Ácido biliar no conjugado junto con galato de propilo y/o BHA para potenciar la absorción de macromoléculas.

Una composicion farmaceutica que comprende una mezcla de:

(a) un principio macromolecular activo;

y

(b) un acido o sal biliar no conjugado; y

(c) un aditivo escogido de galato de propilo e hidroxianisol de butilo (BHA) y analogos y derivados del mismo, omezclas del mismo; en el que dichos analogos y derivados de galato de propilo son esteres de alquilo C1-12,alquiloxi C1-12, alquiltio C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada de acido galico y los compuestosestan sustituidos opcionalmente con halogeno, alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltio C1-12 o alquenilo C2-12 decadena lineal o ramificada y los analogos y derivados de BHA son analogos y derivados de hidroxianisol en losque el grupo metoxi unido al anillo aromatico y/o al hidrogeno orto del grupo hidroxilo estan sustituidos poralquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltio C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada, sustituidos oinsustituidos en cualquier posicion por atomos de halogeno;

en la que la mezcla comprende al menos 1 % en peso del aditivo (c).

Ácido biliar no conjugado junto con galato de propilo y/o BHA para potenciar la absorción de macromoléculas La presente invención se refiere a una composición farmacéutica y al uso de materiales que tienen eficacia en el refuerzo de captación de macromoléculas desde la luz del intestino a través de la pared intestinal y hacia el interior del resto del cuerpo en la preparación de un medicamento. En concreto, se describen formulaciones en las que las sales biliares se combinan con otros materiales de un modo tal que mejoran el funcionamiento de estas sales biliares (en términos de eficacia, reproducibilidad o estabilidad) en comparación con las formulaciones empleadas hasta la fecha.

Las sales biliares ya se reconocen como potenciadores altamente eficaces de la permeación en el intestino. Son compuestos de superficie activa que se pueden incorporar con facilidad en membranas de fosfolípidos de las células y producen una serie de cambios en el comportamiento y la morfología celular. Aunque el mecanismo de acción preciso es desconocido, un posible modo de acción es la abertura transitoria de las uniones herméticas entre entericitos, lo que permite que los materiales de las proximidades pasen entre estas células y en el fluido extracelular basal en la capa de entericitos. La evidencia de esto viene dada por experimentos en laboratorios que demuestran reducción en la resistencia eléctrica transepitelial (TEER) de las monocapas de las células enterocitos, indicativo de la formación de canales acuosos entre células, capaces de conducir la electricidad sin impedimentos.

Dado que la acción peristáltica en el intestino tiende a alentar la dispersión rápida de las formulaciones farmacéuticas sobre un área de superficie más grande, es importante que las sales biliares en la formulación se disolverán rápidamente y permanecerán en forma de una solución durante el mayor tiempo posible, de modo que la concentración local de las sales biliares se pueda mantener lo más alta posible con el fin de ejercer su efecto 25 máximo. Por esta razón, la mayoría de los trabajadores han usado sales biliares conjugadas tales como taurocolato o taurodesoxicolato, ya que estas son fácilmente solubles en un amplio intervalo de pH, incluidos valores de pH tan bajos como 3, que se pueden encontrar en el intestino. No obstante, estas sales biliares no son tan eficaces como algunas sales no conjugadas, particularmente desoxisales biliares, tales como quenodesoxicolato o desoxicolato, aunque estos a menudo no son solubles a valores de pH muy por debajo de la neutralidad. Por tanto, el rendimiento de sales biliares no conjugadas, tales como un potenciador de la permeación, cabría esperar que fuera muy variable según el pH en el área del intestino donde estaba funcionando, que, a su vez, determinaría si la sal biliar estaba presente como solución (eficaz) o un precipitado (poco eficaz) -.

Con el fin de superar esta falta de reproducibilidad se han descrito abordajes en los que la sal biliar se combina con un agente que ajusta el pH en el intestino a más de 7, 5, con el fin de asegurar que la sal biliar esté en forma soluble. Por desgracia, la inclusión de dichos agentes en la formulación puede afectar de forma adversa a la integridad y estabilidad de las sustancias activas sensibles incluidas en la formulación, tales como péptidos y proteínas. Asimismo, se sabe que el pH óptimo para las proteasas intestinales es de aproximadamente 8, de modo que la adopción de dicho abordaje puede aumentar la degradación debido a la actividad de proteasa endógena.

Otro abordaje para potenciar la biodisponibilidad de una macromolécula se describe en el documento WO 9733531, en el que se trata una composición farmacéutica que contiene un agente peptídico que proporciona una liberación dirigida del péptido en el intestino en virtud de un vehículo resistente a ácido. La composición incluye un potenciador de la absorción y un agente reductor del pH.

En el documento WO 9721448 se describe otro abordaje y se debate una preparación de calcitonina oral que incluye un potenciador de la absorción y, opcionalmente, un inhibidor de la enzima proteasa seleccionado de aprotinina, un inhibidor de la carboxipeptidasa de patata y quimostatina. El potenciador puede ser un ácido biliar o sal del mismo o un tensioactivo no iónico o una ciclodextrina o un derivado de la misma.

La presente invención describe un abordaje alternativo para potenciar la biodisponibilidad de un principio macromolecular activo en el que las sales biliares se combinan con aditivos que, sorprendentemente, son capaces de mantener estas sales biliares en solución a valore de pH inferiores a 7, equivalente a los valores de pH que habitualmente se encuentran en el intestino delgado. En particular, se ha encontrado que la coformulación de las 55 sales biliares bien con galato de propilo, hidroxianisol de butilo o ciertos análogos o derivados del mismo, o con mezclas de los mismos, puede dar lugar a polvos sólidos que, cuando se añaden a fluidos intestinales simulados en un amplio intervalo de proporciones diferentes, se disuelven fácilmente, incluso cuando el pH inicial del fluido es tan bajo como pH 5. Dressman y col. (Dressman, B Jennifer & Reppas, Christos European Journal of Pharmaeuetical Sciences 11 Suppl2 (2000) S73-S80 ''In vitro-in vivo correlations for lipophilic, poorly water soluble drugs.") . describen fluidos intestinales simulados adecuados que se pueden usar como modelos para los contenidos en la luz del intestino en estados de ayunas o pospandrial.

Las composiciones descritas en la presente invención son particularmente ventajosas cuando se preparan formulaciones de dosis sólidas para administración oral bien como cápsulas o comprimidos con recubrimiento 65 entérico. Los componentes sólidos de la composición también pueden estar incorporados en una formulación farmacéutica como dispersión en un líquido no acuoso.

En el caso del galato de propilo, que es un material muy insoluble en agua, sorprendentemente se ha encontrado que la coformulación con sales biliares, incluido el quenodesoxicolato, puede potenciar marcadamente la solubilización del galato de propilo en agua y, en particular, en fluidos intestinales simulados. Por tanto, el quenodesoxicolato y el galato de propilo pueden potenciar mutuamente la solubilidad acuosa uno de otro a niveles de pH inferiores a pH 7. En vista del hecho de que el propio galato de propilo es muy insoluble en agua, no se prevería que la adición de quenodesoxicolato diera como resultado una formulación que fuera más fácilmente soluble y un experto en la técnica no estaría motivado para intentar dicho procedimiento.

La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla de:

(a) un principio macromolecular activo; y

(b) un ácido o sal biliar no conjugado; y

(c) un aditivo escogido de galato de propilo e hidroxianisol de butilo y análogos y derivados del mismo, o mezclas del mismo; en el que dichos análogos y derivados de galato de propilo son ésteres de alquilo C1-12,

alquiloxi C1-12, alquiltio C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada de ácido gálico y los compuestos están sustituidos opcionalmente con halógeno, alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltio C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada y los análogos y derivados de BHA son análogos y derivados de hidroxianisol en los que el grupo metoxi unido al anillo aromático y/o al hidrógeno orto del grupo hidroxilo están sustituidos por alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltio C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada, sustituidos o insustituidos en cualquier posición por átomos de halógeno; en la que la mezcla comprende al menos 1 % en peso del aditivo (c) .

La invención también proporciona un aditivo escogido de galato de propilo y BHA y análogos y derivados del mismo (como se ha definido anteriormente) o mezclas del mismo para usar junto con un ácido o sal biliar no conjugado en 25 una composición farmacéutica como potenciador de la absorción de macromoléculas a lo largo de la pared intestinal.

En una realización adicional, la invención proporciona el uso de un ácido o sal biliar no conjugado, junto con un aditivo escogido de galato de propilo y BHA, y análogos y derivados del mismo (como se ha definido anteriormente)

o mezclas de los mismos en la fabricación de un medicamento que contiene un principio macromolecular activo, siendo dicho medicamento una composición de la presente invención, con el fin de potenciar la absorción del principio macromolecular activo en el cuerpo humano o animal.

Los principios macromoleculares activos que entran dentro del alcance de la invención incluyen... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende una mezcla de:

(a) un principio macromolecular activo; y

(b) un ácido o sal biliar no conjugado; y

(c) un aditivo escogido de galato de propilo e hidroxianisol de butilo (BHA) y análogos y derivados del mismo, o mezclas del mismo; en el que dichos análogos y derivados de galato de propilo son ésteres de alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltio C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada de ácido gálico y los compuestos

están sustituidos opcionalmente con halógeno, alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltio C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada y los análogos y derivados de BHA son análogos y derivados de hidroxianisol en los que el grupo metoxi unido al anillo aromático y/o al hidrógeno orto del grupo hidroxilo están sustituidos por alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltio C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada, sustituidos o insustituidos en cualquier posición por átomos de halógeno;

en la que la mezcla comprende al menos 1 % en peso del aditivo (c) .

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende menos del 5% en peso de agua,

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que la composición está recubierta con un recubrimiento entérico que se hace permeable a un pH de 3 a 7.

4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la proporción en peso de la sal biliar no conjugada/aditivo ( (b + c) con el principio macromolecular activo es al menos 5:1. 25

5. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la mezcla está en forma de una solución o una dispersión de micropartículas.

6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la mezcla está en forma 30 sólida.

7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el principio macromolecular activo es un polipéptido o proteína, polinucleótido, polisacárido o una mezcla de los mismos.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el principio macromolecular activo se escoge de insulina, calcitonina, hormona de crecimiento, hormona paratiroidea o eritropoyetina y derivados y análogos de los mismos, bien sintéticos o de fuentes naturales, conforme a estructuras derivadas de origen humano o animal, o es GLP1, GCSF, o ARN de cadena sencilla, doble o triple.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el principio macromolecular activo es insulina, calcitonina, hormona paratiroidea o un derivado o análogo de las mismas, bien sintéticas o de fuentes naturales, conforme a estructuras derivadas de origen humano o animal.

10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el principio macromolecular activo es insulina o 45 un derivado o análogo de las mismas, bien sintéticas o de fuentes naturales, conforme a estructuras derivadas de origen humano o animal y la composición comprende además un agente de sensibilización a la insulina.

11. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el ácido o sal biliar no conjugado es quenodesoxicolato. 50

12. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para usar en el tratamiento terapéutico o diagnóstico del cuerpo humano o animal.

13. Uso de una sal o ácido biliar no conjugado, junto con un aditivo escogido de galato de propilo y BHA y análogos

y derivados del mismo, o mezclas del mismo en la fabricación de un medicamento que contiene un principio macromolecular activo; siendo dicho medicamento una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 con el fin de potenciar la absorción del principio macromolecular activo en el cuerpo humano o animal, en la que dichos análogos y derivados de galato de propilo son ésteres de alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltio C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada de ácido gálico y los compuestos están sustituidos 60 opcionalmente con halógeno, alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltio C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada y los análogos y derivados de BHA son análogos y derivados de hidroxianisol en los que el grupo metoxi unido al anillo aromático y/o al hidrógeno orto del grupo hidroxilo están sustituidos por alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltio C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada, sustituidos o insustituidos en cualquier posición por átomos de halógeno.

14. Un aditivo escogido de galato de propilo y BHA, y análogos y derivados del mismo, o mezclas del mismo, para usar junto con un ácido o sal biliar no conjugado en una composición farmacéutica como potenciador para la absorción de macromoléculas a lo largo de la pared intestinal, en el que dichos análogos y derivados de galato de propilo son ésteres de alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltio C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada de ácido gálico y los compuestos están sustituidos opcionalmente con halógeno, alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltio C112 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada y los análogos y derivados de BHA son análogos y derivados de hidroxianisol en los que el grupo metoxi unido al anillo aromático y/o al hidrógeno orto del grupo hidroxilo están sustituidos por alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquiltio C1-12 o alquenilo C2-12 de cadena lineal o ramificada, sustituidos o insustituidos en cualquier posición por átomos de halógeno;

15. Un aditivo de acuerdo con la reivindicación 14 para un uso como se ha definido en la reivindicación 14, en el que la (s) macromolécula (s) que se va (n) a absorber es un polipéptido o proteína, polinucleótido, polisacárido o una mezcla de los mismos.

16. Un aditivo de acuerdo con la reivindicación 14 para un uso como se ha definido en la reivindicación 15, en el que la (s) macromolécula (s) que se va (n) a absorber se escogen de insulina, calcitonina, hormona de crecimiento, hormona paratiroidea o eritropoyetina y derivados y análogos de los mismos, bien sintéticos o de fuentes naturales, conforme a estructuras derivadas de origen humano o animal, o es GLP1, GCSF, o ARN de cadena sencilla, doble o triple.

17. Un aditivo de acuerdo con la reivindicación 14 para un uso como se ha definido en la reivindicación 16, en el que la (s) macromolécula (s) que se va (n) a absorber es insulina, calcitonina, hormona paratiroidea o un derivado o análogo de las mismas, bien sintéticas o de fuentes naturales, conforme a estructuras derivadas de origen humano o animal.

18. Un aditivo de acuerdo con la reivindicación 14 para un uso como se ha definido en la reivindicación 17, en el que la (s) macromolécula (s) que se va (n) a absorber es insulina o derivado o análogo de las mismas, bien sintéticas o de fuentes naturales, conforme a estructuras derivadas de origen humano o animal, y también hay presente un agente sensibilizador a insulina.

19. Un aditivo de acuerdo con la reivindicación 14 para un uso como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en el que la composición comprende menos del 5% en peso de agua.

20. Un aditivo de acuerdo con la reivindicación 14 para un uso como se ha definido en una cualquiera de las

reivindicaciones 14 a 18, en el que la (s) macromolécula (s) que se va (n) a absorber se incorpora (n) en el aditivo en forma de una solución, como una dispersión de micropartículas o como un sólido.