Uso de la tóxina botulínica en el tratamiento del dolor de la quemadura.

Una toxina botulínica tipo A para uso en un método para aliviar un dolor por quemadura en un paciente humano,

en donde el método comprende la administración subcutánea de la toxina botulínica tipo A.

Uso de la toxina botulínica en el tratamiento del dolor de la quemadura Fundamento La presente invención se refiere a una toxina botulínica tipo A para el uso en un método para aliviar el dolor por quemadura en un paciente humano mediante administración periférica de la toxina botulínica tipo A.

Muchos, si no la mayoría de los achaques del cuerpo producen dolor. Generalmente, el dolor se experimenta cuando las terminaciones nerviosas libres que constituyen los receptores del dolor en la piel además de en ciertos tejidos internos, se someten a estímulos mecánicos, térmicos, químicos u otros estímulos nocivos. Los receptores del dolor pueden transmitir señales a lo largo de neuronas aferentes en el sistema nervioso central y de ahí al cerebro.

Las causas del dolor pueden incluir inflamación, herida, enfermedad, espasmo muscular y el comienzo de un suceso o síndrome neuropático. El dolor tratado de forma ineficaz puede ser devastador para la persona que lo experimenta limitando la función, reduciendo la movilidad, complicando el sueño e interfiriendo dramáticamente con la calidad de vida.

Un espasmo muscular puede llevar a la estimulación de receptores del dolor mecanosensibles provocando así una sensación de dolor. Así, el dolor puede surgir de o deberse a un espasmo muscular. Adicionalmente, el espasmo puede estimular indirectamente los receptores del dolor por compresión sobre los vasos sanguíneos, provocando isquemia en el tejido, que a su vez libera sustancias inductoras del dolor que estimulan los receptores del dolor para provocar sensaciones de dolor. Además, un espasmo muscular puede provocar una reducción localizada de pH que puede percibirse como o que puede engendrar señales dolorosas. Por tanto, el dolor puede ser un efecto secundario de un espasmo muscular o hipertonicidad muscular.

El dolor inflamatorio puede darse cuando el tejido está dañado, como puede resultar de cirugía o debido a un suceso físico, químico o térmico adverso o a infección por un agente biológico. Cuando un tejido está dañado, una gran cantidad de sustancias endógenas inductoras del dolor, por ejemplo bradiquinina e histamina, pueden liberarse desde el tejido dañado. Las sustancia s inductoras del dolor pueden unirse a receptores en las terminaciones nerviosas sensoriales e iniciar así señales aferentes de dolor.

De forma adicional, las sustancias inductoras del dolor pueden liberarse desde terminaciones aferentes nociceptivas, y los neuropéptidos liberados desde las terminaciones sensoriales pueden acentuar una respuesta inflamatoria. Así, durante la inflamación puede haber un brote de fibras periféricas peptidérgicas y un contenido aumentado de péptido, con muchas fibras que muestran una coexistencia de sustancia P (SP) y péptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP) . La sustancia P puede inducir a la contracción de células endoteliales, que a su vez provoca la extravasación de plasma para permitir a otras sustancias (bradiquinina, ATP, histamina) acceder a la cita de la herida y las terminaciones nerviosas aferentes. La liberación de sustancia P por la terminación nerviosa sensorial puede además desgranular mastocitos. Este proceso se ha considerado que es un factor importante en la inflamación neurogénica debido a la liberación de mediadores inflamatorios tales como histamina y serotonina y la liberación de enzimas proteolíticas que catalizan la producción de bradiquinina. El CGRP aparentemente no produce extravasación de plasma aunque es un potente vasodilatador y además actúa de forma sinérgica con SP y otros mediadores inflamatorios para mejorar la extravasación de plasma. Todos los mediadores inflamatorios enumerados anteriormente pueden, o bien sintetizar nociceptores o producir dolor.

Después de la activación de las neuronas aferentes sensoriales primarias, la siguiente etapa en la transducción de señales sensoriales puede ser la activación de las neuronas de proyección, que llevan la señal, por medio del tracto espinotalámico, a partes superiores del sistema nervioso central tal como el núcleo talámico. Los cuerpos celulares de estas neuronas (distintas de las relacionadas con los nervios craneales) están localizados en el asta dorsal de la médula espinal. Aquí además, se puede encontrar las sinapsis entre las neuronas aferentes primarias y las de proyección. El asta dorsal está organizada en una serie de láminas que están apiladas, siendo la lámina I la más dorsal seguida por la lámina II, etc. Las diferentes clases de aferentes primarias crean sinapsis en diferentes láminas. Para las aferentes primarias cutáneas, las fibras C crean sinapsis en las láminas I y II, las fibras delta A en las láminas I, II y V, y las fibras beta A en las láminas III, IV y V. Las láminas más profundas (V-VII, X) se cree que están implicadas en las rutas sensoriales que llegan desde tejidos más profundos tales como músculos y las vísceras.

Los neurotransmisores predominantes en las sinapsis entre las neuronas aferentes primarias y las neuronas de proyección son sustancia P, glutamato, CGRP y neuropéptido Y. La eficacia de transmisión de estas sinapsis puede alterarse por medio de rutas descendentes y mediante interneuronas locales en la médula espinal. Estas neuronas moduladoras pueden liberar un número de mediadores que son o inhibidores (por ejemplo, péptidos opiáceos, glicina) o excitantes (por ejemplo, óxido nítrico, colecistoquinina) , para proporcionar un mecanismo para elevar o reducir la conciencia de las sensaciones.

Aunque el dolor inflamatorio es generalmente reversible y disminuye cuando el tejido dañado se ha reparado o el estímulo inductor del dolor se ha eliminado, los métodos actuales para tratar el dolor inflamatorio tienen muchos inconvenientes y deficiencias. Así, la típica administración oral, parenteral o tópica de un fármaco analgésico para tratar los síntomas del dolor o de, por ejemplo, un antibiótico para tratar los factores causantes del dolor inflamatorio, pueden dar por resultado una distribución sistémica extensa del fármaco y efectos secundarios indeseados. Adicionalmente, la terapia habitual para el dolor inflamatorio sufre de duraciones cortas de eficacia del fármaco que necesitan de frecuentes nuevas administraciones de fármaco con posible resistencia al fármaco resultante, desarrollo de anticuerpos y/o dependencia y adición al fármaco, todo lo cual es insatisfactorio. Además, la administración frecuente de fármaco aumenta el gasto del régimen al paciente y para acordarse el paciente puede necesitar el seguir un calendario de dosificación.

Ejemplos de tratamientos para la inflamación y dolor muscular incluyen fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDS) , que incluyen aspirina e ibuprofeno; y opiáceos, tales como morfina.

Los NSAIDs alivian el dolor inhibiendo la producción de prostaglandinas liberadas por los tejidos dañados. Las prostaglandinas se han mostrados por ser mediadores periféricos del dolor y la inflamación, como en enfermedades artríticas, y una reducción en su concentración proporciona alivio a los pacientes. Se ha sugerido que las prostaglandinas están implicadas en la mediación del dolor en la médula espinal y el cerebro, lo que puede explicar los efectos analgésicos de los NSAIDS en algunos estados del dolor que no implican la inflamación o daño del tejido periférico. Sin embargo, las prostaglandinas son solo uno de varios mediadores del dolor. Como tal, los NSAIDs tienen un límite de actividad por encima del que dosis aumentadas no dan más alivio del dolor. Además, tienen efectos secundarios que limitan su utilidad. Por ejemplo, los NSAIDs pueden provocar irritación del tracto gastrointestinal y el uso prolongado puede llevar al desarrollo de ulceración extensiva del intestino. Esto es particularmente cierto en pacientes mayores que usan de forma frecuente NSAIDs para sus afecciones de artritis.

Las acciones terapéuticas de opiáceos son en la médula espinal. Los opiáceos inhiben la eficacia de la neurotransmisión entre las neuronas aferentes sensoriales primarias (principalmente fibras C) y las de proyección. Consiguen esto provocando una prolongada hiperpolarización de ambos elementos de estas sinapsis: el uso de opiáceos es eficaz aliviando la mayoría de los tipos de dolor agudo y dolor maligno crónico. Hay, sin embargo, un número de procesos dolorosos malignos crónicos que son parcial o completamente refractarios a la analgesia de opiáceos, particularmente aquellos que implican compresión del nervio, por ejemplo, por formación tumoral. Desafortunadamente, los opiáceos también tienen efectos secundarios indeseados que incluyen: (1) depresión del sistema respiratorio, (2) estreñimiento y (3) efectos psicoactivos que incluyen... [Seguir leyendo]

1. Una toxina botulínica tipo A para uso en un método para aliviar un dolor por quemadura en un paciente humano, en donde el método comprende la administración subcutánea de la toxina botulínica tipo A.