Uso de un carbonato de lantano de fórmula [La]2[CO3]3-cH2O, en el que c es 0-10,

para la fabricación de un medicamento oral para tratar una afección, caracterizado por la absorción no deseada de oxalato del tracto gastrointestinal de un sujeto, en el que el carbonato de lantano es eficaz en la unión a oxalato en presencia de fosfato en exceso a medida de que el carbonato de lantano pasa a través del estómago y el intestino delgado del sujeto para inhibir la absorción de oxalato del tracto gastrointestinal

Campo Técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento para prevenir o tratar la urolitiasis (enfermedad de cálculo renal) administrando sales de elementos de transición interna, por ejemplo, sales de lantano, para unirse al oxalato dietético y prevenir su absorción dentro del tracto gastrointestinal.

Antecedentes de la invención

La nefrolitiasis o urolitiasis es un trastorno frecuente definido como el desarrollo de cálculos dentro de las vías urinarias tales como la enfermedad de cálculo renal. Este trastorno representa un problema de salud grave. Dependiendo de las condiciones locales, entre el 1 y el 14% de la población se ve afectada por esta afección. El impacto económico de la urolitiasis en los EE.UU. se estima que es de 1.830 millones de dólares en 1993 (Grases, y col., International Urology and Nephrology, 31(5) páginas 591-600 (1999)). El tratamiento/preventivo actual para la urolitiasis no es fácil de tomar y no es tan efectivo, por ejemplo, comprimidos de citrato de potasio.

El oxalato de calcio es el componente dominante en los cálculos renales. La cantidad de oxalato excretado en la orina tiene un impacto significativo sobre la sobresaturación de oxalato de calcio y la formación de cálculos renales (R. Holmes, y col., Kidney International, 59, páginas 270-276 (2001)). Además, también se sabe que el oxalato de calcio está asociado con la artritis (Reginato AJ, Kurnik BRC: "Calcium oxalate and other crystals associated with kidney disease and arthritis," Semin Arthirtis Rheum 18:198, 1989).

La publicación PCT WO 99/22744 sugiere el uso de poliaminas alifáticas para reducir los niveles de oxalato en el tracto gastrointestinal. Esta publicación sugiere que las poliaminas sean administradas oralmente de manera opcional en presencia de enzimas, tales como oxalato decarboxilasa u oxalato oxidasa, que pueden descomponer el oxalato. Se describen diversas formas de dosificación oral. Los contenidos de esta publicación están incorporados en el presente documento por referencia.

Los hidratos de carbonato de lantano [La2(CO3)3] se describen en los documentos U S 5.968.976 y WO 96/30029 para tratar hiperfosfatemia en pacientes con fallo renal eliminando los niveles elevados de fosfatos. Este tratamiento es especialmente útil en pacientes que se someten a diálisis de riñón. Estos compuestos son particularmente preferidos.

Existe la necesidad de agentes que se unan a oxalato y de este modo inhiban o prevengan la formación de cálculos renales. La presente invención trata esta necesidad usando compuestos de elementos de transición interna para disminuir los niveles de oxalato en animales, incluyendo los seres humanos.

Descripción de la invención

La invención se refiere al uso de carbonato de lantano hidratado para controlar, prevenir o tratar sujetos que tienen riesgo de o que muestran la sintomatología de depósitos de oxalato en los riñones, es decir, cálculos renales, a través de la administración oral de sales de elementos de transición interna, por ejemplo, sales de lantano, con propiedades de unión a oxalato de afinidad alta.

Por lo tanto, la invención se refiere al uso de un carbonato de lantano de fórmula [La]2[C03]3 cH20, en el que c es 0-10, para la fabricación de un medicamento oral para tratar una afección caracterizada por la absorción no deseada de oxalato del tracto gastrointestinal de un sujeto, en el que el carbonato de lantano es eficaz en la unión a oxalato en presencia de fosfato en exceso ya que el carbonato de lantano pasa a través del estómago y del intestino delgado del sujeto para inhibir la absorción de oxalato del tracto gastrointestinal.

Breve descripción de las figuras

Las figuras 1A y 1B muestran la retirada de oxalato por carbonato de lantano hidratado 0,1 M, es decir, carbonato de lantano tetrahidratado (La2(CO3)3-4H2O) (Fig. 1A), y lantano pentahidratado (La2(CO3)3-5H20) (Fig. 1B), a pH 7 usando una solución de oxalato que contiene oxalato de sodio 0,01 M y 8,5 g/l de cloruro de sodio. La figura 2 muestra una comparación de unión a oxalato por carbonato de lantano tetrahidratado a de pH 3 a pH 7. Las figuras 3A y 3B muestran la unión competitiva de un oxalato 0,01 M y una solución de fosfato 0,1 M usando carbonato de lantano 0,1 M a pH 3 (Fig. 3A) y pH 7 (Fig. 3B).

Las figuras 4A y 4B muestran la unión a oxalato por carbonato de itrio [Y2(CO3)3-3H2O] (Fig. 4A) y carbonato de cerio [Ce2(CO3)3-XH2O] (Fig. 4B) (suministrado por Aldrich) a pH 3 y pH 7. La figura 5 muestra la retirada de oxalato por cloruro de lantano a pH 7.

La figura 6 muestra la retirada de oxalato y fosfato por carbonato de lantano mientras el pH cambia desde pH 3 hasta pH

7.

Modos de llevar a cabo la invención

La divulgación proporciona composiciones farmacéuticas usando sales no tóxicas de elementos de transición interna opcionalmente en forma hidratada. Los cationes de elementos de transición interna normalmente son aniones trivalentes de la serie de lantánidos que incluye, pero no se limita a, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Y y Sc, preferentemente La, Y y Ce. El catión se equilibra mediante contraiones cargados negativamente o mezclas de contraiones seleccionados de carbonato, cloruro, formiato y acetato, preferentemente carbonato. Pueden estar presentes aguas de hidratación y, si están presentes, pueden incluir hasta 10 aguas de hidratación, preferentemente menos de ocho, más preferentemente menos de siete.

Las sales de elementos de transición interna preferidas de la divulgación son las de itrio, lantano y cerio. Estas sales de elementos de transición interna se pueden neutralizar con contraiones tales como acetatos, cloruros o carbonatos, siendo los carbonatos los más preferidos. También se prefieren las formas hidratadas de estas sales, especialmente los hidratos con aguas de hidratación de menos de 7 moles de agua por mol de sal, preferentemente 3-5 aguas de hidratación.

Las composiciones de la invención se diseñan para la retirada de oxalatos del tracto gastrointestinal. La administración de estas composiciones es preferentemente en el tracto gastrointestinal superior, del modo más adecuado, por administración oral. Los compuestos son efectivos en un intervalo de pH que se presenta en estas localizaciones, que varía desde pH 2 en el estómago hasta pH 7 en regiones posteriores a los mismos. Las composiciones de la invención no se someten a degradación a pH alto, y por tanto, es innecesario tomar precauciones especiales, tales como el suministro de los recubrimientos entéricos para administración oral.

Se cree que las afecciones caracterizadas por cálculos renales están relacionadas con la absorción inapropiada de oxalato del tracto gastrointestinal; la inhibición de tal absorción parece útil en el control de esta afección. Aunque no se pretende la vinculación a ninguna teoría, los solicitantes incluyen específicamente los cálculos renales entre las afecciones que se ven afectadas por una absorción de oxalato excesiva del tracto gastrointestinal. Además, la absorción inapropiada de oxalato del tracto gastrointestinal es en sí misma una afección que requiere una cura. Las secuelas de tal absorción inapropiada incluyen la sintomatología de cálculos renales, pero se pueden formar también otros depósitos de oxalato en otros órganos, o se pueden deteriorar por sí mismos los niveles de oxalato en el torrente sanguíneo. Por tanto, cualquier sujeto que muestre niveles de oxalato en la sangre o en el suero que sean más altos que un nivel normal también es candidato para el tratamiento de acuerdo con el procedimiento de la invención. Los procedimientos para determinar niveles de oxalato en la dieta y en el torrente sanguíneo o suero se conocen en la técnica.

Las composiciones farmacéuticas para administración oral de acuerdo con la invención se pueden formular y fabricar usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Los diluyentes, vehículos, excipientes y otros componentes adecuados son bien conocidos. Las composiciones pueden estar de manera deseable en una forma de dosificación, para proporcionar una dosis diaria única, o un número de subdosificaciones diarias. Se pueden usar procedimientos farmacológicos convencionales para comprobar los niveles de dosis adecuada. Las formulaciones adecuadas apropiadas para cualquier vía de administración son conocidas en la técnica y se encontrarán, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences,... [Seguir leyendo]

1. Uso de un carbonato de lantano de fórmula [La]2[CO3]3-cH2O, en el que c es 0-10, para la fabricación de un medicamento oral para tratar una afección, caracterizado por la absorción no deseada de oxalato del tracto gastrointestinal de un sujeto, en el que el carbonato de lantano es eficaz en la unión a oxalato en presencia de fosfato en exceso a medida de que el carbonato de lantano pasa a través del estómago y el intestino delgado del sujeto para inhibir la absorción de oxalato del tracto gastrointestinal.

2. Uso como se reivindica en la reivindicación 1, en el que la afección es la enfermedad de cálculo renal.

3. Uso como se reivindica en la reivindicación 2, en el que dicho sujeto tiene riesgo de enfermedad de cálculo renal.

10 4. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho carbonato de lantano está hidratado.

5. El uso de la reivindicación 4, en el que c es 3-5.

6. El uso de la reivindicación 5, en el que c es 4 ó 5.

7. El uso de la reivindicación 1, que comprende además la retirada de oxalatos del tracto gastrointestinal del sujeto, en el que el sujeto tiene riesgo de, o presenta síntomas de, cálculos renales basados en oxalato.

15 8. El uso de la reivindicación 1, en el que el sujeto es un ser humano.

9. El uso de la reivindicación 1, en el que el fosfato está presente en el tracto gastrointestinal en una cantidad en exceso de hasta 10 veces el oxalato.

10. El uso de la reivindicación 1, en el que el tratamiento es aplicable a sujetos que muestran sintomatología de cálculos

renales, que tienen diagnósticos confirmados de cálculos renales o que son sospechosos en virtud de síntomas 20 alternativos de tener cálculos renales.