Uso de xenón para preparar una preparación farmacéutica para tratar neurointoxicaciones.

Uso de xenón o mezclas de gas xenón para preparar una preparación farmacéutica para tratar neurointoxicaciones,

caracterizado porque la neurointoxicación está provocada por un exceso de neurotransmisores. El xenón reduce la liberación de dopamina, glutamato y/o noradrenalina. La neurointoxicación está provocada por una apoplejía; por un abuso de drogas; por deficiencia de oxígeno durante el nacimiento; por un trauma craneocerebral; se correlaciona con enfermedad de Parkinson, esquizofrenia o síndrome de Gilles de la Tourette.

Uso de xenón para preparar una preparación farmacéutica para tratar neurointoxicaciones.

La presente invención se refiere al uso de xenón para preparar una preparación farmacéutica para tratar neurointoxicaciones. En particular, la presente invención se refiere a un uso de xenón en el que la neurointoxicacion está provocada por un exceso de neurotransmisores.

La liberación incontrolada de neurotransmisores, particularmente glutamato, noradrenalina y dopamina, es responsable de muchas intoxicaciones agudas y crónicas del cerebro, lo que se denomina neurointoxicaciones o neuroenvenenamientos. Estos neurotransmisores exterminan a las neuronas afectadas, bien por inducción de apoptosis (muerte celular controlada) y/o bien de forma secundaria por sus metabolitos formando radicales oxigenados que a su vez tienen efectos tóxicos. Una liberación incontrolada de neurotransmisores, lo que da como resultado un aumento muy grande de concentración de las neurotoxinas en el tejido afectado, puede ser debida a diversas causas endógenas o exógenas. Por ejemplo, una liberación aumentada de glutamato o dopamina puede dar como resultado un trauma craneocerebral agudo. También se ha observado un aumento en la liberación de neurotransmisores como respuesta a una deficiencia de oxígeno en el cerebro, por ejemplo en el caso de apoplejía (isquemia) o en el caso de otras hipoxias, particularmente durante el nacimiento del bebé. El abuso de drogas representa otra causa de liberación deteriorada de neurotransmisores. En ciertas formas de esquizofrenia, las recaídas de la esquizofrenia inducidas por estrés (episodios agudos) también van acompañadas por un aumento de la liberación de neurotransmisores. Finalmente, también se ha observado un cambio crónico del balance de neurotransmisores, particularmente del balance de dopamina, en diversas regiones del cerebro en el caso de la enfermedad de Parkinson. En este caso ocurre igualmente un aumento de la liberación de dopamina y subsiguiente formación de radicales libres. Diversas investigaciones realizadas con cultivos celulares y animales experimentales demostraron la liberación de neurotransmisores, particularmente como resultado de una deficiencia de oxígeno.

Por ejemplo, se pudo mostrar que, en ratas, en las que se infundió unilateralmente en la sustancia nigra la neurotoxina dopamínica 6-hidroxi-dopamina, lo que dio como resultado un agotamiento unilateral de dopamina en el estriado ipsilateral, una isquemia inducida experimentalmente en las regiones de agotamiento de la dopamina condujo a un daño que fue menor que en otras regiones del cerebro. Estos resultados sugieren que la dopamina desarrolla una parte en la muerte de células estriadas inducida por isquemia (Clemens y Phebus, Life Science, Vol. 42, p. 707 et seq., 1988).

También se pudo demostrar que la dopamina se libera en grandes cantidades a partir del estriado durante la isquemia cerebral (Kahn et al., Anest.-Analg., Vol. 80, p. 1116 et seq., 1995).

La liberación de neurotransmisores durante la isquemia cerebral fue investigada en detalle, y parece desarrollar un papel fundamental para la muerte neuronal excitotóxica. Por ejemplo, Kondoh et al., Neurosurgery, Vol. 35, p. 278 et seq., 1994, mostró que los cambios en la liberación y metabolización de neurotransmisores pueden reflejar cambios en el metabolismo celular durante una isquemia. El aumento en la concentración de dopamina extracelular en el estriado de animales experimentales, en los que se indujeron apoplejías experimentales, está bien documentado.

La contribución del exceso de dopamina al daño neuronal se puede derivar de la capacidad de los antagonistas de dopamina para obtener protección de las neuronas en modelos de isquemia (Werling et al., Brain Research, Vol. 606, p. 99 et seq., 1993). En un cultivo de células, la dopamina provoca principalmente apoptosis de las neuronas estriadas sin dañar las células mediante un efecto negativo sobre la fosforilación oxidativa (la relación ATP/ADP permaneció sin cambios). Sin embargo, si su efecto se combina con una inhibición mínima de las funciones mitocondriales, se aumentará significativamente el efecto neurotóxico de la dopamina (McLaughlin et al., Journal of Neurochemistry, Vol. 70, p. 2406 et seq., 1998).

Además de la toxicidad hipóxica directa sobre las neuronas, el estrés inducido por la deficiencia de oxígeno efectúa, particularmente durante un nacimiento, un aumento de liberación de dopamina, lo que da como resultado un acondicionamiento negativo del cerebro para las regulaciones dopaminérgicas. Este medio, que incluso niños que parece que sobreviven una fase de nacimiento hipóxico sin daños, tiene una tendencia preferiblemente a producir convulsiones y estados epilépticos cuando son más adultos.

Otra causa de una liberación perturbada de neurotransmisores está representada por un abuso de drogas. En particular, si se consumen drogas tales como drogas de diseño (por ejemplo, éxtasis, etc.) o heroína, y se sobredosifican las anfetaminas, las personas mostrarán signos de intoxicación y a menudo espasmofilia que se basa en un aumento de la liberación de neurotransmisores.

Las causas de la esquizofrenia también son debidas a un deterioro complejo de la regulación de neurotransmisores. Los pacientes esquizofrénicos a menudo son asintomáticos durante un período de tiempo prolongado, pero tienen tendencia a ataques esquizofrénicos espontáneos que son disparados obviamente por una liberación dopamínica inducida por estrés incluso en situaciones menores de estrés. Aquí, se habla de esquizofrenia catatónica. Otras enfermedades neuropsiquiátricas que se basan en un aumento de la liberación de neurotransmisores son las depresiones y el síndrome de Gilles de la Tourette (enfermedad de tics, tics impulsivos).

Finalmente, una causa de la enfermedad de Parkinson radica actualmente en la modulación de la dopamina y en el metabolismo de la dopamina. En la enfermedad de Parkinson, las neuronas dopaminérgicas en el estriado están especialmente dañadas. Existen referencias al efecto de que la enfermedad de Parkinson está provocada por un exceso de dopamina en la región afectada del hipotálamo posterolateral y de la sustancia nigra. En esta región se encuentran muchas neuronas, que han perdido su funcionalidad pero no su vitalidad. Estas neuronas, denominadas como neuronas huérfanas, liberan cantidades de neurotransmisores continuamente, lo que tiene efectos patológicos.

Con la excepción de la enfermedad de Parkinson, en la que se usan precursores de dopa como preparaciones, y básicamente de la esquizofrenia, no existen hasta ahora enfoques terapéuticos que se centren en una reducción de la concentración de dopamina en el medio ambiente de las células en peligro.

Por lo tanto, existe una demanda de una preparación que reduzca o prevenga el efecto dañino de la liberación incontrolada de neurotransmisores, por ejemplo de dopamina, glutamato o noradrenalina, a partir de las neuronas. Es el objeto de la presente invención proporcionar tal preparación que puede ser de uso en los campos de aplicación anteriormente mencionados y en otros campos.

Este objeto se logra mediante las materias objeto definidas en la reivindicación independiente 1. Otras realizaciones ventajosas y aspectos de la presente invención se desprenden de las reivindicaciones dependientes, la descripción y el dibujo adjunto.

Se ha encontrado que el gas noble xenón suprime sorprendentemente y de forma reversible la liberación de neurotransmisores, particularmente dopamina y glutamato. Este descubrimiento inesperado abre la posibilidad de producir preparaciones para tratar el daño celular y enfermedades, respectivamente, que están provocados por un aumento de la liberación de neurotransmisores, particularmente liberación de dopamina o liberación de glutamato.

Recientemente, se ha descrito que las preparaciones de xenón, así como preparaciones de xenón con oxígeno, son útiles en medicina como agente anestésico por inhalación en el campo de la anestesia (documentos EP-A-0.864.328 y EP-A-0.864.329).

De forma correspondiente, la presente invención se centra generalmente en el uso de xenón para preparar una preparación farmacéutica para tratar neurointoxicaciones, y en la producción de una preparación que contiene xenón para tratar neurointoxicaciones, respectivamente. La invención también se refiere a la preparación como tal, y a un método para producir...

1. Uso de xenón o mezclas de gas xenón para preparar una preparación farmacéutica para tratar neurointoxicaciones.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque la neurointoxicación está provocada por un exceso de neurotransmisores.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el xenón reduce la liberación de dopamina, glutamato y/o noradrenalina.

4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la neurointoxicación está provocada por una apoplejía.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la neurointoxicación está provocada por un abuso de drogas.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la neurointoxicación está provocada por deficiencia de oxígeno durante el nacimiento.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la neurointoxicación se correlaciona con enfermedad de Parkinson, esquizofrenia o síndrome de Gilles de la Tourette.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la neurointoxicación está provocada por un trauma craneocerebral.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el xenón o la mezcla de gas xenón se usa en una máquina de derivación cardiopulmonar.

10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la neurointoxicación provoca pérdida de audición.

11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la neurointoxicación está provocada por migraña.

12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque una preparación administrada para terapia contiene 5 a 90% en volumen de xenón.

13. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque la preparación contiene 5 a 30% en volumen de xenón.

14. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque una preparación administrada para terapia contiene además oxígeno y/o nitrógeno y/o aire.

15. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque la preparación tiene una relación de xenón a oxígeno de 80 a 20% en volumen.