PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR 2-CIANO-3-HIDROXI-N-(FENIL)BUT-2-ENAMIDAS.
Un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula I
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2004/002311.
Solicitante: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: BRUNINGSTRASSE 50,65929 FRANKFURT AM MAIN.
Inventor/es: SCHWAB, WILFRIED, UTZ, ROLAND, DR., HACHTEL,JOCHEN, NEISES,BERND, ZAHN,MARTIN.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 19 de Mayo de 2010.
Clasificación PCT:
- C07C253/30 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 253/00 Preparación de nitrilos de ácidos carboxílicos (de cianógeno o sus compuestos C01C 3/00). › por reacciones que no implican la formación de grupos ciano.
- C07C255/23 C07C […] › C07C 255/00 Nitrilos de ácidos carboxílicos (cianógeno o sus compuestos C01C 3/00). › que contienen grupos ciano y grupos carboxilo, distintos de los grupos ciano, unidos a la misma estructura carbonada acíclica insaturada.
Clasificación antigua:
- C07C253/30 C07C 253/00 […] › por reacciones que no implican la formación de grupos ciano.
- C07C255/23 C07C 255/00 […] › que contienen grupos ciano y grupos carboxilo, distintos de los grupos ciano, unidos a la misma estructura carbonada acíclica insaturada.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para preparar 2-ciano-3-hidroxi-N-(fenil)but-2-enamidas.
La invención se refiere a un procedimiento para preparar 2-ciano-3-hidroxi-N-(fenil)but-2-enamidas a partir de 2-ciano-N-(fenil)acetamida, en particular a la preparación de 2-ciano-3-hidroxi-N-[(4-trifluorometil)-fenil]but-2-enamida a partir de 2-ciano-N-(4-trifluorometil-fenil)acetamida.
El compuesto 2-ciano-3-hidroxi-N-[(4-trifluorometil)fenil]but-2-enamida es conocido (documento US 5.679.709). Se describen procedimientos para preparar la 2-ciano-3-hidroxi-N-[(4-trifluorometil)fenil]but-2-enamida, por ejemplo, en los documentos US 5.519.042 o US 5.700.822. Las desventajas de los procedimientos conocidos son un bajo rendimiento y una baja pureza.
Ahora se ha encontrado que 2-ciano-3-hidroxi-N-[fenil]but-2-enamidas se pueden preparar a partir de 2-ciano-N-(fenil)acetamida en presencia de anhídrido acético e hidróxido sódico.
La invención se refiere por lo tanto a un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula I
donde
caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula II,
donde R1 y R2 son como se han definido antes,
en presencia de anhídrido acético, al menos un disolvente y al menos una base del grupo de los hidróxidos alcalinos, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, sosa cáustica en forma sólida o en forma de lejías, amiduros, tal como amiduro sódico,
alcoholatos, tal como metilato de sodio o terc.-butilato de potasio,
compuestos organometálicos, tal como n-butil-litio, o
mezclas de las bases, y después se aísla el compuesto de fórmula I resultante.
La invención se refiere, además, a un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula III
que se caracteriza porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula IV
en presencia de agua, hidróxido sódico, anhídrido acético y un disolvente adicional, y después se aísla el compuesto resultante de fórmula III.
En la preparación del compuesto de fórmula I se procede de modo que, primero, el compuesto de fórmula II o (2-ciano-N-(4-trifluorometilfenil)acetamida) se dispone en un disolvente y la solución o suspensión resultante se enfría. Después se efectúa la adición de hidróxido sódico acuoso y anhídrido acético, y después la mezcla de reacción resultante se agita o remueve con enfriamiento.
Después de un tiempo de reacción adecuado, el compuesto de fórmula I se precipita con un ácido. El aislamiento del compuesto de fórmula I se efectúa, por ejemplo, por cristalización o extracción, por ejemplo usando acetato de etilo o tolueno. La cristalización se fomenta por enfriamiento de la suspensión o evaporación adicional de los disolventes.
Por el término "disolventes" se entiende, por ejemplo, agua,
disolventes orgánicos, por ejemplo:
disolventes cetónicos, tales como acetona, metil-etil-cetona o metil-isobutil-cetona;
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano;
alcoholes tales como etanol, isopropanol o n-butanol;
éteres tales como éter diisopropílico, dietoximetano, o éter dimetílico del diletilenglicol;
hidrocarburos tales como tolueno;
ésteres tales como acetato de etilo;
disolventes apróticos tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidona, o
mezclas de dichos disolventes, o
se pueden usar catalizadores de transferencia de fase tales como sales de amonio o fosfonio cuaternarias,
por ejemplo bromuro de dimetilditetradecilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, Alliquat® 336 (cloruro de 3-metiltrioctilamonio), hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio o cloruro de tetrabutilfosfonio;
éteres corona o criptandos tales como 18-corona-6 o criptando 222 [= 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo-(8.8.8)hexacosano]; o
polietilenglicoles,
lo cual es particularmente ventajoso en el caso de disolventes poco miscibles con el agua tales como tolueno.
Por el término "bases" se entienden hidróxidos de metal alcalino, por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico, sosa cáustica en forma sólida o en forma de lejías de diferentes concentraciones, amiduros, por ejemplo amiduro sódico; alcoholatos, por ejemplo metilato sódico, terc-butilato potásico, compuestos organometálicos, por ejemplo n-butil-lito o mezclas de las bases inorgánicas mencionadas. El agua presente en la lejía después se incluye en el cálculo para preparar la mezcla de reacción.
Por el término "halógeno" se entiende flúor, cloro, bromo y yodo. Por el término "-alquilo (C1-C4)" se entienden radicales hidrocarbonados tales como metilo, etilo, propilo, n-butilo o iso-butilo.
Ácidos adecuados son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, o mezclas de los ácidos.
Preferiblemente, para la reacción de acuerdo con la invención, se usan de 150 moles a 300 moles de anhídrido acético y de 100 moles a 550 moles de hidróxido sódico por 100 moles del compuesto de fórmula II o IV.
La cantidad de disolvente usada en general es de 3 kg a 11 kg por kg del compuesto de fórmula II o IV, preferiblemente de 4 kg a 6 kg.
El tiempo de reacción en general está entre unos minutos y 24 horas, preferiblemente 1 a 3 horas, dependiendo de la composición de la mezcla y el intervalo de temperatura seleccionado.
La temperatura de reacción es de -5ºC a 50ºC, preferiblemente de 0ºC a 30ºC, en particular 10ºC.
El contenido residual de sustrato de partida del compuesto de fórmula II o 2-ciano-N-(4-trifluorometil-fenil)acetamida pudo reducirse por debajo de un contenido de 0,5% en la 2-ciano-3-hidroxi-N-[(4-trifluorometil)fenil]but-2-enamida aislada.
La sustancia de partida para la reacción de acuerdo con la invención se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos en la bibliografía, por ejemplo el documento DE 1 900 947.
El producto del procedimiento es biológicamente activo, y es adecuado, por ejemplo, para tratar la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple.
Son ventajosos en el procedimiento...
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula I
caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula II,
donde R1 y R2 son como se han definido antes,
en presencia de anhídrido acético, al menos un disolvente y al menos una base del grupo de los hidróxidos alcalinos, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, sosa cáustica en forma sólida o en forma de lejías, amiduros, tal como amiduro sódico,
alcoholatos, tal como metilato de sodio o terc.-butilato de potasio,
compuestos organometálicos, tal como n-butil-litio, o
mezclas de las bases, y después se aísla el compuesto de fórmula I resultante.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de fórmula III
se prepara a partir de un compuesto de fórmula IV
y después se aísla el compuesto resultante de fórmula III.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque como disolventes se utilizan agua,
disolventes cetónicos, tales como acetona, metil-etil-cetona, dietoximetano o metil-isobutil-cetona;
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano;
alcoholes tales como etanol, isopropanol o n-butanol;
éteres tales como éter diisopropílico, dietoximetano o éter dimetílico del diletilenglicol;
hidrocarburos tales como tolueno;
ésteres tales como acetato de etilo;
disolventes apróticos tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidona, o mezclas de los disolventes mencionados,
o catalizadores de transferencia de fase, tales como sales de amonio o fosfonio cuaternarias, por ejemplo bromuro de dimetilditetradecilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, cloruro de 3-metiltrioctilamonio, hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio, o cloruro de tetrabutilfosfonio;
éteres corona o 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,20-diazabiciclo-(8.8.8)hexacosano; o
polietilenglicoles.
4. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto de las fórmulas I o III se precipita con un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, o mezclas de los ácidos.
5. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se usan de 150 moles a 300 moles de anhídrido acético y de 100 moles a 550 moles de hidróxido sódico por 100 moles del compuesto de fórmula II o IV.
6. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el disolvente se usa en una cantidad de 3 kg a 11 kg, basado en 1 kg de compuesto de las fórmulas II o IV, preferiblemente de 4 kg a 6 kg.
7. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la temperatura de reacción es de -5ºC a 50ºC, preferiblemente de 0ºC a 30ºC, en particular 10ºC.
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