Composiciones farmacéuticas que tienen la biodisponibilidad deseable.

Una composición farmacéutica oftálmica acuosa, que comprende:

un vehículo farmacéutico adecuado para su aplicación tópica al ojo;

una cantidad de un agente terapéutico;

una cantidad eficazmente baja de un tensioactivo; y

polyquaternium-1 como conservante;

en la que el agente terapéutico incluye el agente terapéutico prostaglandina y el tensioactivo incluye un aceite vegetal tensioactivo hidrogenado y/o etoxilado;

en el que la cantidad del agente terapéutico prostaglandina es al menos un 0,00001 % p/v, pero es inferior al 5 % p/v de la composición;

en la que la cantidad eficazmente baja del aceite vegetal tensioactivo hidrogenado y/o etoxilado es al menos un 0,005 % p/v pero es inferior al 0,3 % p/v de la composición; y en la que la composición está exenta de cloruro de benzalconio.

Composiciones farmacéuticas que tienen la biodisponibilidad deseable Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica la prioridad basada en la solicitud provisional estadounidense con número de serie 61/037.117, presentada el 17 de marzo de 2008, y en la solicitud provisional estadounidense con número de serie 61/111.920, presentada el 6 de noviembre de 2008.

Campo técnico de ia invención

La presente invención está relacionada con composiciones farmacéuticas que contienen concentraciones de tensioactivos que promueven la biodisponibilidad de un agente terapéutico en la composición. De forma más específica la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas tópicas (por ejemplo, composiciones oftálmicas multidosis) que tienen concentraciones relativamente bajas de tensioactivos que promueven la biodisponibilidad de un agente terapéutico (una prostaglandina tal como travoprost).

Antecedentes de ¡a invención

La presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas formuladas para presentar mayor biodisponibilidad de un agente terapéutico de la composición. La composición puede presentar también otras características adicionales o alternativas deseadas. Por ejemplo, la composición puede ser también estéril, puede presentar eficacia antimicrobiana o de preservación deseadas, puede mostrar un grado de estabilidad deseado, combinaciones de los mismos o similares.

Se requiere, a menudo, que los agentes terapéuticos (por ejemplo, fármacos oftálmicos) de muchas composiciones farmacéuticas sean estables en dichas composiciones. Es normalmente indeseable que los agentes farmacéuticos o composiciones totales se descompongan o alteren química o físicamente hasta un grado significativo antes de la aplicación de los agentes a un individuo o de otra manera. Para mantener la estabilidad, las composiciones farmacéuticas se formulan normalmente con ingredientes que pueden potenciar dicha estabilidad o que pueden minimizar los efectos desestabilizantes de otras entidades (por ejemplo, sustancias químicas, condiciones ambientales o similares).

Los tensioactivos son una familia preferida de ingredientes que presentan eficacia significativa en la estabilización de composiciones farmacéuticas y/o sus agentes terapéuticos (especialmente en soluciones oftálmicas acuosas que incluyen componentes relativamente lipófilos y/o relativamente insolubles). Además, se cree generalmente que la estabilidad de un agente o composición puede a menudo conseguirse utilizando concentraciones más grandes de tensioactivos en la composición farmacéutica.

Además de la estabilidad de los agentes o composiciones, es deseable también normalmente que los agentes terapéuticos de las composiciones farmacéuticas presenten grados relativamente altos de biodisponibilidad. Dicha biodisponibilidad se convierte en algo especialmente importante cuando el procedimiento o manera de aplicación o dosificación de la composición farmacéutica concreta proporciona solamente una cantidad limitada de tiempo en el que la composición se absorbe o captura de otra manera por una diana biológica tal como un ojo, oído, garganta o nariz de un individuo. Como ejemplo, las composiciones farmacéuticas oftálmicas aplicadas tópicamente pueden quedarse en o sobre el ojo de un individuo durante un periodo limitado de tiempo (por ejemplo, antes de que las lágrimas transporten la composición a otra parte). De esta manera, es a menudo deseable limitar la concentración de cualquier ingrediente en una composición farmacéutica cuando el ingrediente tiende a inhibir la biodisponibilidad de un agente terapéutico de la composición.

Recientemente, se ha descubierto que los tensioactivos, cuando se usan a determinadas concentraciones superiores, pueden actuar como un ingrediente que puede limitar la biodisponibilidad de un agente terapéutico, particularmente un agente terapéutico oftálmico. En consecuencia, la adición de tensioactivos a composiciones farmacéuticas y particularmente a composiciones oftálmicas puede limitar la biodisponibilidad y, a su vez, la eficacia del agente terapéutico en la composición. Sin embargo, como se ha sugerido anteriormente, los tensioactivos pueden ser también bastante deseables en una composición farmacéutica debido a que pueden aumentar significativamente la estabilidad de una composición farmacéutica o de un agente terapéutico.

El documento US 6.743.439 divulga composiciones de soluciones farmacéuticas acuosas que comprenden un fármaco catiónico, un tensioactivo catiónico, y un copolímero de estireno/anhídrido maleico sulfonado.

El documento WO 00/03736 divulga un producto farmacéutico que comprende una formulación de prostaglandina acuosa y un recipiente de polipropileno.

El documento EP-A-1 547 599 divulga una solución oftálmica que comprende latanoprost.

El documento US 2004/0082660 A1 divulga una composición oftálmica que no contiene sustancialmente cloruro de benzalconio.

El documento WO 98/41208 divulga una composición oftálmica que incluye una prostaglandina, tensioactivos no Iónicos, conservantes, y agentes no Iónicos de ajuste de la toxicidad.

El documento WO 98/25620 divulga suspensiones oftálmicas que contienen brlnzolamida.

El documento US 5.932.572 divulga composiciones oftálmicas que comprenden una combinación de un beta- bloqueante y un ¡n hlbldor de anhldrato carbónico.

El documento WO 98/19680 divulga una combinación de Inhibidores de la anhldrasa carbónica y prostaglandinas para tratar el glaucoma.

El documento WO 98/23809 divulga combinaciones de una prostaglandina y un Inhibidor tópico de la anhidrasa carbónica para el tratamiento de la hipertensión ocular.

A la vista de lo anterior, sería deseable proporcionar una composición farmacéutica con una concentración inferior de tensioactivo y/o una mayor biodisponlbllldad de un agente terapéutico. Además, sería también deseable, aunque no se requiera a no ser que se Indique específicamente otra cosa, que dicha composición presente un nivel de estabilidad deseable.

Sumario de ¡a invención

De acuerdo con ello, la presente Invención se dirige a una composición farmacéutica, concretamente una composición oftálmica, que combina un agente terapéutico con una concentración de tensioactivo relativamente baja. Normalmente, la composición presentará una mayor biodisponlbllldad del agente terapéutico, particularmente cuando se usa para aplicaciones tópicas. En una realización, se proporciona una cantidad eficazmente baja de tensioactivo de tal manera que el área bajo una curva de concentraclón/tlempo cuando se determina para la composición farmacéutica de la presente Invención que se aplica a una diana biológica es al menos de 130 %, más normalmente al menos 200 % e Incluso posiblemente al menos 250 % con respecto a un área bajo una curva de concentraclón/tlempo similar cuando se determina para una composición del control que se aplica a la diana biológica. Para dicha realización, la composición del control tendrá al menos normalmente una cantidad doble de tensioactivo con respecto a la composición farmacéutica.

La presente Invención se ha encontrado particularmente adecuada para su uso en soluciones oftálmicas multidosis. La combinación del agente terapéutico y el tensioactivo para dichas composiciones es la combinación de una prostaglandina (por ejemplo, travoprost) con un aceite vegetal etoxilado y/o hidrogenado (por ejemplo, Aceite de ricino Polyoxyl 40 Hidrogenado).

Breve descripción de tos dibujos

La Fig. 1 es una gráfica ilustrativa del agente terapéutico libre con respecto a la concentración de tensioactivo para una composición oftálmica ilustrativa de acuerdo con un aspecto de la presente invención.

La Fig. 2 es una gráfica ilustrativa de la concentración del agente terapéutico de prostaglandina en una diana biológica frente al tiempo.

La Fig. 3 es una gráfica ilustrativa de la concentración del agente terapéutico de prostaglandina en una diana biológica frente al tiempo de acuerdo con un aspecto de la presente invención.

La Fig. 4. es una gráfica ilustrativa de la concentración del agente terapéutico de prostaglandina en una diana biológica frente al tiempo de acuerdo con un aspecto de la presente invención.

La Fig. 5. es una gráfica ilustrativa de la concentración de agente terapéutico (es decir, inhibidor de la anhidrasa carbónica) en una diana biológica frente al tiempo de acuerdo con un aspecto de la presente invención.

La Fig. 6 es una gráfica ilustrativa de la concentración de agente terapéutico (es decir, inhibidor de la anhidrasa carbónica) en una diana... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica oftálmica acuosa, que comprende:

un vehículo farmacéutico adecuado para su aplicación tópica al ojo; una cantidad de un agente terapéutico; una cantidad eficazmente baja de un tensioactivo; y polyquaternium-1 como conservante;

en la que el agente terapéutico incluye el agente terapéutico prostaglandina y el tensioactivo incluye un aceite vegetal tensioactivo hidrogenado y/o etoxilado;

en el que la cantidad del agente terapéutico prostaglandina es al menos un 0,00001 % p/v, pero es inferior al 5 % p/v de la composición;

en la que la cantidad eficazmente baja del aceite vegetal tensioactivo hidrogenado y/o etoxilado es al menos un 0,005 % p/v pero es inferior al 0,3 % p/v de la composición; y en la que la composición está exenta de cloruro de benzalconio.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el agente terapéutico es total, o total sustancialmente, prostaglandina.

3. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2 en la que el agente terapéutico, el tensioactivo o ambos son no iónicos.

4. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la que el agente terapéutico es travopost.

5. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la que el tensioactivo es total, o total sustancialmente, un aceite vegetal tensioactivo hidrogenado y/o etoxilado.

6. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en la que el tensioactivo es total, o total sustancialmente, aceite de ricino.

7. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en la que el tensioactivo incluye o es total, o total sustancialmente, aceite de ricino hidrogenado Polyoxyl 40.

8. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en la que el tensioactivo es menos del 0,2 % o 0,15 % en peso de la composición.

9. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la que la composición cumple los requisitos de la Ph. Eur. A, Ph. Eur. B o ambas.

10. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en la que el agente terapéutico es menor del 0,01 % p/v de la composición.

11. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en la que el agente terapéutico es menor del 0,006 % p/v de la composición.

12. Una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en un procedimiento que comprende: proporcionar la composición al ojo de un ser humano.

13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12 en la que la composición es proporcionada en forma de gotas de un gotero ocular.