Fusiones y métodos terapéuticos de nucleasa-albúmina.
Un polipéptido que comprende un primer dominio nucleasa, un segundo dominio nucleasa y una albúmina,
o una variante de albúmina que tiene más del 80 % de identidad con la secuencia de aminoácidos de la albúmina sérica humana expuesta en la SEQ ID NO: 1, o un fragmento de albúmina que comprende al menos el dominio III de albúmina o dominio III de albúmina y un dominio adicional seleccionado del grupo que consiste en el dominio I, el dominio II y el dominio III, en donde el primer y/o segundo dominio nucleasa está operativamente unido a la albúmina, o variante o fragmento de la misma, opcionalmente a través de un enlazador, en donde el primer dominio nucleasa es una RNasa y el segundo dominio nucleasa es una DNasa1 humana que comprende las sustituciones de aminoácidos E13R, N74K, A114F y T205K, refiriéndose la numeración de aminoácidos a la SEQ ID NO: 66.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2014/063572.
Solicitante: Resolve Therapeutics, LLC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 454 North 34th Street Seattle, WA 98103-8602 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: POSADA,JAMES ARTHUR, GABEL,CHRIS.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/46 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Hidrolasas (3).
- C12N9/22 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 9/00 Enzimas, p. ej. ligasas (6.); Proenzimas; Composiciones que las contienen (preparaciones para la limpieza de los dientes que contienen enzimas A61K 8/66, A61Q 11/00; preparaciones de uso médico que contienen enzimas A61K 38/43; composiciones detergentes que contienen enzimas C11D ); Procesos para preparar, activar, inhibir, separar o purificar enzimas. › Ribonucleasas.
PDF original: ES-2759252_T3.pdf
Reivindicaciones:
1. Un polipéptido que comprende un primer dominio nucleasa, un segundo dominio nucleasa y una albúmina, o una variante de albúmina que tiene más del 80 % de identidad con la secuencia de aminoácidos de la albúmina sérica humana expuesta en la SEQ ID NO: 1, o un fragmento de albúmina que comprende al menos el dominio III de albúmina o dominio III de albúmina y un dominio adicional seleccionado del grupo que consiste en el dominio I, el dominio II y el dominio III, en donde el primer y/o segundo dominio nucleasa está operativamente unido a la albúmina, o variante o fragmento de la misma, opcionalmente a través de un enlazador, en donde el primer dominio nucleasa es una RNasa y el segundo dominio nucleasa es una DNasa1 humana que comprende las sustituciones de aminoácidos E13R, N74K, A114F y T205K, refiriéndose la numeración de aminoácidos a la SEQ ID NO: 66.
2. El polipéptido de la reivindicación 1, en donde el segundo dominio nucleasa está operativamente unido al extremo N de la albúmina, o de una variante de la misma, y el primer dominio nucleasa está operativamente unido al extremo C de la albúmina, o de una variante de la misma, preferentemente en donde los dominios nucleasa segundo y primero están operativamente unidos al extremo N y C, respectivamente, de la albúmina, o variante de la misma, a través de un enlazador.
3. El polipéptido de la reivindicación 1, en donde el primer dominio nucleasa está operativamente unido al extremo N de la albúmina, o de una variante de la misma, y el segundo dominio nucleasa está operativamente unido al extremo C de la albúmina, o de una variante o fragmento de la misma, preferentemente en donde los dominios nucleasa primero y segundo están operativamente unidos al extremo N y C, respectivamente, de la albúmina, o variante o fragmento de la misma, a través de un enlazador.
4. El polipéptido de la reivindicación 1, en donde el primer dominio nucleasa está operativamente unido al segundo dominio nucleasa a través de un enlazador, y el segundo dominio nucleasa está operativamente unido a la albúmina, 0 variante o fragmento de la misma, preferentemente en donde el segundo dominio nucleasa está operativamente unido al extremo N de la albúmina, o variante de la misma, o preferentemente en donde el segundo dominio nucleasa está operativamente unido al extremo C de la albúmina, o variante o fragmento de la misma.
5. El polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la RNasa es una RNasa humana de tipo silvestre, tal como una RNasa1 pancreática humana expuesta como la SEQ ID NO: 75, o una RNasa mutante, tal como una RNasa 1 aglicosilada o subglicosilada, tal como la RNasa1 N34S/N76S/N88S humana expuesta como la SEQ ID NO: 84.
6. El polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que degrada ARN y/o ADN circulante y ARN y/o ADN en complejos inmunitarios, o inhibe la producción de interferón-a, o ambos.
7. El polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el dominio enlazador es un enlazador polipeptídico, tal como un enlazador gly-ser, o en donde el dominio enlazador es un enlazador NLG.
8. El polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la albúmina, o variante o fragmento de la misma, aumenta la semivida en suero.
9. El polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la albúmina, o variante o fragmento de la misma, deriva de albúmina sérica humana, albúmina sérica de primates, albúmina sérica de roedores, albúmina sérica bovina, albúmina sérica equina, albúmina sérica de cabra, albúmina sérica de oveja, albúmina sérica de perro, albúmina sérica de cobaya, albúmina sérica de pollo y albúmina sérica de cerdo, preferentemente en donde la albúmina, o variante o fragmento de la misma, deriva de albúmina sérica humana, preferentemente en donde la albúmina es más de un 85 % idéntica a la secuencia de aminoácidos correspondiente expuesta en la SEQ ID NO: 1, preferentemente en donde la albúmina, o variante o fragmento de la misma, es más de un 90 % idéntica a la secuencia de aminoácidos correspondiente expuesta en la SEQ ID NO: 1, preferentemente en donde la albúmina, o variante o fragmento de la misma, es más del 95 % idéntica a la secuencia de aminoácidos correspondiente expuesta en la SEQ ID NO: 1.
10. El polipéptido de la reivindicación 9, en donde la variante o fragmento de la albúmina sérica humana se une a FcRn con una afinidad más alta que la de una albúmina sérica humana de tipo silvestre o fragmento de la misma correspondiente.
11. El polipéptido de la reivindicación 1 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 112 114 o 120-122, o una molécula híbrida de nucleasa-albúmina que comprende la secuencia de aminoácidos al menos un 90 % idéntica a la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ iD NO: 112-114 o 120-122.
12. Una composición que comprende el polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un transportador.
13. Una molécula de ácido nucleico que codifica el polipéptido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14. Un vector de expresión recombinante que comprende una molécula de ácido nucleico de acuerdo con la reivindicación 13.
15. Una célula hospedadora transformada con el vector de expresión recombinante de acuerdo con la reivindicación 14.
16. Un método para producir el polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que comprende: proporcionar una célula hospedadora que comprende una secuencia del ácido nucleico que codifica el polipéptido; y mantener la célula hospedadora en condiciones en las que se expresa la molécula híbrida de nucleasa-albúmina. 17. Un polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una composición de la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento o prevención de lupus eritematoso sistémico (LES) .
18. Un polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una composición de la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento o prevención del síndrome de Sjogren.
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