UTILIZACIÓN DE DERIVADOS DE COLEST-4-EN 3-ONA PARA OBTENER UN MEDICAMENTO CITOPROTECTOR.

Utilización de al menos un compuesto que responde a la fórmula I en la que X representa un grupo =N-OH,

y R representa un grupo seleccionado entre A representa un átomo de hidrógeno o junto con B un enlace carbono-carbono, B representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o junto con A un enlace carbono-carbono, C representa un átomo de hidrógeno o junto con D un enlace carbono-carbono, D representa un átomo de hidrógeno o junto con C un enlace carbono-carbono, E representa un átomo de hidrógeno o junto con F un enlace carbono-carbono, F representa un átomo de hidrógeno o junto con E un enlace carbono-carbono, o una de las sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables, o uno de sus ésteres o una de las sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos ésteres, para la obtención de un medicamento citoprotector, a excepción de un medicamento neuroprotector

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La presente invención se refiere a la utilización de derivados de colest-4-en-3-ona, para la obtención de un medicamento citoprotector, a excepción de un medicamento neuroprotector.

Los procesos degenerativos celulares se caracterizan por la disfunción de las células que acarrean con frecuencia actividades celulares indeseables y la muerte celular.

Las células han desarrollado mecanismos de adaptación, en respuesta al estrés, que alargan la duración de la vida o retardan o impiden la muerte celular (mecanismos citoprotectores).

Sin embargo, estos mecanismos citoprotectores, son a veces insuficientes, inadecuados o producidos demasiado tarde para ser eficaces y las células mueren. Puede pues parecer interesante disponer de nuevos medicamentos, citoprotectores, que favorecen la citoprotección. Este es uno de los objetivos de la presente invención.

El término “citoprotector” hace referencia a la capacidad de los agentes, naturales o no, para proteger una célula de la muerte celular, particularmente de la muerte celular patológica y/o contra las disfunciones celulares que conducen a la muerte celular. Estas disfunciones celulares pueden ser por ejemplo de origen mitocondrial, como una reducción de la capacidad para generar el ATP, una incapacidad para captar y/o retener el calcio o la generación de radicales libres.

Entre los mecanismos principales de la muerte celular, se distingue esencialmente la necrosis, la apoptosis y la necroptosis.

La necrosis es una muerte celular denominada “accidental” que sobreviene en una lesión tisular. La membrana plásmica de la célula que es la más afectada, es la que ocasiona una modificación de la homeostasis de la célula. Las células van a saturarse de agua hasta el punto que esto va a acarrear la lisis de su membrana plásmica. Esta lisis celular conduce al alargamiento en el medio circundante del contenido citoplásmico. La necrosis está en el origen del proceso inflamatorio.

La necrosis puede afectar un conjunto de células o un tejido cuando las otras partes vecinas permanecen vivas. La transformación que resulta de ello es una mortandad de células o de tejidos.

Dicho de otra manera, la necrosis se define por modificaciones morfológicas que sobrevienen cuando una célula llega al fin de la vida como consecuencia de los episodios tales como un traumatismo importante, como una parada o una disminución de la circulación sanguínea a nivel de un órgano, la hipertermia (elevación importante de la temperatura), una intoxicación por un producto químico, un choque físico, etc.… Una de las necrosis más conocidas es la del miocardio en el momento del infarto (detención del aporte circulatorio a nivel del músculo cardíaco) debido a una obliteración (obstrucción) de una arteria coronaria.

La apoptosis forma parte integrante de la fisiología normal de un organismo. Es una forma fisiológica de muerte celular altamente regulada y es necesaria para la supervivencia de los organismos pluricelulares. La apoptosis en un proceso que desempeña una función primordial en el transcurso de la embriogénesis.

Las células en apoptosis o apoptósicas van a aislarse de las demás células. La apoptosis implica habitualmente células individuales en un tejido y no provoca inflamación. Uno de los puntos morfológicos característicos de la apoptosis es la importante condensación a la vez del núcleo y del citoplasma lo que conduce a una significativa disminución del volumen celular. El núcleo se fragmenta a continuación, cada fragmento se rodea de una doble envoltura. Los cuerpos apoptósicos (elementos citoplásmicos y nucleares) se liberan a continuación y van a ser absorbidos por fagocitosis por las células próximas.

La apoptosis puede ser provocada de diferentes maneras. Por ejemplo, una radiación, la presencia de un compuesto químico o de una hormona son estímulos susceptibles de inducir una cascada de episodios apoptósicos en la célula. Las señales intracelulares, como una mitosis incompleta o un daño al ADN pueden también provocar apoptosis.

La apoptosis interviene también después de la acción de un genotóxico o en el transcurso de una enfermedad. Determinadas patologías se caracterizan por una apoptosis anormal, acarreando la pérdida de determinadas poblaciones celulares, como por ejemplo la hepatoxicidad, las retinopatías o la cardiotoxicidad.

Se distingue pues la apoptosis fisiológica y la apoptosis patológica.

La invención se refiere esencialmente a la apoptosis patológica.

Existen otros mecanismos de muerte celular, como por ejemplo la necroptosis, que presenta características de la necrosis y de la apoptosis. Una célula que muere por necroptosis presenta características similares a las de una célula que muere por necrosis, pero las etapas bioquímicas de este mecanismo se asimilan más a las de las apoptosis. Este mecanismo de muerte celular interviene por ejemplo en la isquemia.

Es también pues uno de los objetivos de la presente invención disponer de nuevos medicamentos que puedan permitir prevenir y/o tratar la necrosis y/o la apoptosis patológica y/o la necroptosis (medicamentos antinecróticos y/o antiapoptósicos y/o antinecroptósicos).

Los procesos degenerativos celulares pueden dar como resultado, entre otras a situaciones patológicas reagrupadas bajo el término de enfermedades o afecciones degenerativas, traumatismos o exposición a diferentes factores.

Estos traumatismos y factores pueden incluir, por ejemplo, la exposición a radiaciones (UV, gamma), la hipoxia o la privación de oxígeno, la privación de nutrientes, la privación de factores de crecimiento, de venenos, de toxinas celulares, de residuos, de toxinas medioambientales, de radicales libres, oxígenos reactivos o incluso determinados episodios y/o procedimientos médicos como por ejemplo los traumatismos quirúrgicos incluyendo los trasplantes de células, de tejidos y de órganos. Se pueden citar igualmente agentes químicos o biológicos utilizados como agentes terapéuticos en el contexto de los tratamientos médicos como por ejemplo agentes citostáticos o agentes anti-inflamatorios.

La invención no tiene por objeto tratar las causas extracelulares de las patologías o de los procesos degenerativos que pueden conducir a muerte celular, más bien las consecuencias a nivel celular de dichos procesos patológicos o de dichas patologías y particularmente proteger la célula contra dichas consecuencias.

Entre las situaciones patológicas caracterizadas por un proceso degenerativo las más importantes, aparte de las afecciones neurológicas o neurodegenerativas a las que no se refiere la presente invención, se encuentran:

las enfermedades óseas, de articulaciones, del tejido conjuntivo o del cartílago, tales como la osteoporosis, la osteomielitis, las artritis unas de ellas por ejemplo la osteoartritis, la artritis reumatoidea y la artritis psoriásica, la necrosis avascular, la fibrodisplasia osificante progresiva, el raquitismo, el síndorme de Cushing;

las enfermedades musculares, tales como la distrofia muscular, como por ejemplo la distrofia muscular de Duchenne, las distrofias miotónicas, las miopatías y las miastenias;

las enfermedades de la piel, tales como la dermatitis, el eccema, la psoriasis, el envejecimiento, o incluso las alteraciones de la cicatrización;

las enfermedades cardiovasculares tales como la isquemia cardíaca y/o vascular, el infarto de miocardio, la cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardíaca crónica o aguda, la arritmia cardíaca, la fibrilación auricular, la fibrilación ventricular, la taquicardia paroxística, la insuficiencia cardíaca, la cardiomiopatía hipertrófica, la anoxia, la hipoxia, los efectos secundarios debidos a terapias con agentes anticancerosos;

las enfermedades circulatorias tales como la ateroesclerosis, las esclerosis arteriales y las enfermedades vasculares periféricas, los accidentes vasculares cerebrales, los aneurismas;

las enfermedades hematológicas y vasculares tales como: la anemia, la amiloidosis vascular, las hemorragias, la drepanocitosis, el síndrome de fragmentación de los glóbulos rojos, la neutropenia, la leucopenia, la aplasia medular, la pancitopenia, la trombocitopenia, la hemofilia;

las enfermedades pulmonares incluyendo la neumonía, el asma; las enfermedades crónicas... [Seguir leyendo]

1. Utilización de al menos un compuesto que responde a la fórmula I

**(Ver fórmula)**

en la que X representa un grupo =N-OH, y R representa un grupo seleccionado entre

**(Ver fórmula)**

A representa un átomo de hidrógeno o junto con B un enlace carbono-carbono, B representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o junto con A un enlace carbono-carbono, C representa un átomo de hidrógeno o junto con D un enlace carbono-carbono, D representa un átomo de hidrógeno o junto con C un enlace carbono-carbono, E representa un átomo de hidrógeno o junto con F un enlace carbono-carbono, F representa un átomo de hidrógeno o junto con E un enlace carbono-carbono,

o una de las sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables, o uno de sus ésteres o una de las sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos ésteres,

para la obtención de un medicamento citoprotector, a excepción de un medicamento neuroprotector.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque en la fórmula I, A representa junto con B un enlace carbono-carbono, C, D, representan un átomo de hidrógeno, E, F representan un átomo de hidrógeno o juntos un enlace carbono-carbono y R tiene el significado de R1.

3. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque en la fórmula I, A representa junto con B un enlace carbono-carbono, C, D, representan un átomo de hidrógeno, E, F representan un átomo de hidrógeno y R tiene el significado de R2, R3 o R4.

4. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque en la fórmula I, A representa junto con B un doble enlace, C representa junto con D un enlace carbono-carbono, E, F representan un átomo de hidrógeno y R tiene el significado de R1 o R6.

5. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque en la fórmula I, A representa junto con B un doble enlace, C representa junto con D un enlace carbono-carbono, E representa junto con F, un enlace carbono-carbono y R tiene el significado de R1.

6. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque en la fórmula I, E representa junto con F un doble enlace, C, D, A, B representan un átomo de hidrógeno y R tiene el significado de R1.

7. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de fórmula I se elige entre

- la oxima de colestan-3-ona,

- la oxima de colest-4-en-3-ona,

- la oxima de colest-1,4-dien-3-ona

o una de sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables, o uno de sus ésteres o una de las sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos ésteres.

8. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de fórmula I se elige entre la oxima de colest-4-en-3-ona o la oxima de colest-1,4-dien-3-ona o una de sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables, o uno de sus ésteres o una de las sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos ésteres.

9. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el medicamento se destina al tratamiento o a la prevención de la necrosis y/o de la apoptosis patológica y/o de la necroptosis (medicamentos antinecróticos y/o antiapoptósicos y/o antinecroptósicos) o incluso afecciones como

las enfermedades óseas, de las articulaciones, del tejido conjuntivo y del cartílago; las enfermedades musculares; las enfermedades de la piel; las enfermedades cardiovasculares; las enfermedades circulatorias; las enfermedades hematológicas y vasculares; las enfermedades pulmonares; las enfermedades del aparato digestivo; las enfermedades del hígado; las enfermedades del páncreas; las enfermedades metabólicas; las enfermedades renales; las intoxicaciones graves; las afecciones degenerativas asociadas al Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA); las trastornos asociados al envejecimiento; los trastornos dentales;

las enfermedades o trastornos oftálmicos; las enfermedades de las vías auditivas; las enfermedades asociadas a las mitocondrias (patologías mitocondriales).

10. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el 5 medicamento se destina a la protección de las células cardíacas (medicamento cardioprotector).

11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el medicamento se destina a la protección de las células hepáticas (medicamento hepatoprotector).

12. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el medicamento se destina al tratamiento o a la prevención de enfermedades asociadas a las mitocondrias.

10 13. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el medicamento se destina a la protección de células, de un tejido o d un órgano, antes, durante o después de un trasplante.