Pirroles sustituidos terapéuticos.

Un compuesto representado por una fórmula:

en la que Y es -CO2R4,

-CONR5R6, -CON(CH2CH2OH)2, -CONH(CH2CH2OH), -CH2OH, -P(O)(OH)2, -CONHSO2R4, -SO2NR5R6,

en las que R4, R5 y R6 son independientemente H, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, fenilo no sustituido o bifenilo no sustituido. A es -(CH2)5-, -CH≥CH(CH2)3- o -C≡C(CH2)3-, en los que:

a) 1 o 2 -CH2- pueden estar reemplazados por -O- o -S; o

b) -CH2CH2-, -(CH2)3- o -(CH2)4- está reemplazado por -Ar- y 1 -CH2- puede estar reemplazado por -O- o -S-;

Ar es arilo de fórmula C3-10H0-23N0-4O0-4S0-4F0-5Cl0-3Br0-3l0-3;

R1, R2 y R3 son independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I o un resto de fórmula C0-6H0-14N0-1O0-2S0-1. B es arilo de fórmula C5-20H0-45N0-4O0-4S0-4F0-5Cl0-3Br0-3l0-3.

Pirroles sustituidos terapéuticos.

Descripción de la invención En la presente memoria se describe un compuesto representado por la fórmula:

en la que Y es -CO2R4, -CONR5R6, -CON (CH2CH2OH) 2, -CONH (CH2CH2OH) , -CH2OH, -P (O) (OH) 2, -CONHSO2R4, -SO2NR5R6,

A es - (CH2) 5-, -CH=CH (CH2) 3-o-Cº (CH2) 3-, en los que:

a) 1 o 2 —CH2- pueden estar reemplazados por -O- o –S-; o b) -CH2CH2-, - (CH2) 3-o - (CH2) 4- está reemplazado por -Ar- y 1 -CH2- puede estar reemplazado por -O- o -S-;

Ar es arilo de fórmula C3-10H0-23N0-4O0-4S0-4F0-5Cl0-3Br0-3I0-3;

Ar es arilo de fórmula C3-10H0-23N0-4O0-4S0-4F0-5Cl0-3Br0-3I0-3;

R1, R2 y R3 son independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I o un resto de fórmula C0-6H0-14N0-1O0-2S0-1.

B es arilo de fórmula C5-20H0-45N0-4O0-4S0-4F0-5Cl0-3Br0-3I0-3.

Dichos compuestos son útiles para la reducción de la presión intraocular, el tratamiento del glaucoma o lapresión intraocular, el crecimiento capilar o la mejora del aspecto del pelo en mamíferos, incluyendo los seres humanos.El crecimiento capilar incluye el aumento de la longitud o del radio de cada cabello, así como el aumento del número decabellos presentes en una zona dada. La mejora del aspecto del pelo incluye la mejora del color, tal como el oscurecimiento, o la mejora del lustre, del brillo o de otras propiedades relacionadas con la reflexión, absorción, emisión o dispersión de la luz.

A menos que se indique lo contrario, la referencia a un compuesto debería interpretarse en sentido generalpara que incluya el compuesto y las sales farmacéuticamente aceptables, los tautómeros, las formas sólidas alternativas, los complejos no covalentes y las combinaciones de los mismos, de una entidad química de una estructurarepresentada o un nombre químico.

Cualquier descripción de un compuesto preparado en la presente memoria no pretende englobar loscompuestos que tengan características estructurales que violen los principios básicos de la química tales como quecontengan un átomo que tenga demasiados o demasiado pocos electrones en su capa de valencia (véase Francis A.Carey, “Organic Chemistr y ”, McGraw-Hill Book Company: Nueva York, 1987, pág. 11-13) . Tampoco se pretende abarcarlos compuestos que sean demasiado reactivos o de alguna otra forma demasiado inestables para ser útiles según lo descrito en la presente memoria. Por ejemplo, no se pretende englobar los compuestos que no puedan bien 1) introducirse en un frasco con un excipiente para su posterior uso en el tratamiento de un mamífero según lo descrito enla presente memoria o 2) introducirse en un frasco en forma de una sal o un profármaco del compuesto con unexcipiente para su posterior uso en el tratamiento de un mamífero según lo descrito en la presente memoria.

A menos que se indique lo contrario, si un término se usa para describir más de una característica estructuralde los compuestos divulgados en la presente memoria, debería suponerse que el término tiene el mismo significadopara la totalidad de dichas características. De igual manera, un subgrupo de dicho término se aplica a todas lascaracterísticas estructurales descritas por el mismo.

A no ser que la estereoquímica se represente de forma explícita y sin ambigüedad, una estructura pretendeincluir todos los estereoisómeros posibles, tanto puros como en cualquier mezcla posible.

"Tratar", "tratando" o "tratamiento" se refieren al uso de un compuesto, una composición, un agenteterapéuticamente activo o un fármaco en el diagnóstico, la curación, la mitigación, el tratamiento o la prevención de laenfermedad u otra afección no deseada.

Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal del compuesto precursor que sea adecuada para suadministración a un animal o ser humano, o cualquier sal que se pueda formar in vivo como resultado de la administración de un ácido, otra sal o un profármaco que se convierta en un ácido o una sal. Una sal comprende una omás formas iónicas del compuesto, tales como un ácido conjugado o una base conjugada, asociadas con uno o máscontraiones correspondientes. Las sales se pueden formar a partir de o comprender uno o más grupos ácidosdesprotonados (por ejemplo, ácidos carboxílicos) , uno o más grupos básicos protonados (por ejemplo, aminas) o ambosgrupos (por ejemplo, sales internas) .

Los tautómeros son isómeros que están en rápido equilibrio entre sí. Por ejemplo, los tautómeros pueden estar relacionados por la transferencia de un protón, un átomo de hidrógeno o un ión hidruro.

Las formas sólidas alternativas son formas sólidas diferentes a las que puedan resultar de la práctica de losprocedimientos descritos en la presente memoria. Por ejemplo, las formas sólidas alternativas pueden ser polimorfos, diferentes tipos de formas sólidas amorías, vidrios y similares.

Los complejos no covalentes son complejos que se pueden formar entre el compuesto y una o más especiesquímicas adicionales. En dichos complejos, el compuesto y las especies químicas adicionales tienen interacciones deatracción que no son enlaces covalentes. Los ejemplos incluyen solvatos, hidratos, complejos de transferencia de cargay similares.

Hidrocarbilo es un resto constituido solamente por átomos de hidrógeno y átomos de carbono. Los ejemplosincluyen:

1. alquilo, que es hidrocarbilo que no contiene enlaces dobles ni triples, tal como:

a. alquilo lineal, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc.;

b. alquilo ramificado, por ejemplo, iso-propilo, t-butilo y otros isómeros ramificados de butilo, isómeros ramificados de pentilo, etc.;

c. cicloalquilo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.; y

d. combinaciones de alquilo lineal, alquilo ramificado y/o cicloalquilo;

• alquilo C1-3 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, etc.;

• alquilo C1-6 es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, isómeros de propilo, isómeros de butilo, isómeros de pentilo, isómeros de hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.;

• alquilo C1-10 es alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono.

2. alquenilo, que es hidrocarbilo que tiene 1 o más enlaces dobles, incluyendo alquenilo lineal, alquenilo ramificado ocicloalquenilo;

3. alquinilo, que es hidrocarbilo que tiene 1 o más enlaces triples, incluyendo alquinilo lineal, alquinilo ramificado ocicloalquinilo;

4. fenilo no sustituido, naftilo, etc.; y

5. combinaciones de alquilo, alquenilo, alquinilo; y fenilo no sustituido, naftilo, etc.

Hidroxialquilo es alquil-OH. Por ejemplo, hidroximetilo es -CH2OH.

Hidroxialquilo C1-6 es hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como hidroximetilo, isómeros dehidroxietilo, isómeros de hidroxipropilo, isómeros de hidroxibutilo, isómeros de hidroxipentilo, isómeros de hidroxihexilo, etc.

Hidroxialquilo C1-10 es hidroxialquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono.

Un éter es un resto que comprende un oxígeno unido a dos átomos de carbono diferentes. Por ejemplo, un éterde hidroximetilo es -CH2-O-hidrocarbilo. Otro ejemplo es -O-alquilo.

O-alquilo C1-3 es -O-alquilo que tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono, tal como -O-metilo, -O-etilo, -O-C3H7.

O-alquilo C1-10 es -O-alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. S-alquilo C1-3 es -S-alquilo que tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono, tal como-S-metilo, -S-etilo, -S-C3H7. S-alquilo C-1-10 es -S-alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono.

Acilo C1-10 es acilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoílo, hexanoílo, benzoílo, etc.

Un grupo funcional de tetrazolilo tiene una de las siguientes estructuras anulares tautoméricas:

El hidrógeno de cualquier forma tautomérica también puede estar reemplazado por un sustituyente. Dichosrestos también se consideran grupos funcionales de tetrazolilo.

Arilo es un anillo aromático o un sistema de anillo aromático sustituido o no sustituido. Todos los átomos del anillo o del sistema de anillo podrían ser de carbono. Como alternativa, heteroarilo, un subgénero de arilo, tiene uno omás átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno en el anillo o sistema de anillo.

Arilo monocíclico es arilo que solamente tiene un anillo.

Arilo no sustituido se refiere a arilo sin sustituyentes. Arilo sustituido se refiere a arilo con uno o más sustituyentes. Si un grupo está indicado como "arilo", el enlace o los enlaces a dicho grupo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por una fórmula:

en la que Y es -CO2R4, -CONR5R6, -CON (CH2CH2OH) 2, -CONH (CH2CH2OH) , -CH2OH, -P (O) (OH) 2, -CONHSO2R4, -SO2NR5R6,

en las que R4, R5 y R6 son independientemente H, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, fenilo no sustituido o bifenilo no sustituido. A es - (CH2) 5-, -CH=CH (CH2) 3-o-C C (CH2) 3-, en los que: 10 a) 1 o 2 —CH2- pueden estar reemplazados por -O- o -S; o b) -CH2CH2-, - (CH2) 3-o - (CH2) 4- está reemplazado por -Ar- y 1 -CH2- puede estar reemplazado por -O- o -S-; Ar es arilo de fórmula C3-10H0-23N0-4O0-4S0-4F0-5Cl0-3Br0-3l0-3; R1, R2 y R3 son independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I o un resto de fórmula C0-6H0-14N0-1O0-2S0-1. B es arilo de fórmula C5-20H0-45N0-4O0-4S0-4F0-5Cl0-3Br0-3l0-3.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es -CO2R4, -CONR5R6, -CON (CH2CH2OH) 2, -CONH (CH2CH2OH) , -CH2OH, -P (O) (OH) 2, -CONHSO2R4, -SO2NR5R6,

en los que R4, R5 y R6 son independientemente H, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-6, fenilo no sustituido o bifenilo no 20 sustituido.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1, R2 y R3 son acíclicos.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1, R2 y R3 son seleccionados independientemente entre –F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -C (O) CF3 -R, -C (O) R, -SO2NR2, -OR y -NR2, en los que R es independientemente -H o alquilo C1-6.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es fenilo, piridinilo, tienilo o furilo, y B tiene 1, 2 o 3sustituyentes seleccionados independientemente entre –F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -C (O) CF3, -R7, -C (O) R7, -SO2N (R7) 2, -OR7 y-N (R7) 2, en los que R7 es alquilo C1-10 con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes –OH, o R7 es fenilo no sustituido, piridinilo, tienilo o furilo.

6. El compuesto de la reivindicación 4 representado por una fórmula:

en la que A1 es - (CH2) 3-, -O (CH2) 2-, -S (CH2) 2-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, - (CH2) 2O- o - (CH2) 2S-; Ar1 es tienilo unido en 1, 3, furilo o pirrolilo con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -CH3 y-OCH3.

7. El compuesto de la reivindicación 6 representado por una fórmula:

en la que R3 es -H, -F, -Cl o -Br.

8. El compuesto de la reivindicación 6 representado por una fórmula:

en la que R1 es -H, -F, -Cl o -Br.

9. El compuesto de la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que B es fenilo con 1 sustituyente representado

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que Y es -CO2R4 en el que R4 es –H o alquilo C1-6.

11. El compuesto de la reivindicación 4, en el que A es - (CH2) 5-, -CH=CH (CH2) 3-o-C C (CH2) 3-.

12. El compuesto de la reivindicación 6 representado por una fórmula:

13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es: -CO2 (CH2) 2OH o

por:

14. El compuesto de la reivindicación 13 representado por una fórmula:

15. Un procedimiento de crecimiento capilar o mejora del color, lustre o brillo del pelo que comprende laadministración de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a un mamífero, en el que el procedimiento no es unprocedimiento terapéutico.

16. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que el compuesto es:

17. El procedimiento de la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en el que el mamífero es un ser humano.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un tratamiento terapéutico que comprende elcrecimiento capilar o para su uso en el tratamiento del glaucoma o de la presión intraocular en un mamífero ennecesidad del mismo.

19. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el compuesto es:

20. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 18 o la reivindicación 19, en el que el mamífero esun ser humano.