. Como ejemplos se mencionan: bastoncillos para el oído (véase por ejemplo la patente US 6.12.484 de Silverstein), catéteres de ventana redonda (véanse por ejemplo las patentes US 5.421.818; 5.474.529; 5.476.446; 6.45.528; todas ellas de Arenberg; o 6.377.849 y su divisional 22/82554 de Lenarz), o microimplantes (véase por ejemplo WO 24/64912 de Jukarainen y col.). También incluyen la utilización de dispositivos que se insertan en el conducto coclear o en cualquier otra parte de la cóclea (véase por ejemplo la patente US 6.39.41 de Kuzma). Otra técnica de suministro consiste en la inyección transtimpánica (a veces también denominada "inyección intratimpánica"), en la que la medicación se inyecta en el oído medio a través de la membrana timpánica, generalmente para su difusión a través de la membrana de la ventana redonda (para una descripción más detallada véase por ejemplo Light J. y Silverstein H., Current Opinión in Otolaryngology & Head and Neck Surgery (12): 378-383 (24)). Esta técnica se ha utilizado durante mucho tiempo en la práctica clínica y es una intervención relativamente poco importante, que se puede llevar a cabo en la consulta del médico. Cuando se han de administrar varias inyecciones, se puede insertar un tubo de ventilación del oído medio en la membrana timpánica, a través del cual se puede administrar la medicación en el espacio del oído medio. Los vehículos para medicamentos demasiado viscosos para ser inyectados también pueden ser depositados a través de una pequeña abertura en la membrana timpánica con ayuda de un instrumento quirúrgico.

Con el fin de aumentar la eficacia terapéutica de los compuestos farmacéuticos para la terapia del oído interno se pueden utilizar formulaciones particulares con geles, espumas o fibrinas u otros vehículos para medicamentos. Éstos proporcionan una liberación controlada del medicamento durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo horas, días o semanas, y mejoran su difusión en el oído interno aumentando la permeabilidad de la estructura tisular que separa el oído medio y el oído interno o manteniendo la formulación en contacto continuo con dicha estructura. Esto resulta favorable en comparación con la administración del compuesto farmacéutico en solución, donde podrían ser necesarias múltiples inyecciones, el medicamento podría percolarse de vuelta al conducto auditivo o podría provocarse una pérdida significativa trompa de Eustaquio abajo y donde podría ser difícil o imposible lograr un contacto continuo con la estructura tisular que separa el oído medio y el oído interno. Idealmente, el vehículo del medicamento es biocompatible y biodegradable, en cuyo caso no hay necesidad de eliminarlo con posterioridad.

La difusión de compuestos farmacéuticos a través de las estructuras tisulares que separan el oído medio y el interno, en particular la membrana de la ventana redonda, depende de diversos factores, tales como el peso molecular, la concentración, la liposolubilidad, la carga eléctrica y el espesor de la membrana (Goycoolea M. y Lundman L.,

Microscopy Research and Technique 36: 21-211 (1997)). A falta de datos experimentales obtenidos in vivo o con tejido de la membrana, es imposible poder conocer la capacidad de cualquier compuesto farmacéutico o formulación de administración tópica del oído interno para atravesar las estructuras tisulares que separan el oído medio y el oído interno.

Selivanova y col., Laryngo-Rhino-Otol (82): 235-239 (23) han demostrado in vivo que el ácido hialurónico aumenta la permeabilidad de la membrana de la ventana redonda y que, de este modo, la sustancia de ensayo lidocaína se difunde más rápidamente en el oído interno y produce un mayor efecto. Chandrasekhar S., Otology & Neurotology (22): 18-23 (21) han demostrado in vivo que la inyección transtimpánica de dexametasona con histamina produce mayores concentraciones de este esteroide en la perilinfa del oído interno que cuando se administra sin ella.

Existe una extensa literatura referente a la administración (tópica) de compuestos farmacéuticos para tratar enfermedades del oido interno. Durante algunos años, en la práctica clínica se han venido administrando localmente esteroides y aminoglucósidos en el oído interno (véase por ejemplo Hoffer y col., Otolaryngologic Clinics of North America (37): 153-16 (24)). Sakata y col., International Tinnitus Journal (2): 129-135 (1996), describen la infusión intratimpánica de dexametasona en la cavidad timpánica de seres humanos. Hoffer y col., Otolaryngologic Clinics of North America (36): 353-358 (23), describen inyecciones transtimpánicas de soluciones de metilprednisolona para el tratamiento del tinnitus después de un traumatismo acústico o de una sordera súbita. En todos estos casos, los medicamentos se administraron en solución. Sin embargo, es menos conocido el tratamiento tópico de enfermedades del oído interno con otras formulaciones.

En el documento WO 1997/38698, de Manning y col., se describe la utilización de polímeros biocompatibles para suministrar compuestos farmacéuticos al oído interno para tratar enfermedades del oído medio y del oído interno, por ejemplo la enfermedad de Méniére o enfermedades infecciosas virales y bacterianas. Se muestran datos experimentales de liberación in vitro correspondientes a una formulación de ácido hialurónico con gentamicina.

En el documento WO 24/2269, de Puel y col., se describe el suministro de agentes neuromoduladores, en particular el antagonista de NMDA gaciclidina, D-AP5, MK 81 y 7-cloroquinurenato, con diversas formulaciones, incluyendo vehículos farmacológicos como espuma de gel, ácido hialurónico o adhesivo de fibrina, para el tratamiento de varias enfermedades del oído interno. Además, en el documento WO 24/2269 se describen numerosos métodos... [Seguir leyendo]

1. Composición que contiene

i. como principio activo farmacéutico 2- (2-clorofenil) -2- (metilamino) ciclohexanona (ketamina) o una forma enantiomérica de ketamina o una sal farmacéuticamente activa de la misma, y

ii. como polímero biocompatible gel de ácido hialurónico 5

para su uso como un medicamento en la prevención o en el tratamiento de enfermedades del oído interno, donde el medicamento está formulado para la administración dentro del oído medio o en la estructura interfacial del oído medio y donde el principio activo farmacéutico está disuelto o suspendido en el gel de ácido hialurónico.

2. Composición para su uso como medicamento según la reivindicación 1, caracterizada porque la ketamina se 10 proporciona en forma de sal clorhidrato de su forma de base libre.

3. Composición para su uso como medicamento según la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo farmacéutico es (S) -ketamina.

4. Composición para su uso como medicamento según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la composición contiene al menos otro principio activo farmacéutico. 15

5. Composición para su uso como medicamento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 4, caracterizada porque contiene adicionalmente componentes seleccionados de entre el grupo consistente en vehículos, tampones, excipientes, aditivos y sustancias que aumentan la permeabilidad de la estructura tisular interfacial del oído interno, farmacéuticamente aceptables.

6. Composición para su uso como medicamento según la reivindicación 5, caracterizada porque la sustancia que 20 aumenta la permeabilidad es histamina.

7. Composición para su uso como medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el medicamento está formado como una formulación de liberación controlada de fármaco.

8. Composición para su uso como medicamento según la reivindicación 7, caracterizada porque el medicamento formulado como una formulación de liberación controlada de fármaco libera el principio activo farmacéutico a lo 25 largo de varias horas o incluso hasta varias semanas.

9. Composición para su uso como medicamento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 8, caracterizada porque el medicamento es inyectable y varía su viscosidad al ser insertado dentro del oído medio.

10. Composición para su uso como medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada 30 porque el medicamento modifica su perfil de liberación mediante la exposición a agentes químicos.

11. Composición para su uso como medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el medicamento es para la liberación dirigida a la estructura tisular interfacial del oído medio diana mediante bioadhesión o por propiedades mecánicas.

12. Composición para su uso como medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada 35 porque el medicamento se proporciona en forma de un implante.

13. Composición para su uso como medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque la enfermedad del oído interno se selecciona de entre tinnitus, pérdida de audición, inflamaciones o infecciones del oído interno, trastornos autoinmunes, vértigo o enfermedad de MéniÃre.

14. Composición para su uso como medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada 40 porque la enfermedad del oído interno se selecciona de entre degeneración celular del oído inducida por excitotoxicidad o degeneración celular del oído interno inducida por la edad.

15. Composición para su uso como medicamento según la reivindicación 1, caracterizada porque el medicamento se administra por infusión, por inyección o por deposición mediante un instrumento quirúrgico.