USO DE COMPUESTOS DERIVADOS DE SALES DE PIRIDAZINO[1'',6'':1,2]PIRIDO[3,4-b]INDOLINIO COMO AGENTES ANTIINFLAMATORIOS.

Uso de compuestos derivados de sales de piridazino[1',6':1,2]pirido[3,

4-b]indolinio como agentes antiinflamatorios.

La presente invención está relacionada con compuestos de las familias de sales de piridazinopiridoindolinio, con las composiciones farmacéuticas que los contienen y con el uso de los mismos como agentes antiinflamatorios a través de la inhibición de la producción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) por monocitos y macrófagos proinflamatorios en mamíferos y en todas las enfermedades y condiciones en las que este mediador presenta niveles elevados, tales como artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, bronquitis, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias crónica, psoriasis, rinitis alérgica, espondilitis anquilosante, hidradenitis supurativa, dermatitis y cualquier otro estado inflamatorio que curse con niveles altos de TNF-α.

La presente invención se refiere al uso de compuestos inhibidores de la producción de TNF-alfa y por tanto útiles como agentes antiinflamatorios. Por tanto, la invención se podría encuadrar en el campo de la biomedicina.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

La inflamación es un proceso fisiológico complejo y dinámico que se produce en respuesta a un daño celular o tisular en un intento de defender al organismo frente a una agresión externa. No obstante, la inflamación crónica puede estar asociada a diversos procesos patológicos pudiendo ser el origen de los mismos o contribuir a un agravamiento del cuadro clínico.

Aunque diversos tipos celulares participan en los procesos inflamatorios, los macrófagos son los principales organizadores del proceso, contribuyendo en gran medida a la producción de diversas citoquinas proinflamatorias.

El TNF-a es una citoquina inflamatoria producida por macrófagos, células de linaje de macrófagos (células Kupffer) , neutrófilos, basófilos, eosinófilos, linfocitos, células NK, células LAK, células cebadas, células de la médula ósea, fibroblastos, astrocitos, queratinocitos y otros tipos celulares. Sin embargo, los macrófagos son los principales productores de TNF- (l. Esta citoquina induce apoptosis en varias líneas tumorales y en combinación con otras citoquinas proinflamatorias es responsable de alteraciones en células endoteliales que originan diversas patologías que afectan a la microvasculatura. Además TNF- (l promueve angiogénesis in vivo. En macrófagos estimula funciones microbicidas y la biosíntesis de otras citoquinas. Aunque TNF-a se requiere para una respuesta inmune normal, su sobre-expresión puede tener consecuencias patológicas. Es el principal mediador de caquexia en pacientes con tumores y es el principal responsable de algunos efectos graves durante sepsis por bacterias Gram negativas. Además se ha demostrado que desempeña un papel clave en el desarrollo de diversas enfermedades autoinmunes y/o asociadas a inflamación crónica (artritis reumatoide , esclerosis múltiple) .

La síntesis de TNF-a. se induce por diferentes estímulos, incluido el IFN-y; pero el estímulo más potente en macrófagos es el LPS presente en la pared de las bacterias Gram negativas. Recientemente se ha descrito además que moléculas que se liberan por las células del organismo cuando sufren un daño o agresión son también capaces de inducir la producción de TNF-a..

Actualmente, los agentes antiinflamatorios esteroideos (hormonas) y agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINES) se utilizan para el tratamiento de diversas patologías. Sin embargo, estos agentes tienen diversos puntos de acción y no tienen una acción inhibidora específica para TNF- (l. Así, es probable que provoquen efectos secundarios perjudiciales, particularmente, los efectos secundarios de los antiinflamatorios esteroideos (corticoides) se han convertido en un problema médico.

Anti-TNF-alfa son los fármacos biológicos de más éxito hoy en dia y están indicados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide crónica, artritis psoriásica, artritis idiopática autoinmune, psoriasis, espondilitis anquilosante, enfermedad Crohn y colitis ulcerosa, en las que han demostrado buenos resultados clínicos; pero tienen efectos secundarios como reacciones de hipersensibilidad, predisposición a infecciones que pueden ser graves como tuberculosis y sepsis, aumento del riesgo de desarrollo de tumores y el deterioro neuronal ocasionado por un efecto desmielinizante.

Durante los últimos años, varias estrategias encaminadas a inhibir selectivamente diversas citoquinas proinflamatorias han aportado terapias basadas en proteínas para enfermedades inflamatorias, validando la hipótesis terapéutica de que la intervención en la señalización a través de citoquinas puede aportar un beneficio terapéutico. Sin embargo, además de su elevadísimo coste estos productos proteicos presentan el inconveniente de su administración por vía intravenosa.

Por todo ello, se ha vuelto a prestar atención a nuevas estrategias encaminadas a desarrollar una nueva generación de inhibidores de TNF- (l que permitan por ejemplo su administración por vía oral y que presenten pocos efectos secundarios. Además de interferir con la producción o señalización de citoquinas proinflamatorias con fármacos activos de administración oral combinarían la comodidad de los fármacos convencionales con la eficacia probada de las terapias biológicas.

La preparación de sales de piridazino (1' , 6':1 , 2]pirido (3, 4-b]indolinio y piridazino (3, 2b]benzimidazolio se ha descrito anteriormente a través de una secuencia de dos reacciones a partir de azinas y azoles que presentan un grupo metilo en la posición (l al átomo de nitrógeno. La primera reacción consiste en una N-aminación con un agente ami nante como HOSA (ácido O-hidroxilaminosulfónico) o MSH (mesitilensulfonato de hidroxilamina) . Esta sal de N-amino azinio o azolio se hace reaccionar posteriormente con una 1, 2-dicetona en presencia de una base para dar una doble condensación que conduce a la sal final.

DESCRIPCION DE LA INVENCiÓN

La presente invención proporciona nuevos inhibidores de TNF-a, y por tanto, útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias en mamíferos, preferiblemente en humanos.

Por tanto, el primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (1) :

(1) donde: Rl se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, alquilo (Cr Clo) , alquenilo (Cr Cl0) , alquinilo (C2-Cl0) , - (CH2) nC02Rl', - (CH2) mRl", - (CH2) pCONHR (' o el grupo de fórmula (11 ) :

(11 )

donde R se selecciona de la lista que comprende alquilo (C1-C20) , alquenilo (C2-C20) ,

alquinilo (C, -C20 ) , - (CH, ) , CO, R, '-O, C (CH, ) , -6 - (CH') pCONHR, "'-NHOC (CH, ) p-; n, m o p tienen un valor de entre O y 5 Y R1' se selecciona de entre hidrógeno y alquilo (C1ClO) , R1" se selecciona de entre halógeno, alquenilo (Cr C4) o alquinilo (C2-C4) y Rt' se selecciona de entre alquilo (C, -C4) , alquenilo (C2-C4 ) o alquinilo (C2-C4) ; R2 y R3, son iguales o diferentes, y se seleccionan de entre alquilo (C, -ClO ) , cicloalquilo (C3-CS) , arilo, heteroarilo o R2 y R3 pueden estar enlazados entre si formando parte de un anillo, saturado o aromático; R4 se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, alquilo (C, -C10) , halógeno, nitro, amino, hidroxilo, O-R4', donde R4' se selecciona entre un alquilo (C, -Cd, arilo, aralquilo o heteroarilo; y

X-es un anión biológica o farmacéuticamente aceptable;

o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para la inhibición de la producción de TNF- (. (.

En una realización preferida, R, se selecciona de entre hidrógeno, - (CH2) nC02 R, ' o 20 - (CH' ) mR, " .

En una realización más preferida, R, ' se selecciona de entre hidrógeno o alquilo (C, C, o) y n es O Ó 1, más preferiblemente, R, ' es hidrógeno, metilo, etilo o terc-butilo.

En otra realización más preferida, R, " es un halógeno o un alquinilo (Cr C3) y m tiene un valor de 2 a 4, más preferiblemente R, " es yodo o etinilo y m es 3.

Cuando R, es el grupo de fórmula (11) , el compuesto de la invención es de fórmula general (111) :

R,

R,

R

R,

~

R,

(111 )

donde R, R2, R3, ~Y X' se han descrito anteriormente.

En una realización preferida, R es alquilo (CS-C1S) , alquenilo (CS-C1S) o alquinilo (CsC1S) , más preferiblemente R es deca-4, 6-diin-1 , 1 Q-diilo.

En otra realización preferida de los compuestos de fórmula (1) o (111) , R2 Y ~, son 10 iguales o diferentes, y se seleccionan de entre metilo, etilo o 2-furilo o están enlazados entre si formando el 1 , 8-naftodiilo. Más preferiblemente, R2 y R3 son iguales.

En otra realización preferida de los compuestos de fórmula (1) o (111 ) , ~se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, alquilo (C1-C3 ) , halógeno, nitro, amino, O-~', 15 donde~' se selecciona entre un alquilo (C1-C3) o arilo, más preferiblemente R4 se selecciona entre ami no, bromo, nitro, metoxilo o benzoxilo.

En otra realización preferida de los compuestos de fórmula (1) o (111) , X' es haluro o mesitilensulfonato, más preferiblemente el haluro es bromuro, yoduro o cloruro.

El compuesto de fórmula general (1) o (111) se selecciona de la lista que comprende: mesitilensulfonato de 9-bromo-2, 3-dietil-12H-piridazino[1' , 6': 1 , 2]pirido[3, 4-b]indol-S-inio (Compuesto 4) , mesitilensulfonato de 2, 3-dietil-12H-11-nitropiridazino[1' , 6':1 , 2]pirido[3, 4-b]indol-5-inio... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula general (1) :

5

(1)

donde:

R, se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, alquilo (C, -C, o) , alquenilo

(C, -C, , ) , alquinilo (C, -C, , ) , - (CH, ) , CO, R, ', - (CH' ) mR, ", - (CH, ) , CONHR, ''' o el grupo

10 de fórmula (11) :

'1 R R,

I

N

(11)

15 donde R se selecciona de la lista que comprende alquilo (C, -C20) , alquenilo (C2

C, , ) , alquinilo (C, -C, , ) , - (CH, ) , CO, R, '-O, C (CH, ) , -ó - (CH, ) , CONHR, '''

NHOC (CH2 ) p-; n, m o p tienen un valor de entre O y 5 Y R, ' se selecciona de entre

hidrógeno y alquilo (CrC, o) , R, " se selecciona de entre halógeno, alquenilo (C2-C4 )

o alquinilo (C2-C4 ) y R1 '" se selecciona de entre alquilo (C, -C4 ) , alquenilo (C2-C4 ) o

20 alquinilo (Cr C4 ) ;

R2 y R3, son iguales o diferentes, y se seleccionan de entre alquilo (CrC, o) ,

cidoalquilo (C3-C6 ) , arilo, heteroarilo o R2 y R3 pueden estar enlazados entre si

formando parte de un anillo, saturado o aromático;

R4 se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, alquilo (CrC, o) , halógeno,

25 nitro, amino, hidroxilo, O-~', donde R4' se selecciona de entre un alquilo (C1-C'2) ,

arilo, aralquilo o heteroarilo; y

X' es un anión biológica o farmacéutica mente aceptable;

o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de

un medicamento para la inhibición de la producción de TNF-a.

2. Uso según la reivindicación 1, donde R1 se selecciona de entre hidrógeno, (CH2) nC02 R1' o - (CH2) mR l".

3. Uso según la reivindicación anterior, donde R1' se selecciona de entre hidrógeno o alquilo (C, -C, , ) y n es O Ó 1.

4. Uso según la reivindicación 2, donde R1" se selecciona de entre halógeno o un alquinilo (e2-e3) y m tiene un valor de 2 a 4. 10

5. Uso según la reivindicación anterior, donde R1" es yodo o etinilo y m es 3.

6. Uso según la reivindicación 1, donde R1 es el grupo de fórmula (11) y dicho compuesto es el de fórmula general (111) :

~

N R3

R, R R,

~

N R3

I

~N-N

~ ~

-+ X

R4---"

(11 1 ) donde R, R2, R3, R4 YX-se han descrito en la reivindicación 1.

7. Uso según la reivindicación anterior, donde R es alquilo (CS-C1S) , alquenilo (CS-C1S)

o alquinilo (CS-C1S) .

8. Uso según la reivindicación anterior, donde R es deca-4, 6-diin-1.1 Q-diilo.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R2 y R3, son iguales o diferentes, y se seleccionan de entre metilo, etilo, 2-furilo 01 , 8-naftodiilo.

10. Uso según la reivindicación anterior, donde R2 y RJ son iguales.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde ~ se selecciona de entre amino, bromo, nitro, metoxilo o benzoxilo.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde K es haluro o mesitilensulfonato.

13. Uso según la reivindicación anterior, donde el haluro es bromuro.

14. Uso según la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona de entre: mesitilensulfonato de 9-bromo-2, 3-dietil-12H-piridazino[1' , 6':1 , 2]pirido[3, 4-b]indol-5

inio, mesitilensul!onato de 2, 3-dietil-12H-11-nitropiridazino[1 ', 6':1 , 2]pirido[3, 4-b]indol-5inio, dicloruro de 11-amonio-2, 3-dietil-12H-piridazino[1' , 6': 1 , 2]pirido[3, 4-b]indol-5-inio, mesitilensulfonato de 10-benciloxi-12-terc-butoxicarbonil-2, 3dietilpiridazino[1' , 6':1, 2] pirido[3, 4-b]indol-5-inio, bromuro de 2, 3-dimetil-12H-1 0-metoxipiridazino[1' , 6':1 , 2]pirido[3, 4-b]indol-5-inio, mesitilensulfonato de 2, 3-dietil-12H-1 0-metoxipiridazino[1 ' , 6':1 , 2) pirido[3, 4-b]indol5-inio, bromuro de 2, 3-dietil-12-etoxicarbonilmetil-1 0-metoxipiridazino[1 ', 6': 1 , 2]pirido[3, 4

b]indol-5-inio,

yoduro de 2, 3-dietil-1 O-metoxi-12- (3-yodopropil) piridazino[1 ' , 6': 1, 2]pirido[3, 4

b]indol-5-inio,

bromuro de 12-carboximetil-2, 3-dietil-1 0-metoxipiridazino[1 ' , 6':1 , 2]pirido[3, 4

b]indol-5-inio,

mesitilensulfonato de 14-metoxi-16- (pent-4inil) acenafto[1" , 2":3' , 4']piridazino[1' , 6 ': 1, 2] pirido[3, 4-b ]indol-9-inio, mesitilensulfonato de 2, 3-di- (2-furil) -1 0-metoxi-12- (pent-4inil) piridazino[1' , 6':1 , 2]pirido [3, 4-b]indol-5-inio y dimesitilensulfonato de 12.

12. (deca-4, 6-diin-1, 1 0-diil) -bis- (2, 3-dietil-1 0metoxipiridazino[1 ' , 6': 1 , 2]pirido[3, 4-b] indol-5-inio) .

15. Uso según la reivindicación anterior, donde el compuesto es bromuro de 2, 3

dimetil-12H-1 O-metoxipiridazino[1 ' , 6': 1 , 2]pirido[3, 4-b]indol-5-inio.

16. Uso de un compuesto de fórmula general (1) o (111) según se describen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias.

17. Uso según la reivindicación anterior, donde las enfermedades inflamatorias se seleccionan de la lista que comprende artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis idiopática autoinmune, osteoartritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, uveitis, asma, bronquitis, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias crónica, psoriasis, rinitis alérgica, espondilitis anquilosante, hidradenitis supurativa, dermatitis y procesos inflamatorios asociados a una enfermedad renal .

18. Compuesto seleccionado de la lista que comprende: yoduro de 2, 3-dietil-1 0-metoxi-12- (3-yodopropil) piridazino[1' , 6': 1 , 2]pirido[3, 4b]indol-5-inio y bromuro de 12-carboximetil-2, 3-dietil-1 0-metoxipiridazino[1' , 6':1 , 2]pirido[3, 4b]indol-5-inio.

19. Composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la reivindicación 18 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Uso del compuesto según la reivindicación 18, para la elaboración de un 25 medicamento.