Utilización de Treprostinil o su derivado, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir una úlcera de pie en un sujeto con neuropatía diabética, en la que dicho derivado es el éster alquilo C1-4 o la amida del Treprostinil, que incluye amidas en las que el nitrógeno está sustituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo C1-4

Utilización del Treprostinil para tratar las úlceras de pie diabéticas neuropáticas.

Antecedentes de la invención

La invención se refiere a la utilización de la 9-desoxi-2',9-a-metano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interfenilen)-13,14-dihidro-prostaglandina F₁ (en adelante "Treprostinil") o su derivado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir una úlcera de pie, en pacientes con neuropatía diabética.

El treprostinil, también conocido como UT'-15, es un compuesto conocido, que se da a conocer en la patente US nº 4.306.075 en el ejemplo 33. El Treprostinil es un análogo sintético del Epoprostenol, una prostaglandina F₁. Las actividades que se adscriben a los diversos compuestos de esta patente incluyen la inhibición de la proliferación de las células musculares lisas, la inhibición de la agregación plaquetaria, la inhibición de la secreción de citoquinas, la reducción de la secreción gástrica, vasodilatación y broncodilatación.

La patente US nº 5.153.222 da a conocer la utilización de Treprostinil y los compuestos relacionados para tratar la hipertensión pulmonar. La patente US nº 6.054.486 da a conocer la utilización del Treprostinil y los compuestos relacionados para tratar enfermedades vasculares periféricas tales como la enfermedad oclusiva arterial periférica y la claudicación intermitente. Patterson et al., Amer. J. of Cardiology, 75:26A-33A (1995) han mostrado efectos vasodilatadores del Treprostinil en pacientes con insuficiencia cardíaca de tipo III o IV.

Clapp et al., Am. J. Respir, Cell. Mol. Biol, 26(2):194-201 (2002), han mostrado que el Treprostinil inhibe la proliferación de las células musculares lisas arteriales pulmonares humanas. Raychaudhuri et al., J. Biol. Chem., 277(36):33344-8 (2002), han mostrado que el Treprostinil inhibe la secreción de las citoquinas inflamatorias (factor-a de necrosis tumoral, interleuquina-1ß,interleuquina-6, y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, y la expresión génica por los macrófagos alveolares humanos.

El documento WO 2005/05 describe la utilización del Treprostinil para tratar y prevenir lesiones isquémicas.

El documento WO 99/25357 da a conocer la utilización del Treprostinil para tratar las enfermedades vasculares periféricas que incluyen la enfermedad oclusiva arterial periférica y la claudicación intermitente.

El documento WO 2004/019952 da a conocer la utilización de Treprostinil para mejorar el flujo venoso.

Chattarg S.C. (Pharmapress, US, vol. 3(4), abril de 2002, págs 582-586) da a conocer, asimismo, la utilización de Treprostinil para el tratamiento de la enfermedad vascular periférica (PVD).

Jeffcoate W.J. et al (Lancet, vol 361, nº 9368, 2003, p. 1545-1551) y Jude E.B. et al. (Wound repair and regeneration, Vol 9, nº 5, 2001, p. 353-359) exponen la ulceración de los pies en la diabetes, pero también reconocen la diferencia entre las úlceras neuropáticas diabéticas de los pies y las úlceras de los pies asociadas con o causadas por la enfermedad vascular periférica.

Aproximadamente el 15% de todos los pacientes diabéticos desarrollarán una úlcera en los pies en algún momento de sus vidas, véase, por ejemplo, Jeffcoate, W & Harding, K., 2003. "Diabetic Foot Ulcers". The Lancet, 362; 154-51. Existen muchas maneras de que se desarrolle una úlcera diabética en los pies. En general, el 20% aproximadamente de los pacientes diabéticos desarrollarán una úlcera en los pies como resultado principalmente de un flujo sanguíneo arterial inadecuado (enfermedad arterial periférica), el 50% a partir de una neuropatía diabética, y el 30% a partir de una combinación de isquemia de las extremidades inferiores y neuropatía diabética. Ya que no todos los procedimientos adecuados para tratar las lesiones isquémicas pueden utilizarse necesariamente para tratar las úlceras causadas por la neuropatía diabética, es necesario identificar los procedimientos viables, así como equipos, que pueden utilizarse para prevenir y tratar dichas úlceras. Véase, por ejemplo, Margolis, D. Hoffstad, O. Allen Taylor, L.,y Berlin, J, 2002. "Diabetic Neuropathic foot Ulcers: The association of the wound size, wound duration and wound healing". Diabetes care 25: 1835-39.

Además, las diferencias en la cicatrización entre una úlcera vascular de la pierna (que incluye el pie) y una úlcera diabética en el pie, pueden encontrarse en Kantor J., Margolis D. "Expected Healing Rates for Chronic Wounds", Wounds 12 (6):155-158, 2000. Por ejemplo, en un estudio con 260 pacientes con úlceras vasculares en las piernas (VLU), y 586 pacientes con úlceras diabéticas en los pies (DFU), un 32% de VLU no curaron después de 24 semanas de recibir un cuidado correcto de las úlceras, mientras que el 67% de DFU no curaron después de 20 semanas de recibir un cuidado correcto de las úlceras. Otras referencias que distinguen estas úlceras distintas, pueden encontrarse en Walkins, P., Brit. Med. J., 326:977-979 (2003), TransAtlantic Intersociety Consensus (TASC), J. Vasc. Surgery, v. 31, NI parte 2, página S199 (2000), y Greenhalgh DG, Clin. Plast. Surg, 30:37-45 (2003).

La neuropatía diabética es una situación en la que la alteración de los nervios producida por la diabetes causa una disminución de las sensaciones en las piernas y en los pies. Si un paciente desarrolla una región abierta a partir de la presión o de un corte, el paciente puede no sentir, incluso, la úlcera. Si se deja sin tratar, el área dañada puede desarrollar una úlcera diabética en los pies que es susceptible de infección polimicrobiana que se expande rápidamente y causa una destrucción tisular abrumadora. Este proceso infeccioso constituye la razón principal para la extendida amputación que sigue a la ulceración en pacientes con, predominantemente, ulceración neuropática. La orientación del tratamiento tradicional para las úlceras en los pies incluye la compresión las úlceras venosas de las piernas y el desbridamiento, el alivio de la presión (por ejemplo, descanso, calzado especial e inserciones y moldeo del calzado), el tratamiento antibiótico para la infección y el vendaje de la herida. Aunque ciertos tipos de vendaje pueden ayudar a veces a la cicatrización de las lesiones, estos tratamientos, a menudo, no tienen éxito.

Las úlceras neuropáticas diabéticas del pie pueden ser extremadamente dolorosas, debilitantes, y curan lentamente. Así, es necesario identificar procedimientos viables, así como equipos, que puedan utilizarse para prevenir y tratar dichas úlceras. La presente invención satisface esta necesidad y proporciona también ventajas relacionadas.

Sumario de la invención

La patofisiología de las úlceras diabéticas de los pies se describe presentando en primer lugar cambios neuropáticos asociados únicamente con la diabetes mellitus, y microangiopatía. La administración de Treprostinil o de sus derivados trata las úlceras neuropáticas diabéticas de los pies. El Treprostinil es apropiado para dicha utilización, porque el compuesto es un análogo estable de prostaglandina, puede utilizarse en administración intravenosa, no se degrada cuando atraviesa los pulmones, y posee una prolongada semivida biológica.

Según esto, la presente invención proporciona los usos según la reivindicación 1 y 2.

En una forma de realización, el medicamento pretende la administración suficientemente temprana en un estado patológico, para proporcionar un efecto citoprotector.

Descripción detallada de las formas de realización preferidas

Se cree que las terapias que potencian el flujo sanguíneo cutáneo (es decir, a la piel), aumentando el flujo sanguíneo a través de los vasos más pequeños y de los capilares, son efectivas para tratar y prevenir las úlceras neuropáticas diabéticas de los pies. Un tipo de cambio vascular que se aprecia en los pacientes diabéticos es una disfunción microcirculatoria no oclusiva, que implica a los capilares y a las arteriolas. Así, los cambios estructurales en la microcirculación, que incluyen el engrosamiento de la membrana basal de los capilares y una función endotelial anormal, se asocian con pacientes que presentan diabetes.

Las prostaciclinas son pequeñas moléculas que previamente han mostrado provocar la dilatación de los grandes vasos sanguíneos, la relajación de los músculos lisos, la inhibición de la proliferación de los músculos lisos,...

1. Utilización de Treprostinil o su derivado, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir una úlcera de pie en un sujeto con neuropatía diabética, en la que dicho derivado es el éster alquilo C1-4 o la amida del Treprostinil, que incluye amidas en las que el nitrógeno está sustituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo C1-4.

2. Utilización de Treprostinil o su derivado, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para reducir, eliminar o prevenir el dolor asociado con una úlcera del pie de neuropatía diabética, en un sujeto con una neuropatía diabética, en la que dicho derivado es el éster alquilo C1-4 o la amida del Treprostinil, que incluye amidas en las que el nitrógeno está sustituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilos C1-4.

3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el medicamento está destinado a la reducción, eliminación o prevención de los síntomas asociados con una úlcera de pie del sujeto.

4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se utiliza una sal farmacéuticamente aceptable del Treprostinil.

5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el individuo es un ser humano.

6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el medicamento se administra subcutáneamente.

7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el medicamento se administra mediante una infusión subcutánea continua.

8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el medicamento se administra intravenosamente.

9. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el medicamento se administra en una forma oralmente disponible seleccionada de entre el grupo constituido por comprimidos y cápsulas.

10. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el medicamento se administra mediante inhalación.

11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el medicamento es para la administración de por lo menos 1,0 ng/kg del peso corporal/min de dicho Treprostinil o de su derivado, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el Treprostinil se encuentra en una forma de liberación sostenida, una forma inhalada o forma oral.