Composición oftálmica tópica para su utilización en el tratamiento del glaucoma y de la hipertensiónocular que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fluprostenol isopropil éster,

con lacondición de que la composición no incluya la siguiente composición: un 0,0001% en peso delcompuesto (F), un 0,001% en peso de fluprostenol isopropil éster, un 0,01% en peso de cloruro debenzalconio, un 0,1% en peso de dextrano 70, un 0,05% en peso de edetato disódico, un 0,12% decloruro potásico, un 0,77% en peso de cloruro sódico, un 0,3% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa,HCl y/o NaOH parta ajustar el pH y agua purificada hasta el 100%, donde el compuesto (F) tiene la fórmula siguiente:

Utilización de fluprostenol isopropil éster para el tratamiento del glaucoma y de la hipertensión ocular

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere al tratamiento del glaucoma y de la hipertensión ocular. En particular, la presente invención se refiere a la utilización fluprostenol isopropil éster para tratar el glaucoma y la hipertensión ocular.

El cloprostenol y el fluprostenol, ambos compuestos conocidos, son unos análogos sintéticos de PGF2a, una prostaglandina (PG) de serie-F de origen natural. A continuación se muestran las estructuras de PGF2a (I) , cloprostenol (II) , y fluprostenol (III) :

El nombre químico para el cloprostenol es 16- (3-clorofenoxi) -17, 18, 19, 20-tetranor PGF2a. El monográfico Nº

2397 (página 375) de The Merck Index, 11th Edition (1989) está incorporado aquí como referencia hasta el 15 punto de que describe la preparación y los perfiles farmacológicos conocidos del cloprostenol. El nombre químico del fluprostenol es 16- (3-trifluorometilfenoxi) -17, 18, 19, 20-tetranor PGF2a. El monográfico Nº 4121

(páginas 656-657) de The Merck Index, 11th Edition (1989) está incorporado aquí como referencia hasta el punto de que describe la preparación y los perfiles farmacológicos conocidos del fluprostenol. El cloprostenol y el fluprostenol son 16-ariloxi PGs y, además del anillo aromático sustituido, difieren del producto natural 20 PGF2a en que se incluye un átomo de oxígeno en la cadena inferior (omega) . Esta interrupción con oxígeno origina una funcionalidad éter.

Las prostaglandinas de origen natural son conocidas por disminuir la presión intraocular (IOP) después de su instilación ocular tópica, pero generalmente provocan una inflamación, así como una irritación superficial caracterizada por hiperemia y edema conjuntival. Se ha observado que numerosas prostaglandinas sintéticas 25 reducen la presión intraocular, pero estos compuestos producen también los efectos secundarios anteriormente mencionados. Se han utilizado varios métodos para intentar superar los efectos oculares

secundarios asociados a las prostaglandinas. Stjernschantz y col. (EP 364 417 A1) han sintetizado derivados o análogos de las prostaglandinas de origen natural para eliminar selectivamente los efectos secundarios indeseados manteniendo el efecto de disminución de la IOP. Otros, incluidos Ueno y col. (EP 330 511 A2) y Wheeler (EP 435 682 A2) trataron de combinar las prostaglandinas con varias ciclodextrinas.

La publicación de Stjernschantz y col. tiene un interés particular ya que demuestra que algunos análogos de PGF2a modificados sintéticamente conservan el potente efecto de reducción de la IOP del compuesto original (isopropil éster de PGF2a) disminuyendo a la vez el grado de hiperemia conjuntival. En esta publicación, la única modificación de la estructura de la PG se produce en la cadena omega: la longitud de cadena es de 413 átomos de carbono “opcionalmente interrumpidos por, preferentemente, no más de dos heteroátomos (O, S, o N) ” e incluye un anillo fenilo (sustituido o no sustituido) al final (ver página 3, línea 44 hasta página 4, línea 7) . Stjernschantz y col. ejemplifican dos subclases dentro de esta definición:

(1) cadenas omega de carbono solamente, es decir,

(2) cadenas omega con interrupción de heteroátomos, es decir,

En particular, el análogo 17-fenil-18, 19, 20-trinor de PGF2a isopropil éster (Fórmula 1, n = 2) mostró una mayor separación de las actividades favorables y adversas. Además, el análogo 13, 14-dihidro de 17-fenil-18, 19, 20trinor PGF2a isopropil éster mostró una separación aun más favorable de tales actividades. Tanto el 17-fenil PGF2a como su congénere 13, 14-dihidro entran en las subclases anteriores (Fórmula 1, cadenas omega con sólo carbono) . En otros análogos sintéticos que emplean el sustituyente fenilo al final de la cadena omega se examinaron efectos de alargamiento de la cadena, contracción de la cadena y sustitución del anillo fenilo. Sin embargo, estos análogos no mostraron ninguna mejora terapéutica aparente con respecto a la formulación preferente, 13, 14-dihidro-17-fenil-18, 19, 20-trinor PGF2a isopropil éster.

Debido a la presencia de una interrupción con el heteroátomo (O) en la cadena omega, tanto el cloprostenol como el fluprostenol están incluidos genéricamente en la subclase definida por Stjernschantz y col. en la Fórmula 2. Sin embargo, Stjernschantz y col. no mencionan específicamente ningún compuesto y el descubrimiento se refiere principalmente a cadenas omega de carbono solamente. El único ejemplo de cadena omega interrumpida por un heteroátomo, que se muestra en Stjernschantz y col. es 16-fenoxi17, 18, 19, 20-tetranor PGF2a isopropil éster (ver Fórmula 2, n = 1) . Los datos de la IOP mostrados por Stjernschantz y col. para el 16-fenoxi-17, 18, 19, 20-tetranor PGF2a isopropil éster (ver Stjernschantz y col., página 17, Tabla V) indican un incremento inicial de la IOP (1-2 horas después de la administración) seguido por una disminución. Además, este compuesto provoca una hiperemia inaceptable (ver Stjernschantz y col., Tabla IV, línea 40) . Resumiendo, los datos de Stjernschantz y col. indican que la clase subgenérica de cadena omega interrumpida con oxígeno (ver Fórmula 2) muestra un perfil terapeútico inaceptable.

También se hace referencia a los siguientes documentos:

La EP 0 603 800, que pertenece a la técnica anterior bajo el Artículo 54 (3) EPC, describe una composición oftálmica para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular, comprendiendo dicha composición una combinación de determinadas prostaglandinas de las clases F y E. En el ejemplo E de EP 0 603 800 (que es

el objeto de la excepción de las reivindicaciones) se describe una proporción del compuesto (F) del 0, 0001% en peso, un 0, 001% en peso de fluprostenol isopropil éster, un 0, 01% en peso de cloruro de benzalconio, un 0, 1% en peso de dextrano 70, un 0, 05% en peso de edetato disódico, un 0, 12% de cloruro potásico, un 0, 77% en peso de cloruro sódico, un 0, 3% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, HCl y/o NaOH parta ajustar el pH y agua purificada hasta el 100%, donde el compuesto (F) tiene la fórmula siguiente:

O.F. Woodward y col., Journal of Lipid Mediators, 6 (1993) 545-553, es un estudio académico que caracteriza los receptores mediante el uso de ensayos de unión a radioligandos.

Sumario de la invención

Se ha descubierto ahora de forma inesperada que el fluprostenol isopropil éster muestra una reducción significativamente mayor de la IOP que los compuestos de Stjernschantz y col., presentando a su vez un perfil de efectos secundarios similar o más bajo. En particular, parece que la adición de un grupo trifluorometilo en la posición meta del anillo fenoxi al final de la cadena omega proporciona un compuesto que permite una excelente reducción de la IOP sin los efectos secundarios significativos encontrados con otros compuestos muy similares.

Además, se ha descubierto también de manera inesperada que ciertos nuevos análogos de fluprostenol y cloprostenol son útiles en el tratamiento del glaucoma y de la hipertensión ocular. En particular, la aplicación tópica de las composiciones oftálmicas que comprenden estos nuevos análogos de fluprostenol y cloprostenol provocan una reducción significativa de la IOP.

Breve descripción de las figuras La Figura 1 es un gráfico que muestra las señales de hiperemia relativa (acumulativa) de cinco compuestos sometidos a prueba (ver Tabla 2, más abajo) , uno de los cuales es un compuesto de la presente invención.

La Figura 2 es un gráfico que muestra los efectos de disminución relativa de la IOP de cinco compuestos sometidos a prueba (ver Tabla 2, más abajo) , uno de los cuales es un compuesto de la presente invención.

La dosis para cada uno de los compuestos sometidos a prueba fue de 0, 3 Ig.

La Figura 3 es un gráfico similar al de la Figura 2, que muestra los efectos de disminución relativa de la IOP a distintas concentraciones de A (cloprostenol isopropil éster) y E (13, 14-dihidro-17-fenil-18, 19, 20-trinor PGF2a isopropil éster) .

Descripción detallada de la invención El compuesto de la presente invención se representa por la siguiente fórmula general:

donde R1 = H; alquilo (C1-C12) de cadena lineal o ramificada; acilo (C1-C12) de cadena lineal o ramificada; cilcoalquilo (C3-C8)... [Seguir leyendo]

1. Composición oftálmica tópica para su utilización en el tratamiento del glaucoma y de la hipertensión ocular que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fluprostenol isopropil éster, con la 5 condición de que la composición no incluya la siguiente composición: un 0, 0001% en peso del compuesto (F) , un 0, 001% en peso de fluprostenol isopropil éster, un 0, 01% en peso de cloruro de benzalconio, un 0, 1% en peso de dextrano 70, un 0, 05% en peso de edetato disódico, un 0, 12% de cloruro potásico, un 0, 77% en peso de cloruro sódico, un 0, 3% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, HCl y/o NaOH parta ajustar el pH y agua purificada hasta el 100%, donde el compuesto (F) tiene la fórmula siguiente:

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de fluprostenol isopropil éster es de entre el 0, 00003 y el 3% en peso.

3. Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque la concentración de fluprostenol 15 isopropil éster es de entre el 0, 0003 y el 0, 3% en peso.

4. Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque la concentración de fluprostenol isopropil éster es de entre el 0, 003 y el 0, 03% en peso.

5. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición consiste en fluprostenol isopropil éster y un vehículo oftámico adecuado.

6. Utilización de fluprostenol isopropil éster para la fabricación de un medicamento para la aplicación tópica en el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular, con la condición de que el medicamento no incluya la siguiente composición: un 0, 0001% en peso del compuesto (F) , un 0, 001% en peso de fluprostenol isopropil éster, un 0, 01% en peso de cloruro de benzalconio, un 0, 1% en peso de dextrano 70, un 0, 05% en peso de edetato disódico, un 0, 12% de cloruro potásico, un 0, 77% en peso de cloruro sódico, un 0, 3% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, HCl y/o NaOH parta ajustar el pH y agua purificada hasta el 100%, donde el compuesto (F) tiene la fórmula siguiente:

7. Utilización según la reivindicación 6, caracterizada porque el medicamento consiste en fluprostenol isopropil éster y un vehículo oftámico adecuado.