Un medicamento que comprende (a) un corticosteroide; y (b) dipiridamol para utilizarse en un método para tratar a un paciente que tiene un desorden inmuno-inflamatorio o está en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio,

donde dicho desorden inmuno-inflamatorio se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, psoriasis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, fibromialgia, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren y muerte de células del cerebro inducida por embolia; donde dicho medicamento comprende dicho dipiridamol y dicho corticosteroide, los cuales deben ser administrados de manera simultánea o dentro de 14 días uno del otro, en cantidades y por una duración suficiente para tratar a dicho paciente

Campo de la Invención

La invención se refiere al tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios.

Antecedentes de la Invención

Los desórdenes inmuno-inflamatorios (por ejemplo, artritis reumatoide, psoriasis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, muerte celular cerebral inducida por embolia, espondilitis anquilosante, fibromialgia, y dermatosis inflamatoria, asma, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, esclerosis sistémica, y síndrome de Sjögren) se caracterizan por la mala regulación del sistema inmune y la activación inapropiada de las defensas corporales, dando como resultado daños al tejido sano.

El uno por ciento de los seres humanos de todo el mundo están afligidos con artritis reumatoide (AR), una enfermedad progresiva implacable que causa severo hinchamiento, dolor, y la eventual deformidad y destrucción de las articulaciones. De acuerdo con la Arthritis Foundation (Fundación de Artritis), la artritis reumatoide afecta actualmente a más de dos millones de americanos, de los cuales las mujeres tienen tres veces más posibilidades de ser afligidas. La artritis reumatoide se caracteriza por inflamación del revestimiento de las articulaciones y/u otros órganos internos, y por la presencia de números elevados de linfocitos y altos niveles de citocinas pro-inflamatorias.

El diagnóstico de la artritis reumatoide incluye en general: (i) rigidez matutina en las articulaciones que dura cuando menos una hora antes de mejorar, (ii) artritis de tres o más áreas de la articulación que tienen simultáneamente hinchamiento del tejido blando o fluido; (iii) artritis de cuando menos una articulación de la mano; (iv) artritis simétrica, es decir, la involucración simultánea de la misma área de la articulación sobre ambos lados del cuerpo; (v) nódulos reumatoides; (vi) factor reumatoide en suero anormal; y (vii) cambios radiográficos típicos de la artritis reumatoide en las radiografías posteroanteriores de la mano y la muñeca, que incluyen erosiones o descalsificación ósea inequívoca localizada en, o más marcada adyacente a, las articulaciones involucradas. Los pacientes se clasifican por tener artritis reumatoide si han estado presentes cuando menos cuatro de estos siete criterios, (i) a (iv), durante cuando menos seis semanas. (American College of Rheumatology, 1987 Criteria for the Classification of Acute Arthritis of Rheumatoid Arthritis, basado en Arnett, F.C. y colaboradores, Arthritis Rheum. 1988; 31:315-324). No se requiere el dolor por sí mismo para el diagnóstico de artritis reumatoide.

El tratamiento de artritis reumatoide incluye en general estrategias anti-inflamatorias dirigidas a la supresión de las manifestaciones clínicas de inflamación de las articulaciones, incluyendo espesamiento sinovial, ablandamiento de las articulaciones, y rigidez de las articulaciones. Los fármacos utilizados para resolver estos signos y síntomas incluyen en general: (i) fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs, por sus siglas en inglés; por ejemplo detoprofeno, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, quetoprofeno, meclofenameato, ácido mefenámico, meloxicam, nabumeona, naproxeno-sodio, oxaprocina, piroxicam, sulindaco, tolmetina, celecoxib, rofecoxib, aspirina, salicilato de colina, salsato, y salicilato de sodio y magnesio) -estos fármacos pueden ser adecuados para la artritis reumatoide leve, pero parecen no alterar el curso a largo plazo de la enfermedad; y (ii) esteroides (por ejemplo, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamsinolona).

El tratamiento de artritis reumatoide también puede incluir estrategias dirigidas a limitar el daño a largo plazo de la articulación y la deformidad causada por la inflamación de las articulaciones. Estos tratamientos se describen en general como DMARDs (por sus siglas en inglés), es decir, fármacos anti-reumáticos modificadores de la enfermedad (por ejemplo, ciclosporina, azatioprina, metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, hidroxicloroquina, sulfasalacina, D-penicilamina, minociclina, oro, etanercept (receptor de TNF soluble) e infliximab (un anti-cuerpo monoclonal quimérico anti-TNF)).

Existe una necesidad de desarrollar nuevas composiciones para el tratamiento de desórdenes inmunoinflamatorios.

Compendio de la Invención

Hemos descubierto que la combinación de dipiridamol (también conocido como 2,6-bis(dietanolamino)4,8-dipiperidinopirimido(5,4-d) piri-midina), y corticosteroides, tales como fludrocortisona (también conocida como acetato de 9-alfa-fluoro-11-beta, 17-alfa, 21-trihidroxi-4-pregnadieno-3,20-diona) o prednisolona (también conocida como 1deshidrocortisol; 1-deshidrohidrocortisona; 1,4-pregnadieno-11beta,17alfa,21-triol-3,20-diona; y 11beta,17alfa, 21-trihidroxi1,4-pregnadieno-3,20-diona), provoca una supresión sustancial de los niveles de TNFα inducida en las células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMCs, por sus siglas en inglés).

**(Ver fórmula)**

De conformidad con lo anterior, la invención proporciona una composición para el tratamiento de un paciente que tenga, o que esté en riesgo de desarrollar, un desorden inmuno-inflamatorio. El método incluye administrar

(i) un corticosteroide; y (ii) dipiridamol. Los dos componentes se administran cada uno en una cantidad que, al combinarse, sea suficiente para tratar o prevenir el desorden inmuno-inflamatorio.

El dipiridamol y el corticosteroide pueden estar presentes en composiciones farmacéuticas que contengan un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable, y se administran en dosificaciones y frecuencias suficientes para suprimir los niveles de TNFα lo suficiente para producir un beneficio terapéutico al paciente. El dipiridamol y el corticosteroide se pueden administrar dentro de 14 días uno del otro (por ejemplo, dentro de 10 días, dentro de 5 días, 24 horas, o 1 hora uno del otro, o inclusive de una forma simultánea). La administración de cada compuesto puede hacerse, por ejemplo, de 1 a 5 veces al día, o como sea necesario para aliviar los síntomas.

De acuerdo con lo anterior, esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas, paquetes farmacéuticos, y equipos que contengan dipiridamol y uno o más corticosteroides. Las composiciones (composiciones farmacéuticas y paquetes farmacéuticos) de la invención pueden proporcionar combinaciones de orden más alto de dipiridamol y corticosteroides. De una manera específica, se puede combinar con uno, dos, tres, o más corticosteroides. En las modalidades preferidas, el dipiridamol, el corticosteroide, o ambos, están aprobados por la United States Food and Drug Administration (USFDA, por sus siglas en inglés, Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos) para administrarse a un ser humano.

La invención descrita en la presente se ha ejemplificado utilizando los corticosteroides fludrocortisona (también conocida como acetato de 9-alfa-fluoro-11-beta,17-alfa,21-trihidroxi-4-pregneno-3,20-diona) y prednisolona (también conocida como 1-deshidrocortisol; 1-deshidrohidrocortisona; 1,4-pregnadieno-11beta, 17alfa, 21-triol-3,20-diona; y 11beta, 17alfa, 21-trihidroxi-1,4-pregnadieno-3,20-diona); sin embargo, un técnico en la materia reconocerá que también se pueden utilizar análogos estructurales y funcionales de estos corticosteroides en combinación con el dipiridamol en los métodos y composiciones de la presente invención. Se pueden identificar otros corticosteroides útiles basándose en las características estructurales compartidas y en el mecanismo de acción aparente entre la familia de corticosteroides.

El dipiridamol y el corticosteroide se pueden administrar en las mismas o en diferentes formulaciones farmacéuticas. Las composiciones o componentes farmacéuticos del paquete farmacéutico se pueden administrar por las mismas o diferentes vías, e incluyen la administración oral, rectal, intravenosa, intramuscular, sub-cutánea, intra-articular, por inhalación, tópica o transdérmica, vaginal, y oftálmica.

Las dosificaciones del dipiridamol y el corticosteroide se pueden determinar individualmente; sin embargo, el dipiridamol se administra normalmente a pacientes humanos en 0.5 a 800 mg/día, en 18 a 600 mg/día, o en 50 a 400 mg/día. Los corticosteroides se administran normalmente en 0.1 a 1,500 mg/día, en 0.5 a 30 mg/día, o en 0.5 a 10 mg/día. Se prefieren las dosis bajas de corticosteroides (por ejemplo, 10 mg/día o menos de prednisolona, o su equivalente).... [Seguir leyendo]

1. Un medicamento que comprende

(a) un corticosteroide; y

(b) dipiridamol

para utilizarse en un método para tratar a un paciente que tiene un desorden inmuno-inflamatorio o está en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio, donde dicho desorden inmuno-inflamatorio se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, psoriasis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, fibromialgia, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren y muerte de células del cerebro inducida por embolia; donde dicho medicamento comprende dicho dipiridamol y dicho corticosteroide, los cuales deben ser administrados de manera simultánea o dentro de 14 días uno del otro, en cantidades y por una duración suficiente para tratar a dicho paciente.

2. El medicamento para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho corticoesteroide es algestona, 6-alfa-fluoroprednisolona, 6-alfa-metilprednisolona, 21-acetato de 6-alfa-metilprednisolona, sal sódica de 21hemisuccinato de 6-alfa-metilprednisolona, 17-butirato de 21-acetato de 6-alfa-9-alfa-difluoroprednisolona, amcinafal, beclometasona, dipropionato de beclometasona, monohidrato de dipropionato de beclometasona, 6-beta-hidroxicortisol, betametasona, 17-valerato de betametasona, budesonida, clobetasol, propionato de clobetasol, clobetasona, clocortolona, pivalato de clocortolona, cortisona, acetato de cortisona, cortodoxona, deflazacort, 21-desoxicortisol, deprodona, descinolona, desonida, desoximetasona, dexametasona, 21-acetato de dexametasona, diclorisona, diflorasona, diacetato de diflorasona, diflucortolona, doxibetasol, fludrocortisona, flumetasona, pivalato de flumetasona, flumoxonida, flunisolida, fluocinonida, acetonida de fluocinolona, 9-fluorocortisona, fluorohidroxiandrostenodiona, fluorometolona, acetato de fluorometolona, fluoximesterona, flupredideno, fluprednisolona, flurandrenolida, formocortal, halcinonida, halometasona, halopredona, hircanosida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, probutato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, 6-hidroxidexametasona, isoflupredona, acetato de isoflupredona, isoprednideno, meclorisona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, parametasona, acetato de parametasona, prednisolona, acetato de prednisolona, metasulfobenzoato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, tebutato de prednisolona, ácido libre de 21-hemisuccinato de prednisolona, 21-acetato de prednisolona, prednisolona-21(beta-D-glucuronida), prednisona, prednilideno, procinonida, tralonida, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, 21-palmitato de acetonida de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona, o wortmannina.

3. El medicamento para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 2, donde dicho corticoesteroide es fludrocortisona o prednisolona.

4. El medicamento para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicho corticosteroide es prednisolona o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.

5. El medicamento para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3 ó 4, donde dicho medicamento comprende dipiridamol y dicho corticosteroide, los cuales deben ser administrados dentro de diez días uno del otro, dentro de cinco días uno del otro, dentro de veinticuatro horas uno del otro, dentro de una hora uno del otro o dicho dipiridamol y dicho corticosteroide pueden ser administrados simultáneamente.

6. El medicamento para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 1, 3 ó 4, donde dicho medicamento comprende dicho dipiridamol y dicho corticosteroide, los cuales deben administrarse en la misma formulación farmacéutica.

7. El medicamento para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 1 ó 4, 5 ó 6, donde dicho desorden inmuno-inflamatorio es artritis reumatoide, psoriasis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante o esclerosis múltiple.

8. El medicamento para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 1, 4, 5, 6 ó 7, donde dicho medicamento comprende dicho dipiridamol en una cantidad de 0.5 a 800 mg/día y comprende dicho corticosteroide en una cantidad de 0.1 a 1500 mg/día, donde dicho medicamento comprende dicho dipiridamol en una cantidad de 18 a 600 mg/día y comprende dicho corticosteroide en una cantidad de 0.5 a 30 mg/día o donde dicho medicamento comprende dicho corticosteroide en una cantidad de 0.5 a 10 mg/día.

9. El medicamento para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 1, 3, 4 ó 7, donde dicho medicamento comprende una dosis diaria de 18 a 600 mg de dipiridamol o una dosis diaria de 50 a 400 mg de dipiridamol.

10. El medicamento para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 1, 3, 4 ó 7, donde dicho medicamento comprende una dosis diaria de 0.5 a 10 mg de fludrocortisona o prednisolona.

11. El medicamento para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 1, 3 ó 4, donde dicho medicamento es formulado para administración oral o intravenosa.

12. Un medicamento que consiste en ingredientes activos y excipientes, donde dichos ingredientes activos consisten en un corticosteroide y dipiridamol y donde dicho medicamento es formulado para administración oral.

13. El medicamento de la reivindicación 12, donde dicho corticoesteroide es algestona, 6-alfafluoroprednisolona, 6-alfa-metilprednisolona, 21-acetato de 6-alfa-metilprednisolona, sal sódica de 21-hemisuccinato de 6alfa-metilprednisolona, 17-butirato de 21-acetato de 6-alfa-9-alfa-difluoroprednisolona, amcinafal, beclometasona, dipropionato de beclometasona, monohidrato de dipropionato de beclometasona, 6-beta-hidroxicortisol, betametasona, 17valerato de betametasona, budesonida, clobetasol, propionato de clobetasol, clobetasona, clocortolona, pivalato de clocortolona, cortisona, acetato de cortisona, cortodoxona, deflazacort, 21-desoxicortisol, deprodona, descinolona, desonida, desoximetasona, dexametasona, 21-acetato de dexametasona, diclorisona, diflorasona, diacetato de diflorasona, diflucortolona, doxibetasol, fludrocortisona, flumetasona, pivalato de flumetasona, flumoxonida, flunisolida, fluocinonida, acetonida de fluocinolona, 9-fluorocortisona, fluorohidroxiandrostenodiona, fluorometolona, acetato de fluorometolona, fluoximesterona, flupredideno, fluprednisolona, flurandrenolida, formocortal, halcinonida, halometasona, halopredona, hircanosida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, probutato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, 6hidroxidexametasona, isoflupredona, acetato de isoflupredona, isoprednideno, meclorisona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, parametasona, acetato de parametasona, prednisolona, acetato de prednisolona, metasulfobenzoato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, tebutato de prednisolona, ácido libre de 21-hemisuccinato de prednisolona, 21-acetato de prednisolona, prednisolona-21(beta-D-glucuronida), prednisona, prednilideno, procinonida, tralonida, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, 21-palmitato de acetonida de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona, o wortmannina.

14. El medicamento de la reivindicación 13, donde dicho corticosteroide es fludrocortisona o prednisolona.

15. El medicamento de la reivindicación 14, donde dicho corticosteroide es prednisolona o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.

16. El medicamento de la reivindicación 14 ó 15, donde dicho medicamento comprende una dosis diaria de 0.5 a 10 mg de fludrocortisona o prednisolona.

17. El medicamento de la reivindicación 12, 14 ó 15, donde dicho medicamento comprende una dosis diaria de 0.5 a 10 mg de corticosteroide.

18. El medicamento de la reivindicación 12, 14 ó 15, donde dicho medicamento comprende una dosis diaria de 18 a 600 mg de dipiridamol o una dosis diaria de 50 a 400 mg de dipiridamol.

19. Una composición que comprende dos ingredientes activos, donde el primero de dichos ingredientes activos es un corticosteroide y el segundo de dichos ingredientes activos es dipiridamol, y donde dicha composición es formulada para administración oral.

20. La composición de la reivindicación 19, donde dicho corticoesteroide es algestona, 6-alfafluoroprednisolona, 6-alfa-metilprednisolona, 21-acetato de 6-alfa-metilprednisolona, sal sódica de 21-hemisuccinato de 6alfa-metilprednisolona, 17-butirato de 21-acetato de 6-alfa-9-alfa-difluoroprednisolona, amcinafal, beclometasona, dipropionato de beclometasona, monohidrato de dipropionato de beclometasona, 6-beta-hidroxicortisol, betametasona, 17valerato de betametasona, budesonida, clobetasol, propionato de clobetasol, clobetasona, clocortolona, pivalato de clocortolona, cortisona, acetato de cortisona, cortodoxona, deflazacort, 21-desoxicortisol, deprodona, descinolona, desonida, desoximetasona, dexametasona, 21-acetato de dexametasona, diclorisona, diflorasona, diacetato de diflorasona, diflucortolona, doxibetasol, fludrocortisona, flumetasona, pivalato de flumetasona, flumoxonida, flunisolida, fluocinonida, acetonida de fluocinolona, 9-fluorocortisona, fluorohidroxiandrostenodiona, fluorometolona, acetato de fluorometolona, fluoximesterona, flupredideno, fluprednisolona, flurandrenolida, formocortal, halcinonida, halometasona, halopredona,

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

hircanosida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, probutato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, 6hidroxidexametasona, isoflupredona, acetato de isoflupredona, isoprednideno, meclorisona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, parametasona, acetato de parametasona, prednisolona, acetato de prednisolona, metasulfobenzoato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, tebutato de prednisolona, ácido libre de 21-hemisuccinato de prednisolona, 21-acetato de prednisolona, prednisolona-21(beta-D-glucuronida), prednisona, prednilideno, procinonida, tralonida, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, 21-palmitato de acetonida de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona, o wortmannina.

21. La composición de la reivindicación 19, donde dicha composición comprende una dosis diaria de 10 18 a 600 mg de dipiridamol o una dosis diaria de 50 a 400 mg de dipiridamol.

22. La composición de la reivindicación 20 ó 21, donde dicho corticosteroide es fludrocortisona o prednisolona.

23. La composición de la reivindicación 22, donde dicho corticosteroide es prednisolona o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.

15 24. La composición de la reivindicación 22 ó 23, donde dicha composición comprende una dosis diaria de 0.5 a 10 mg de fludrocortisona o prednisolona.