Un tejido tridimensional cultivado que comprende fibroblastos vivos para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en un paciente

2. Antecedentes

La insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) es un síndrome clínico en el que una anomalía de la función cardiaca causa que el gasto cardiaco disminuya por debajo de un nivel adecuado para satisfacer la demanda metabólica de los tejidos periféricos. La insuficiencia cardiaca congestiva se produce con frecuencia debido a otras afecciones cardiacas, tales como arteriopatía coronaria que conduce a infarto de miocardio y muerte del músculo cardiaco. Las patologías adicionales que pueden conducir a una insuficiencia cardiaca congestiva incluyen isquemia, cardiomiopatías, miocarditis, disfunción valvular, anomalías metabólicas y endocrinas (por ejemplo, hipotiroidismo, alcohol, deficiencia de magnesio, etc.), anomalías pericárdicas, defectos cardiacos congénitos, arritmias cardiacas e infecciones víricas.

Los tratamientos incluyen típicamente el uso de varios agentes farmacéuticos diferentes, tales como inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE), diuréticos, beta-bloqueantes, procedimientos quirúrgicos o ambos. Aunque estos tratamientos pueden mejorar los síntomas asociados con la insuficiencia cardiaca congestiva, son imperfectos. Por ejemplo, no pueden revertir los daños producidos en el corazón. El único tratamiento permanente para la ICC es el trasplante de corazón. Por consiguiente, existe la necesidad de tratamientos adicionales, especialmente aquellos que pueden mejorar y/o revertir los daños en el corazón de un paciente diagnosticado con ICC.

3. Sumario

La presente invención proporciona un tejido tridimensional cultivado y usos del mismo, como se define en las reivindicaciones adjuntas. Las composiciones y usos descritos en el presente documento pueden usarse para tratar al menos un síntoma clínico asociado con insuficiencia cardiaca congestiva. La insuficiencia cardiaca congestiva está típicamente causada por un debilitamiento del músculo cardiaco, dejándolo incapaz de bombear suficiente sangre a los órganos periféricos. Con el tiempo, el músculo cardiaco debilitado progresivamente aumenta de tamaño hasta que el corazón está tan aumentado de tamaño que no puede suministrar sangre de forma adecuada. Generalmente, el uso comprende la administración deseada de tejidos tridimensionales cultivados capaces de administrarse por inyección, implante y/o unión. Por ejemplo, de acuerdo con la presente invención, los tejidos tridimensionales pueden unirse usando pegamentos, grapas, suturas u otros medios conocidos por los expertos en la materia.

En algunas realizaciones, la aplicación de un tejido o tejidos tridimensionales se usa para reforzar el músculo cardiaco debilitado de modo que se produzca un aumento perceptible en la eficacia de bombeo. Pueden medirse cambios en la eficacia de bombeo del corazón usando diversos procedimientos, incluyendo ecocardiogramas, y exploraciones nucleares.

En algunas realizaciones, la aplicación de un tejido o tejidos tridimensionales reduce el tamaño del corazón facilitando la remodelación del tejido cardiaco tratado, por ejemplo, promoviendo la endotelización, el crecimiento de tejido, la vascularización y/o la angiogénesis en el tejido cardiaco tratado. Pueden usarse diversos procedimientos para visualizar cambios en el tejido cardiaco después de la aplicación de un tejidos o tejidos tridimensionales, incluyendo rayos X y formación de imágenes por láser Doppler.

En otras realizaciones, la aplicación de un tejido o tejidos tridimensionales mejora la contractilidad del corazón. Pueden medirse mejoras en la contractilidad del corazón mediante varios procedimientos diferentes, incluyendo ventriculografía con radionúclidos o exploración con adquisición sincronizada múltiple para determinar cuánta sangre bombea el corazón con cada latido.

Pueden usarse diversos tipos de células para formar los tejidos tridimensionales. Los tejidos tridimensionales pueden formarse a partir de un tipo celular, o pueden usarse diversas combinaciones de tipos celulares para formar los tejidos tridimensionales. Los ejemplos de tipos celulares adecuados incluyen, pero sin limitación, células estromales, fibroblastos, células musculares cardiacas, células madre y/o otras células de origen tisular específico. También pueden usarse células obtenidas por ingeniería genética para formar los tejidos tridimensionales descritos en el presente documento.

En algunas realizaciones, los tejidos tridimensionales se usan como fuente de, o para administrar, diversos factores de crecimiento producidos por los tejidos tridimensionales, incluyendo VEGF y proteínas Wnt.

La cantidad de tejido o tejidos tridimensionales cultivados administrados puede variar dependiendo en parte de la gravedad de los síntomas clínicos que se estén manifestando en un individuo que se esté tratando para insuficiencia cardiaca congestiva. Por ejemplo, pueden usarse una, dos, tres o más trozos cohesivos de tejido tridimensional cultivado para aumentar el área de tejido cardiaco tratable, aumentar la concentración de los diversos factores de crecimiento y/o proteínas Wnt presentes y/o aumentar el número de células viables que se están administrando por las composiciones y procedimientos descritos en el presente documento.

En algunas realizaciones, las composiciones y usos descritos en el presente documento se combinan con tratamientos convencionales, tales como la administración de diversos agentes farmacéuticos y procedimientos quirúrgicos para tratar a individuos diagnosticados con insuficiencia cardiaca congestiva. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la aplicación del tejido tridimensional se usa con otras opciones para tratar la insuficiencia cardiaca grave, incluyendo bombas cardiacas, marcapasos cardiacos biventriculares y cirugía de envolvimiento cardiaco.

4. Breve descripción de las figuras

La FIGURA 1 representa pruebas histológicas de formación de nuevos microvasos en corazones caninos de perro puestos en contacto con AngineraTM de acuerdo con algunas de las realizaciones descritas en el presente documento;

las FIGURAS 2A y 2B representan los parámetros de índice de volumen diastólico final (IVDF) durante el periodo con aneroide de 30 días de acuerdo con algunas de las realizaciones descritas en el presente documento;

la FIGURA 3 representa el gasto cardiaco en los cuatro grupos de tratamiento 30 días después de la colocación de AngineraTM de acuerdo con algunas de las realizaciones descritas en el presente documento;

la FIGURA 4 representa el gasto cardiaco en los cuatro grupos de tratamiento 90 días después de la colocación de AngineraTM de acuerdo con algunas de las realizaciones descritas en el presente documento;

la FIGURA 5 representa la fracción de eyección ventricular izquierda (VI) en los cuatro grupos de tratamiento 30 días después de la colocación de AngineraTM;

la FIGURA 6 representa la fracción de eyección VI en los cuatro grupos de tratamiento 90 días después de la colocación de AngineraTM, de acuerdo con algunas de las realizaciones descritas en el presente documento;

la FIGURA 7 representa el volumen diastólico final VI en los cuatro grupos de tratamiento en tensión 30 y 90 días después de la colocación de AngineraTM, de acuerdo con algunas de las realizaciones descritas en el presente documento;

la FIGURA 8 representa el volumen diastólico final VI en los cuatro grupos de tratamiento en reposo 30 y 90 días después de la colocación de AngineraTM, de acuerdo con algunas de las realizaciones descritas en el presente documento;

la Figura 9 representa el volumen sistólico VI en los cuatro grupos de tratamiento en reposo/tensión 30 días después de la colocación de AngineraTM;

la Figura 10 representa el volumen sistólico VI en los cuatro grupos de tratamiento en reposo/tensión 90 días después de la colocación de AngineraTM, de acuerdo con algunas de las realizaciones descritas en el presente documento;

la Figura 11 representa el engrosamiento sistólico de la pared en la isquemia temprana en los cuatro grupos de tratamiento 30 días después de la colocación de AngineraTM, de acuerdo con algunas de las realizaciones descritas en el presente documento;

la Figura 12 representa el engrosamiento sistólico de la pared en la isquemia crónica en los cuatro grupos de tratamiento 30 días después de la colocación de AngineraTM, de acuerdo con algunas de las realizaciones descritas en el presente documento;

las FIGURAS... [Seguir leyendo]

1. Un tejido tridimensional cultivado que comprende fibroblastos vivos para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en un paciente.

2. Uso de un tejido tridimensional cultivado que comprende fibroblastos vivos en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente con insuficiencia cardiaca congestiva.

3. El uso o tejido tridimensional cultivado para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho tejido tridimensional cultivado comprende una estructura tridimensional compuesta por material no vivo biodegradable.

4. El uso o tejido tridimensional cultivado para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho material biodegradable se selecciona de entre el grupo que consiste en: PLGA, TMC, PGA, PLA, policaprolactona, material de sutura catgut, colágeno, fibronectina, celulosa, gelatina, dextrano y ácido hialurónico.

5. El uso o tejido tridimensional cultivado para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho tejido tridimensional cultivado comprende además un material no biodegradable.

6. El uso o tejido tridimensional cultivado para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho tejido tridimensional cultivado comprende una estructura tridimensional compuesta por un hidrogel.

7. El uso o tejido tridimensional cultivado para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho tejido tridimensional cultivado comprende además una célula viva seleccionada de entre el grupo que consiste en: célula estromal, célula muscular lisa, célula muscular lisa vascular, célula muscular cardiaca, célula muscular esquelética, célula endotelial, pericito, macrófago, monocito, leucocito, célula plasmática, mastocito, adipocito, célula madre y célula progenitora.

8. El uso o tejido tridimensional cultivado para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho tejido tridimensional cultivado está destinado a ponerse en contacto con el corazón del paciente en una región seleccionada de entre el grupo que consiste en: tejido cardiaco dañado o enfermo, epicarpio, miocardio y endocardio.

9. El uso o tejido tridimensional cultivado para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho tejido tridimensional cultivado es capaz de aumentar la fracción de eyección cardiaca de aproximadamente el 3% al 5%, de aproximadamente el 5% al 10%, o más del 10%.

10. El uso o tejido tridimensional cultivado para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho tejido tridimensional cultivado es capaz de mejorar la eficacia de bombeo del corazón.

11. El uso o tejido tridimensional cultivado para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho tejido tridimensional cultivado se va a aplicar en forma de más de un trozo cohesivo de tejido tridimensional cultivado que comprende fibroblastos vivos.

12. El uso o tejido tridimensional cultivado para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho tejido tridimensional cultivado comprende espacios intersticiales dimensionados para permitir que las células vivas se extiendan a través de los mismos.

13. El uso o tejido tridimensional cultivado para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dichos espacios intersticiales se dimensionan de al menos aproximadamente 140 µm, 150 µm, 160 µm, 175 µm, 135 µm, 200 µm, 210 µm o 220 µm.

14. El uso o tejido tridimensional cultivado para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho tejido tridimensional cultivado está destinado a unirse al corazón del paciente con unión celular, pegamento biológico, pegamento sintético, colorante láser, suturas o hidrogel.

15. El uso o tejido tridimensional cultivado para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho tejido tridimensional cultivado varía en tamaño de aproximadamente 15 cm² a aproximadamente 50 cm².