Utilización de xenón para el control de déficits neurológicos asociados con una derivación cardiopulmonar.

Utilización de xenón en la preparación de un medicamento destinado al control de uno o más déficits neurológicos asociados a la CPB,

en la que se administra el xenón antes de iniciar la CPB y durante la CPB (derivación cardiopulmonar).

Utilización de xenón para el control de déficits neurológicos asociados con una derivación cardiopulmonar.

La presente invención se refiere a procedimientos para controlar déficits neurológicos en pacientes que han sido sometidos a derivación cardiopulmonar (CPB) .

CPB se refiere a la aplicación a un paciente de oxigenación de membrana extracorpórea evitando corazón y pulmones, tal como, por ejemplo, en la cirugía a corazón abierto. El dispositivo extrae sangre del cuerpo, la desvía

por una máquina cardiopulmonar (un oxigenador de bomba) que oxigena la sangre previamente a su retorno a la circulación sistémica bajo presión. La máquina realiza el trabajo tanto del corazón (bombeo de sangre) como de los pulmones (suministro de oxígeno a los glóbulos rojos, extracción del dióxido de carbono) , permitiendo de esta manera que el cirujano lleve a cabo cirugía cardiaca primaria en un corazón que temporalmente no funciona.

Sin embargo, desde la llegada de la CPB, se han documentado ampliamente en el ser humano lesiones cerebrales secundarias a la cirugía cardiaca (Gardner, T. et al., Ann. Thorac. Surg. 40:574-81, 1985; Tuman, K.J. et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 104:1510-7, 1992; Newman, M. et al., Multicenter Study of Perioperative Ischaemia Research Group, Circulation 94:74-80, 1996) . Las manifestaciones clínicas de este tipo de lesión varían entre un ictus manifiesto y disfunciones neurocognitivas sutiles (Roach, G. et al., N. Engl. J. Med. 335:1857-63, 1996;

Newman, M. et al., N. Engl. J. Med. 344:395-402, 2001) . Tal como se utiliza en la presente memoria, los términos “neurocomportamental” y “neurológico” se utilizan intercambiablemente.

Más específicamente, entre las desventajas asociadas a la CPB se incluyen déficits neurológicos, tales como déficits neuromotores, neurocognitivos o de memoria espacial. Típicamente estos déficits resultan evidentes durante los

primeros pocos días después de someter al paciente a la CPB.

De esta manera, la presente invención pretende proporcionar un neuroprotector capaz de controlar y/o aliviar una o más de las desventajas asociadas a la CPB.

Descripción de la invención

La invención se refiere a la utilización de xenón en la preparación de un medicamento para controlar uno o más de los déficits neurológicos asociados a la CPB, en la que se administra xenón antes de iniciar la CPB y durante la CPB (derivación cardiopulmonar) , y en la que el déficit neurológico es un déficit neuromotor o neurocognitivo.

Descripción detallada

El xenón es un gas químicamente inerte cuyas propiedades anestésicas se han conocido durante más de 50 años (Lawrence, J.H. et al., J. Physiol. 105:197-204, 1946) . Desde la primera utilización del mismo en cirugía (Cullen, S.C. 40 et al., Science 113:580-582, 1951) , varios grupos de investigación han demostrado que presenta un perfil farmacológico excelente, incluyendo la ausencia de productos metabólicos secundarios, la analgesia profunda, el rápido inicio y recuperación, y efectos mínimos sobre el sistema cardiovascular (Lachmann, B. et al., Lancet 335:1413-1415, 1990; Kennedy, R.R. et al., Anaesth. Intens. Care 20:66-70, 1992; Luttropp, H.H. et al., Acta Anaesthesiol. Scand. 38:121-125, 1994; Goto, T. et al., Anesthesiology 86:1273-1278, 1997; Marx, T. et al., Br. J.

45 Anaesth. 78:326-327, 1997) . Sin embargo, hasta recientemente no se han identificado los mecanismos moleculares subyacentes a la actividad clínica del xenón.

Los estudios anteriores realizados por el solicitante han revelado que el xenón presenta propiedades neuroprotectoras. En particular, el documento WO nº 01/08692 se refiere a la utilización del xenón como

50 neuroprotector y/o como inhibidor de la plasticidad sináptica. Sin embargo, no existe enseñanza o sugerencia en la técnica anterior de que el xenón resulte efectivo como neuroprotector en el contexto de la invención presentemente reivindicada.

El documento WO nº 00/53192 A no describe de una manera directa e inequívoca la administración de xenón en un 55 paciente antes del inicio de la CPB y durante la misma.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término “neuroprotector” se refiere a un agente que es capaz de proporcionar neuroprotección, es decir, de proteger una entidad neural, tal como una neurona, en un sitio de lesión, por ejemplo una lesión isquémica o traumática.

60 En una forma de realización preferida, el xenón es un antagonista de NDMA.

El término “antagonista” se utiliza en el sentido normal de la técnica, es decir, un compuesto químico que evita la activación funcional de un receptor por parte del agonista natural del mismo (en el presente caso, el glutamato) .

El receptor NDMA (N-metil-D-aspartato) es una subclase mayor de receptor de glutamato y se cree que el glutamato es el neurotransmisor excitador más importante del sistema nervioso central de los mamíferos. Resulta importante la demostración de que la activación del receptor NDMA es el suceso central que conduce a excitotoxicidad y muerte neuronal en muchos estados de enfermedad, además de como resultado de la hipoxia e isquemia producidas por traumatismos en la cabeza, por ictus y que siguen al fallo cardíaco.

Es conocido de la técnica que el receptor de NDMA desempeña un papel importante en la plasticidad sináptica subyacente a muchas funciones cognitivas superiores, tales como la memoria y el aprendizaje, así como en determinadas rutas nociceptivas y en la percepción del dolor (Collingridge et al., The NDMA Receptor, Oxford University Press, 1994) . Además, determinadas propiedades de los receptores de NDMA sugieren que podrían encontrarse implicadas en el procesamiento cerebral de la información que subyace a la conciencia misma.

Los antagonistas del receptor de NDMA resultan terapéuticamente valiosos por varios motivos. En primer lugar, los antagonistas del receptor de NDMA proporcionan analgesia profunda, un componente altamente deseable de la anestesia general y la sedación. En segundo lugar, los antagonistas del receptor NDMA son neuroprotectores bajo muchas circunstancias clínicamente relevantes (incluyendo la isquemia, el traumatismo cerebral, los estados de dolor neuropático y determinados tipos de convulsión) . En tercer lugar, los antagonistas del receptor NDMA proporcionan un grado valioso de amnesia.

Sin embargo, existen varios inconvenientes asociados a muchos antagonistas convencionales del receptor de NDMA. Entre éstas se incluyen la producción de movimientos involuntarios, la estimulación del sistema nervioso simpático, la inducción de neurotoxicidad a dosis elevadas (que resulta pertinente debido a que los antagonistas del receptor NDMA presentan una potencia reducida como anestésicos generales) , la depresión del miocardio y las proconvulsiones en algunos paradigmas epileptogénicos, por ejemplo la activación inducida (Wlaz, P. et al., Eur. J. Neurosci. 6:1710-1719, 1994) . En particular, se han presentado dificultades considerables durante el desarrollo de nuevos antagonistas del receptor de NDMA capaces de cruzar la barrera hematocefálica. Este factor también ha limitado las aplicaciones terapéuticas de muchos antagonistas de NDMA conocidos.

Al contrario que muchos otros antagonistas de NDMA, el xenón es capaz de equilibrarse rápidamente con el cerebro mediante difusión a través de la barrera hematocefálica. Una ventaja adicional de la utilización del xenón como antagonista de NDMA es que la molécula es un gas volátil inerte que puede ser rápidamente eliminado a través de la respiración.

En una forma de realización particularmente preferida, el xenón controla uno o más déficits neurológicos asociados a la CPB.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “controlar/control de los déficits neurológicos” se refiere a la reducción de la gravedad de uno o más déficits neurológicos en comparación con que la CPB en ausencia de xenón.

El déficit neurológico puede ser un déficit neuromotor o neurocognitivo. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “déficit neuromotor” según el experto en la materia incluye los déficits de fuerza, equilibrio y movilidad. De manera... [Seguir leyendo]

1. Utilización de xenón en la preparación de un medicamento destinado al control de uno o más déficits

neurológicos asociados a la CPB (derivación cardiopulmonar) , en la que se administra el xenón antes de iniciar la 5 CPB y durante la CPB, en la que el déficit neurológico es un déficit neuromotor o neurocognitivo.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho control implica reducir la gravedad de uno o más déficits neurológicos en comparación con un sujeto que ha sido sometido a CPB en ausencia de xenón.

10 3. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el xenón se mezcla con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el xenón se administra por perfusión.

15 5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el xenón se administra por inhalación.

6. Utilización según la reivindicación 5, en la que el xenón se encuentra en forma de una mezcla de xenón/oxígeno de entre el 70% y el 30% v/v.

20 7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el xenón se administra en forma de una solución o de una emulsión.

8. Utilización según la reivindicación 7, en la que la solución o emulsión se administra por vía intravenosa.

25 9. Utilización según la reivindicación 7 ó 8, en la que el xenón se encuentra en forma de una emulsión lipídica.

10. Utilización según la reivindicación 1, en la que el xenón se administra en combinación con uno o más agentes anestésicos o sedantes que estimulan la actividad GABAérgica.

11. Utilización según la reivindicación 1, en la que el xenón se administra en combinación con isoflurano.

12. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el xenón se administra al mamífero:

(i) antes de iniciar la CPB y 35 (ii) durante la CPB y

(iii) tras la conclusión de la CPB.

13. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que se administra xenón antes de iniciar la

CPB, durante la cirugía preparatoria. 40

14. Utilización según la reivindicación 12 ó 13, en la que se administra xenón tras reiniciar el corazón y/o durante las etapas finales de la cirugía.

15. Utilización según la reivindicación 12, en la que el xenón se administra independientemente en la etapa (i) y en la 45 etapa (iii) por inhalación o por inyección intravenosa.

16. Utilización según la reivindicación 12, en la que el xenón se administra en la etapa (ii) por perfusión utilizando una máquina cardiopulmonar especializada.