Composiciones de vacuna, antígenos y péptidos de VIH.

Composición de vacuna, antígenos y péptidos de VIH, caracterizada porque comprende los péptidos de la SEQ ID NO:

3, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 11 y SEQ ID NO: 18, en la que los extremos terminales de las secuencias pueden ser grupos amino o carboxilo libres, amidas, acetilos o sales de los mismos, junto con un diluyente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un adyuvante, portador y/o vehículo y opcionalmente compuesto(s) inmunoestimulador(es) adicional(es).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/NO2000/000075.

Solicitante: BIONOR IMMUNO AS.

Nacionalidad solicitante: Noruega.

Dirección: P.O. BOX 1893 GULSET 3703 SKIEN NORUEGA.

Inventor/es: SORENSEN,BIRGER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53).
  • A61K39/21 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Retroviridae, p. ej. virus de la anemia infecciosa equina.
  • A61K39/295 A61K 39/00 […] › Antígenos virales polivalentes (virus de la viruela o de la varicela A61K 39/285 ); Mezclas de antígenos virales y bacterianos.
  • A61K39/39 A61K 39/00 […] › caracterizados por los aditivos inmunoestimulantes, p. ej. por los adyuvantes químicos.
  • A61P31/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para el VIH.
  • C07K14/16 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › VIH-1.
  • C07K16/10 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › de virus ARN.
  • G01N33/569 FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › para microorganismos, p. ej. protozoarios, bacterias, virus.

PDF original: ES-2307496_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composiciones de vacuna, antígenos y péptidos de vih

Sector de la técnica La presente invención se refiere a una composición de vacuna que comprende péptidos novedosos a base de regiones conservadas de gag P24 de VIH.

Estado de la técnica Existe una necesidad urgente de controlar la epidemia global de la infección por VIH y el desarrollo de una vacuna contra el VIH es uno de los objetivos principales en la investigación del SIDA. En general, las vacunas deben activar las células presentadoras de antígenos, superar la restricción genética en las respuestas de células T y generar células de memoria T y B. La variabilidad de la población viral representa una dificultad adicional en la obtención de una vacuna eficaz contra el VIH. Hasta la fecha no se ha informado de ningún gran avance en los intentos que se están llevando a cabo para desarrollar una vacuna contra el SIDA. En la actualidad se acepta generalmente que una inducción de la inmunidad mediada por células y humoral específica de antígeno es crucial para un desarrollo de una vacuna terapéutica y profiláctica eficaz. Podrían requerirse los tres brazos del sistema inmunitario que incluyen anticuerpos neutralizantes, CD8+CTL y células T cooperadoras 1 (TH1) para la inmunidad protectora frente al VIH. Se sabe que los CTL pueden eliminar otras infecciones virales (Ada, Immunol. Cell Biol., 72:447-454, 1994) y que los CTL pueden lisar dianas infectadas inicialmente en la infección antes de que pueda producirse la progenie viral y liberarse mediante la lisis celular. Ada et al., citado anteriormente. La atención se ha centrado en la selección de antígenos así como en el diseño y la evaluación de diferentes adyuvantes. Todos los antígenos usados en diferentes estudios in vitro e in vivo han provenido desde de proteínas brutas hasta diversos péptidos sintéticos, principalmente de gp160 y hasta cierto grado de p24. Se ha realizado un gran número de estudios sobre el bucle V3 de gp120. Se ha observado la inducción de respuestas tanto de células B como de células T, sin embargo, se ha informado, a partir de un estudio in vitro, de que un péptido de la región conservada de gp41 ha indicado un aumento de la infección (Bell S.J., et al., Clin. Exp. Immunol., 87 (1) : 37-45, (enero de 1992) .

Las secuencias del VIH que se producen de manera natural en candidatos de vacuna no pueden estimular una respuesta inmunitaria estable debido a la capacidad inherente a los virus para ocultarse cambiando el aspecto de los epítopos presentados sobre la superficie celular de células infectadas. El sistema inmunitario se engaña creyendo que una secuencia de aminoácidos particular es relevante cuando, de hecho, los aminoácidos de importancia están ocultos.

Un estudio reciente de títulos de anticuerpo frente a la proteína gag p24 ha mostrado que la progresión lenta hacia el desarrollo del SIDA está asociada con títulos altos, mientras que la progresión rápida hacia el desarrollo del SIDA está asociada con títulos bajos. Se muestra que personas con título bajo de anticuerpo frente a p24 desarrollan el SIDA de manera significativamente más rápida que personas con títulos altos de p24 (Zwart G., et al. Virology, 201, páginas 285-93, junio de 1994) , lo que indica que p24 puede desempeñar un papel clave para controlar el desarrollo del SIDA.

Se describen nuevos péptidos de p24 del VIH en el documento WO91/13360, en el que se usan los péptidos en un método de discriminación entre verdadero y falso de una muestra de suero positiva para VIH diagnosticada.

Johnson R.P., et al., The Journal of Immunology, Vol. 147, páginas 1512-1521, Nº 5, 1 de septiembre de 1991, describe un análisis de la buena especificidad de respuestas de CTL específicas de gag en tres individuos seropositivos para VIH-1, se encontró que las respuestas de CTL específicas de gag estaban mediadas por linfocitos CD3+CD8+ que están restringidos por HLA de clase I.

El documento EP-A-O 356 007 da a conocer determinantes antigénicos, en particular se refiere a secuencias polipeptídicas sintéticas que se refieren a proteínas presentes en el VIH-1 y que pueden usarse como base para una posible vacuna contra el SIDA.

Rosenberg E.S. et al., Science, Vol. 278, 21 de noviembre de 1997, páginas 1447-1450 describe que los linfocitos de células T cooperadoras CD4+ específicos de virus son críticos para el mantenimiento de la inmunidad eficaz en varias infecciones virales crónicas, pero, de manera característica no pueden detectarse en la infección crónica por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) . Las respuestas proliferativas específicas de VIH-1 frente a p24 se relacionaron inversamente con la carga viral. Se concluyó que era posible que las células cooperadoras específicas del VIH-1 fueran importantes en intervenciones inmunoterápicas y el desarrollo de vacunas.

Los documentos EP 0 230 222, EP 0 270 114, DE 37 11 016 y GB 2 188 639 todos a nombre de F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft se refieren a la expresión recombinante y a la purificación de una proteína del gen Gag/Env del VLTH-III o proteínas de fusión. Las proteínas que consisten en secuencias nativas pueden purificarse hasta la homogeneidad y usarse como base para pruebas diagnósticas para la detección de anticuerpos frente a

virus asociados con el SIDA. La proteína gag/env puede formularse también para su uso como una vacuna para la protección contra el SIDA a través de inmunización profiláctica.

Desde un punto de vista diagnóstico y terapéutico, los problemas principales del uso de p24 como parte de un ensayo o tratamiento, están asociados con el alto número de epítopos en p24, lo que estimula la producción de un gran número de anticuerpos con mala especificidad, lo que a través de una dosis de refuerzo repetida de posibles secuencias mutadas, puede crear autoanticuerpos (Autoantibodies to the alfa/beta T-cell receptors in HIV infection; dysregulation and mimicr y . Lake D.F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (23) : 10849-53, Nov. 8 1994) . Además, se informa de que el título de anticuerpos frente a p24 no alcanza los mismos niveles altos que para las proteínas de la envuelta (gp120 y gp41) . Normalmente, los anticuerpos frente a p24 se desarrollan en la fase más temprana de la infección, pero el título se estabiliza bastante rápidamente tras el periodo de infección inicial. Más tarde, el título de p24 va disminuyendo gradualmente mientras que ocurre lo contrario con gp160. Estos hallazgos pueden observarse también en relación con los informes recientes que afirman que la actividad de células T citotóxicas está antagonizada por variantes de gag de VIH-1 que se producen de manera natural (Klenerman P., et al., Nature, 2: 369 (6479) , página 355, 2 de junio de 1994) . Esto puede ser una de las razones de porqué se observa una rápida estabilización del título de p24 y de porqué más tarde éste comienza a disminuir.

Basándose en los datos de los antecedentes anteriores, se decidió investigar la posibilidad de diseñar péptidos sintéticos novedosos que pudieran imitar al epítopo de p24 sin antagonizar la actividad de células T citotóxicas, con el fin de satisfacer la necesidad de una vacuna profiláctica y terapéutica eficaz.

El trabajo inicial se basó en un epítopo que se había publicado por Korber B., et al., Human Retroviruses and AIDS 1997 Eds. Theoretical Biology and Biophysics Group, Los Alamos National Laborator y . Los Alamos, NM. La secuencia de aminoácidos de este epítopo (203-222) era:

Los códigos de una letra así como los de tres letras que definen los aminoácidos en las secuencias dadas a lo largo de esta memoria descriptiva son según las normas internacionales y se facilitan en libros de texto, por ejemplo Lehninger A.L., "Principles of Biochemistr y ", Worth Publishers Inc., Nueva York, 1982. Los aminoácidos facilitados debajo de la secuencia de cabeza representan la variación natural de la secuencia. Se realizó un estudio inicial de una secuencia que contenía este epítopo modificado sobre la secuencia:

en la que X indica ácido 2-aminohexanoico y los residuos de cisteína están en un estado oxidado, es decir, están formando un puente disulfuro intracadena. Los resultados (no publicados) de los estudios que usaron este péptido como parte de un kit de diagnóstico mostraron que la especificidad se hizo del 87% (n = 279) en un panel preseleccionado de sueros africanos. La sensibilidad fue sorprendentemente del 100% en un panel de sueros positivos para VIH-1 incluyendo sueros del subtipo O del VIH-1, que es bastante diferente de los otros subtipos.

Con el fin de mejorar la especificidad, es decir, definir los aminoácidos que contribuyen a una... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Composición de vacuna, antígenos y péptidos de VIH, caracterizada porque comprende los péptidos de la SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 11 y SEQ ID NO: 18, en la que los extremos terminales de las secuencias pueden ser grupos amino o carboxilo libres, amidas, acetilos o sales de los mismos, junto con un diluyente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un adyuvante, portador y/o vehículo y opcionalmente compuesto (s) inmunoestimulador (es) adicional (es) .

2. Composición de vacuna, antígenos y péptidos de VIH, según la reivindicación 1, caracterizada porque los péptidos se disuelven en una solución salina acuosa y el compuesto inmunoestimulador opcional es un factor de crecimiento de granulocitos-macrófagos.

3. Composición de vacuna, antígenos y péptidos de VIH, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2,

caracterizada porque la composición comprende un adyuvante seleccionado de monofosforil lípido A 15 (MPL®) , adyuvante completo o incompleto de Freund e hidróxido de aluminio.


 

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