Uso de derivados de 2,5-dihidroxibenceno para tratar dermatitis.

Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;

ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico;

ácido 2,5-bis(acetiloxi) bencenosulfónico;

ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenohomosulfónico;

ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenohomosulfónico;

ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenohomosulfónico;

y solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;

para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de dermatitis.

Uso de derivados de 2, 5-dihidroxibenceno para tratar dermatitis Solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud ES n.º P200602219, presentada el 16 de agosto de 2006 y de la solicitud ES n.º P200701857, presentada el 2 de julio de 2007.

Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de derivados de 2, 5-dihidroxibenceno para fabricar medicamentos útiles para prevenir el envejecimiento cutáneo debido a exposición a rayos ultravioleta B (UVB) o a exposición a rayos solares en general, para tratar patologías asociadas a dicho fotoenvejecimiento cutáneo tales como queratosis seborreica, así como para tratar dermatitis.

Antecedentes de la invención La exposición crónica a rayos ultravioleta B (UVB: longitud de onda de 290-320 nm) , o rayos solares en general (que comprenden, entre otros longitudes de onda, la de la radiación UVB) , produce envejecimiento cutáneo (fotoenvejecimiento) debido a la acumulación de daño en el ADN y sobre las proteínas estructurales de la piel, que se evidencia en forma de arrugas finas, laxitud con pérdida de elasticidad cutánea, elastosis, tinción amarillenta con áreas localizadas de hiperpigmentación de melanina (léntigo solar, actínico o senil) . Además, el fotoenvejecimiento cutáneo se asocia con la aparición de comedones que son más evidentes en el “cutis romboidalis” en la parte posterior del cuello. En la prueba histológica, puede observarse una atrofia epidérmica y cambios degenerativos en las fibras elásticas de la dermis (Pearse AD, Gaskell SA, Marks R. J Invest Dermatol 1987; 88 83-87; Berton TR, Mitchell DL, Fischer SM, Looniskar MF. J Invest Dermatol 1997;109: 340-347) . Además, la exposición crónica a rayos UVB es un factor de riesgo para la aparición de lesiones benignas, tales como queratosis seborreica y lesiones premalignas tales como queratosis actínica (Kripke ML. Cancer Res 1994; 54: 6102-6105) . En la actualidad, no existe ningún tratamiento eficaz para el fotoenvejecimiento cutáneo (Dermatol Surg. Special Issue: Cosmeceuticals. Invited editors: Draelos ZD, Brody HJ. 2005) .

El documento WO 2005/023305 se refiere a métodos para modular la actividad de células, y a composiciones útiles en tales métodos. En particular se refiere al uso de un agente que reduce el nivel de colesterol dentro de una célula para modular la actividad de la célula y a métodos que implican tal uso. Se da a conocer el uso de ácido sultosílico para el tratamiento de dermatitis, particularmente dermatitis atópica, eccema y dermatitis de contacto.

Kauer Charandeep et al.: “An Open trial of calcium dobesilate in patients with venous ulcers and estasis dermatitis”, International Journal of Dermatology (febrero de 2003) , vol. 42, n.º 2, páginas 147-152 dan a conocer el uso de dobesilato de calcio para el tratamiento de dermatitis por estasis.

El documento JP 08283152 A, Kao Corp. () , y el documento US-A-5 374 772 Carson Mathew et al. (2012-1994) dan a conocer derivados de ácido 2, 5-hidroxibenzoico para el tratamiento de dermatitis de contacto y atópica.

Existe una necesidad de hallar tratamientos alternativos a los actuales para el envejecimiento y fotoenvejecimiento cutáneo desde el punto de vista terapéutico, basándose en el uso de principios activos.

Sumario de la invención Sorprendentemente, los inventores han hallado que derivados de 2, 5-dihidroxibenceno seleccionados del grupo que consiste en:

ácido 2- (acetiloxi) -5-hidroxibencenosulfónico;

ácido 5- (acetiloxi) -2-hidroxibencenosulfónico;

ácido 2, 5-bis (acetiloxi) bencenosulfónico;

ácido 2- (acetiloxi) -5-hidroxibencenohomosulfónico;

ácido 5- (acetiloxi) -2-hidroxibencenohomosulfónico;

ácido 2, 5-bis (acetiloxi) bencenohomosulfónico,

los solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como isómeros de los mismos son útiles para prevenir y/o tratar terapéuticamente el envejecimiento cutáneo debido a exposición a rayos ultravioleta B (UVB) , o a exposición a rayos solares en general, para tratar patologías asociadas a dicho fotoenvejecimiento cutáneo tales como queratosis seborreica. Además, dichos derivados son útiles para prevenir y/o tratar terapéuticamente dermatitis.

Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un derivado de 2, 5-dihidroxibenceno seleccionado del grupo que consiste en:

ácido 2- (acetiloxi) -5-hidroxibencenosulfónico;

ácido 5- (acetiloxi) -2-hidroxibencenosulfónico;

ácido 2, 5-bis (acetiloxi) bencenosulfónico;

ácido 2- (acetiloxi) -5-hidroxibencenohomosulfónico;

ácido 5- (acetiloxi) -2-hidroxibencenohomosulfónico;

ácido 2, 5-bis (acetiloxi) bencenohomosulfónico;

o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de dermatitis.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al tratamiento y/o la profilaxis de dermatitis. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

ácido 2- (acetiloxi) -5-hidroxibencenosulfónico;

ácido 5- (acetiloxi) -2-hidroxibencenosulfónico;

ácido 2, 5-bis (acetiloxi) bencenosulfónico;

ácido 2- (acetiloxi) -5-hidroxibencenohomosulfónico;

ácido 5- (acetiloxi) -2-hidroxibencenohomosulfónico;

ácido 2, 5-bis (acetiloxi) bencenohomosulfónico o solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en.

Este y otros aspectos de la presente invención se describen en detalle en el presente documento.

Breve descripción de los dibujos Figura 1. Efecto inhibidor de ácido 2, 5-dihidroxibencenosulfónico (DHBS) sobre dermatitis inducida mediante la aplicación de cloruro de benzalconio sobre las orejas de ratas. Se indujo dermatitis en ambas orejas, y sólo se trató la oreja derecha por vía tópica con una crema que contenía DHBS al 5%; la oreja izquierda se usó como control. La inyección intravenosa de colorante azul de Evans reveló el grado de dermatitis en las orejas. La aplicación de la crema que contenía DHBS redujo notablemente la extravasación del colorante provocada por la dermatitis, tal como se muestra en las fotografías (A-F) de las orejas tratadas en las 6 ratas que, 4 horas tras la inducción de dermatitis, presentaban una extensión coloreada inferior que las orejas no tratadas.

Figura 2. Cuantificación del efecto inhibidor de ácido 2, 5-dihidroxibencenosulfónico (DHBS) sobre dermatitis inducida mediante la aplicación de cloruro de benzalconio sobre las orejas de las ratas mostradas en la figura 1. El eje de abscisas representa el porcentaje del área coloreada de azul en comparación con el área total de la oreja, como marcador del grado de dermatitis. Los datos se expresan como la media ! EEM de los valores correspondientes de las seis ratas mostradas en la figura 1. Tal como se muestra en los gráficos, la aplicación tópica de DHBS al 5% (barras negras) redujo significativamente el grado de dermatitis tal como se observó 4 horas después (A) y 24 horas (B) tras la inducción de la misma.

Figura 3. Aspecto de dos orejas de ratas sobre las que se aplicó cloruro de benzalconio para inducir dermatitis. Una de las ratas (A) se trató por vía tópica con glicerol en ambas orejas, mientras que la otra rata (B) se trató por vía tópica con una disolución de glicerol que contenía el 2, 5% de ácido 2, 5-diacetoxibencenosulfónico (DABS) . El eritema provocado por la dermatitis es más leve en el ratón tratado con DABS.

Figura 4. Ejemplos representativos del estudio histológico del efecto de un tratamiento tópico con ácido 2, 5diacetoxibencenosulfónico (DABS) al 2, 5% sobre la dermatitis inducida mediante cloruro de benzalconio sobre la oreja de la rata. La microfotografía muestra un claro edema tisular sobre la oreja de una rata con dermatitis y tratada sólo con el vehículo (glicerol anhidro) (a) . Este edema no se observa en una rata con dermatitis pero tratada con DABS al 2, 5% en glicerol (b) . En la oreja tratada con el vehículo, puede observarse una considerable infiltración de leucocitos en el tejido (c) , y es notablemente más leve en la oreja de una rata tratada por vía tópica con DABS al 2, 5% (d) . El aumento del área marcada con una caja en c y d muestra que en los capilares de la rata tratada con vehículo, hay granulocitos adheridos a las células endoteliales que ruedan y se extravasan para infiltrarse en el tejido circundante (e) , esto no se observa en los vasos de la rata tratada con DABS (f) . Los tejidos se fijaron 24 horas tras la inducción de dermatitis.

Figura 5. Efecto del tratamiento... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ácido 2- (acetiloxi) -5-hidroxibencenosulfónico; ácido 5- (acetiloxi) -2-hidroxibencenosulfónico;

ácido 2, 5-bis (acetiloxi) bencenosulfónico;

ácido 2- (acetiloxi) -5-hidroxibencenohomosulfónico;

ácido 5- (acetiloxi) -2-hidroxibencenohomosulfónico;

ácido 2, 5-bis (acetiloxi) bencenohomosulfónico;

y solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;

para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de dermatitis.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de: ácido 2- (acetiloxi) -5hidroxibencenosulfónico, ácido 5- (acetiloxi) -2-hidroxibencenosulfónico y ácido 2, 5bis (acetiloxi) bencenosulfónico.

3. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que la dermatitis se selecciona de dermatitis actínica,

dermatitis de contacto alérgica, dermatitis atópica, dermatitis carcinomatosa, dermatitis de contacto, dermatitis del pañal, dermatitis por estasis, neurodermatitis, dermatomiositis y dermatitis inducida por radiación.

4. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el medicamento se administra por vía tópica.

5. Uso según las reivindicaciones 1 a 3, en el que el medicamento se administra por vía oral, por vía bucal, por 20 vía parenteral, por vía transdérmica o mediante inhalación.

6. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el medicamento comprende al menos un agente terapéutico adicional.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que el al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en diclofenaco, T4 endonucleasa, isotretinoína, acitretina, cidofoir, un corticosteroide, un 25 antibiótico, un analgésico, un inmunomodulador, incluyendo inmunomodulador oral tal como tacrolimús y pimecrolimús, e inmunomoduladores tópicos; un inmunosupresor, un anticuerpo antiangiogénico, incluyendo anticuerpos anti-VEGF, anti-FGF, anti-EGF y anti-HGF; un modificador de leucotrienos, un aminosalicilato, un anestésico, un antiinflamatorio no esteroideo, una terapia del receptor de interleucina solubilizado, inhibidores de receptores tirosina cinasa, inhibidores de proteína cinasa C y combinaciones de

dos o más de los mismos.

8. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ácido 2- (acetiloxi) -5-hidroxibencenosulfónico; ácido 5- (acetiloxi) -2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2, 5-bis (acetiloxi) bencenosulfónico;

ácido 2- (acetiloxi) -5-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 5- (acetiloxi) -2-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 2, 5-bis (acetiloxi) bencenohomosulfónico;

o solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; para su uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de dermatitis.

9. Compuesto para su uso según la reivindicación 8, que se selecciona de: ácido 2- (acetiloxi) -5hidroxibencenosulfónico, ácido 5- (acetiloxi) -2-hidroxibencenosulfónico y ácido 2, 5bis (acetiloxi) bencenosulfónico.