Composiciones y métodos de uso de péptidos proislotes y análogos de los mismos.

Un péptido proislotes seleccionado del grupo que consiste en un péptido HIP1 (SEQ ID NO:

3), un péptido HIP2 (SEQ ID NO: 4), un péptido HIP3 (SEQ ID NO: 2), un péptido REG3A humano (SEQ ID NO: 30), un péptido REG3G humano (SEQ ID NO: 81), un péptido REG1A humano (SEQ ID NO: 67), un péptido REG1B humano (SEQ ID NO: 68), un péptido REG4 humano (SEQ ID NO: 85), un péptido INGAP hámster (SEQ ID NO: 27, 32, 39, o 46), un péptido REG2 de hámster (SEQ ID NO: 72), un péptido REG3G de hámster (SEQ ID NO: 80), un péptido REG1 de rata (SEQ ID NO: 69), un péptido PAP/REG3B de rata (SEQ ID NO: 74), un péptido PAP3 de rata (SEQ ID NO: 75), un péptido REG3G de rata (SEQ ID NO: 79), un péptido REG1 de ratón (SEQ ID NO: 70), un péptido REG2 de ratón (SEQ ID NO: 71), un péptido REG3A de ratón (SEQ ID NO: 33, 40, 47, o 53), un péptido REG3B de ratón (SEQ ID NO: 77), un péptido REG3G de ratón (SEQ ID NO: 78), un péptido REG3S de ratón (SEQ ID NO: 82), un péptido REG4 de ratón (SEQ ID NO: 86), un péptido PTP bovino (SEQ ID NO: 83), un péptido REG3 de rata Noruega (SEQ ID NO: 34, 41, 48, o 54), un péptido de chimpancé de acuerdo con el SEQ ID NO: 31, un péptido de chimpancé de acuerdo con el SEQ ID NO: 38, un péptido de chimpancé de acuerdo con el SEQ ID NO: 45, un péptido de chimpancé de acuerdo con el SEQ ID NO: 52, un péptido de chimpancé de acuerdo con el SEQ ID NO: 60, un péptido bovino de acuerdo con el SEQ ID NO: 35, un péptido bovino de acuerdo con el SEQ ID NO: 42, un péptido bovino de acuerdo con el SEQ ID NO: 49, un péptido bovino de acuerdo con el SEQ ID NO: 55, un péptido bovino de acuerdo con el SEQ ID NO: 88, un péptido canino de acuerdo con el SEQ ID NO: 36, un péptido canino de acuerdo con el SEQ ID NO: 43, un péptido canino de acuerdo con el SEQ ID NO: 50, un péptido canino de acuerdo con el SEQ ID NO: 56, un péptido ovino de acuerdo con el SEQ ID NO: 37, un péptido ovino de acuerdo con el SEQ ID NO: 44, un péptido ovino de acuerdo con el SEQ ID NO: 51, un péptido ovino de acuerdo con el SEQ ID NO: 57, en donde el péptido proislotes comprende una modificación de optimización, y en donde dicha modificación de optimización es un grupo amida C-terminal y un grupo acetilo N-terminal.

Composiciones y métodos de uso de péptidos proislotes y análogos de los mismos

Se describen péptidos proislotes diseñados para aumentar su solubilidad, biodisponibilidad y resistencia en suero a la escisión por proteasas mejorando así su eficacia como agente terapéutico y los métodos de uso de los mismos.

El documento US27/87971 describe péptidos proislotes humanos.

Se proporcionan péptidos proislotes modificados según se definen en la reivindicación 1.

En una realización, los péptidos proislotes están bloqueados con un grupo acetilo N-terminal y un grupo amida C- terminal.

En una realización, los HIP y sus derivados están bloqueados con un grupo acetilo N-terminal y un grupo amida C- termlnal (HIP3 Bloqueado (SEQ ID NO: 5), HIP1 Bloqueado (SEQ ID NO: 6) e HIP2 Bloqueado (SEQ ID NO: 7)). Tales modificaciones parecen volver la secuencia de menos susceptible a la escisión por proteasa en suero con aquellas proteasas que normalmente reconocen los extremos libres, aumentando de ese modo eficazmente la Tmax y la biodisponibilidad del péptido. Los péptidos modificados de esta manera muestran una mayor eficacia requiriendo de ese modo dosis menores cuando se administran, por ejemplo, mediante las rutas IV, IM, SubQ o ¡ntraperitoneal.

Otras realizaciones proporcionan compuestos de péptidos proislotes Optimizados, incluyendo HIP Optimizados (SEQ ID NO: 5 a 17 y 19), para su administración solos o combinados con otros agentes terapéuticos para estimular la regeneración de células de los islotes pancreáticos. En diversas realizaciones, se puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de péptido proislotes Optimizado solo, o combinado con insulina, combinado con insulina y otro agente, y combinado con uno o más agentes distintos de insulina.

Otras realizaciones proporcionan formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias de compuestos de péptidos proislotes Optimizados, incluyendo HIP optimizado. En una realización, la formulación farmacéutica proporcionada contiene HIP Optimizado solo o combinado con uno o más de otros ingredientes farmacéuticos activos (API). En una realización, los API son uno o varios agentes en las preparaciones solubles de liposomas que permiten administrar el HIP Optimizado mediante una variedad de rutas, incluyendo subcutáneamente, intramuscularmente, intravenosamente, e incluso oralmente, dependiendo de la formulación seleccionada. En una realización, la formulación es para la administración sistémica general, pero en otras realizaciones, la formulación comprende un agente de direccionamiento para la administración dirigida a lugares, receptores, células, tejidos, órganos o sistemas de órganos específicos dentro de un sujeto.

En otras realizaciones, los péptidos se pueden utilizar para el tratamiento de una patología asociada con el deterioro de la función pancreática en un sujeto que necesite semejante tratamiento. Se pueden administrar uno o más agentes para estimular la regeneración de las células de los islotes pancreáticos, además de los compuestos de péptidos proislotes Optimizados, incluyendo HIP Optimizado. En un aspecto de esta realización, los agentes se seleccionan entre HIP o péptidos relacionados con HIP distintos de HIP Optimizada, amilina/Pramlintida (SYMLIN), exendina-4 (EXENATIDE), GIP, GLP-1, agonistas del receptor de GLP-1, análogos de GLP-1, péptido INGAP de hámster y péptidos relacionados, Liraglutida (NN2211), y un inhibidor de la dipeptidil peptidasa, que bloquea la degradación de GLP-1.

En otra realización, los péptidos se pueden utilizar para el tratamiento de una patología asociada con el deterioro de la función pancreática en un sujeto que necesite tal tratamiento. También se describen las etapas de (1) intensificación de control glicémico; (2) administración por vía oral de la vitamina D3 (colecalciferol) o vitamina D2 (ergocalciferol) para mantener los niveles de 25-hidroxivitamina por encima de 4 ng/ml; (3) administración de una o más terapias inmunitarias para proteger la nueva formación de células de los islotes, incluyendo la administración de agentes inmunosupresores; (4) administración de compuestos de péptidos proislotes Optimizados, incluyendo HIP Optimizado combinado con insulina, pero disminuyendo la insulina administrada en el tiempo; y (5) administración repetida de una terapia para la protección de los islotes, preferiblemente sobre una base de 3 a 24 meses, dependiendo de la terapia inmunitaria seleccionada, además de la etapa de administración de HIP optimizado.

En otra realización, los péptidos se pueden utilizar para el tratamiento de una patología asociada con el deterioro de la función pancreática en un sujeto que necesite tal tratamiento. También se describe un método que comprende una o más de las etapas de: (1) intensificación de control glicémico; (2) administración por vía oral de la vitamina D3 (colecalciferol) para mantener los niveles de 25-hidroxivitamina por encima de 4 ng/ml; (3) administración de un agente para estimular la regeneración de los islotes pancreáticos, además de compuestos de péptidos proislotes Optimizados, incluyendo HIP Optimizado, incluyendo, pero no limitado a HIP y análogos de HIP distintos de HIP optimizado; (4) administración simultánea de un agente seleccionado del grupo que consiste en amilina/Pramlintida (SYMLIN), exendina-4 (EXENATIDE; BYETTA), gastrina, factor de crecimiento epidérmico y análogo del factor de crecimiento epidérmico GIP, GLP-1, agonistas del receptor de GLP-1, análogos de GLP-1, INGAP,

Liraglutida (NN2211), y un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, que bloquea la degradación de GLP-1; y (5) reducción, o disminución, de la administración de otra terapia de la diabetes.

En otra realización, los péptidos se pueden utilizar para el tratamiento de una patología asociada con el deterioro de la función pancreática en un sujeto que necesite tal tratamiento. También se describe un método que comprende, además de la administración de compuestos de péptidos proislotes optimizados, incluyendo HIP Optimizado, la etapa de administración de uno o más agentes que inhiben, bloquean, o destruyen las células autoinmunitarias que se dirigen a los islotes pancreáticos. Tales terapias se han denominado "terapias inmunitarias" más arriba. En diversos aspectos de esta realización, los agentes que inhiben, bloquean, o destruyen las células autoinmunitarias que se dirigen a los islotes pancreáticos se seleccionan del grupo que consiste de los siguientes proporcionados individualmente o combinados entre sí. Anticuerpos anti-CD-3 que incluyen hOKT3y1 (Ala-Ala) (Teplizumab); ChAglyCD3 que dirige la respuesta ¡nmunitaria y bloquea específicamente los linfocitos T que causan la muerte de las células beta en la diabetes tipo 1; el Antíaeno 4 asociado al linfocito T citotóxico. CLTA-4-lg (Abatacept); Sirolimus (rapamicina) solo o combinado con Tacrolimus (FK56) o IL-2 (Rapamune); Rapamune solo o combinado con Proleukin (aldesleukina); una proteína de choque térmico 6 (DiaPep277); una vacuna anti-Ácido Glutámico Descarboxilasa 65 (GAD65), la vacuna de células dendríticas supresora de diabetes, GSK18975, fármacos de diazóxido y estatinas, incluyendo atorvastatina utilizada como agente para preservar función de las células beta, Micofenolato de Mofetilo solo o combinado con Daclizumab; el agente anti-CD2, Rituximab; Campath-1H (Anticuerpos Ant¡-CD52), lisofilina; globulina anti-linfocito T policlonal (ATG/Timoglobulina), factor estimulador de colonias de Granulocitos, Neulasta (Pegfilgrastim), vitamina D, con suplemento tanto de 25 hidroxi como de 1,25 hidroxivitamina D; Vacuna IBC-VSO, que es una forma metabólicamente inactiva, sintético de insulina diseñada para evitar la destrucción de las células beta del páncreas; interferón alfa; una vacuna que utiliza células T reguladoras CD4+CD25+ específicas del antígeno o cualquier agente o agentes diseñados para suprimir el ataque inmunológico sobre las células beta en los islotes de Langerhans, Prochymal (Células Madre Humanas Adultas), el antiinflamatorio Anakinra y el agente antinflamatoho, Desoxiespergualina, un agente anti-inflamatorio que bloquea la producción de citoquinas proinflamatohas e inhibe las células T y células B, estos agentes o agentes similares se pueden utilizar en las terapias combinadas que utilizan células T reguladoras, ya sea directamente o mediante el uso de inmunoterapia para detener la destrucción de las células productoras de insulina.

En otra realización, los péptidos se pueden utilizar para el tratamiento de una patología asociada con el deterioro de la función pancreática en un sujeto que necesite tal tratamiento, en donde al menos un síntoma de la patología asociada... [Seguir leyendo]

1. Un péptido proislotes seleccionado del grupo que consiste en un péptido HIP1 (SEQ ID NO: 3), un péptido HIP2 (SEQ ID NO: 4), un péptido HIP3 (SEQ ID NO: 2), un péptido REG3A humano (SEQ ID NO: 3), un péptido REG3G humano (SEQ ID NO: 81), un péptido REGIA humano (SEQ ID NO: 67), un péptido REG1B humano (SEQ ID NO: 68), un péptido REG4 humano (SEQ ID NO: 85), un péptido INGAP hámster (SEQ ID NO: 27, 32, 39, o 46), un péptido REG2 de hámster (SEQ ID NO: 72), un péptido REG3G de hámster (SEQ ID NO: 8), un péptido REG1 de rata (SEQ ID NO: 69), un péptido PAP/REG3B de rata (SEQ ID NO: 74), un péptido PAP3 de rata (SEQ ID NO: 75), un péptido REG3G de rata (SEQ ID NO: 79), un péptido REG1 de ratón (SEQ ID NO: 7), un péptido REG2 de ratón (SEQ ID NO: 71), un péptido REG3A de ratón (SEQ ID NO: 33, 4, 47, o 53), un péptido REG3B de ratón (SEQ ID NO: 77), un péptido REG3G de ratón (SEQ ID NO: 78), un péptido REG3S de ratón (SEQ ID NO: 82), un péptido REG4 de ratón (SEQ ID NO: 86), un péptido PTP bovino (SEQ ID NO: 83), un péptido REG3 de rata Noruega (SEQ ID NO: 34, 41,48, o 54), un péptido de chimpancé de acuerdo con el SEQ ID NO: 31, un péptido de chimpancé de acuerdo con el SEQ ID NO: 38, un péptido de chimpancé de acuerdo con el SEQ ID NO: 45, un péptido de chimpancé de acuerdo con el SEQ ID NO: 52, un péptido de chimpancé de acuerdo con el SEQ ID NO: 6, un péptido bovino de acuerdo con el SEQ ID NO: 35, un péptido bovino de acuerdo con el SEQ ID NO: 42, un péptido bovino de acuerdo con el SEQ ID NO: 49, un péptido bovino de acuerdo con el SEQ ID NO: 55, un péptido bovino de acuerdo con el SEQ ID NO: 88, un péptido canino de acuerdo con el SEQ ID NO: 36, un péptido canino de acuerdo con el SEQ ID NO: 43, un péptido canino de acuerdo con el SEQ ID NO: 5, un péptido canino de acuerdo con el SEQ ID NO: 56, un péptido ovino de acuerdo con el SEQ ID NO: 37, un péptido ovino de acuerdo con el SEQ ID NO: 44, un péptido ovino de acuerdo con el SEQ ID NO: 51, un péptido ovino de acuerdo con el SEQ ID NO: 57, en donde el péptido proislotes comprende una modificación de optimización, y en donde dicha modificación de optimización es un grupo amida C-terminal y un grupo acetilo N-terminal.

2. El péptido de la reivindicación 1, en donde dicho péptido comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24 o SEQ ID NO: 25.

3. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéutico y el péptido proislotes reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en una cantidad terapéuticamente eficaz.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde dicha cantidad terapéuticamente eficaz es de ,5 a 5 mg/kg/día.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de 6 a aproximadamente 18 mg/día.

6. El péptido proislotes reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para su uso en la estimulación

de la neogénesis de los islotes o la estimulación de la regeneración de las células de los Islotes pancreáticos.

7. El péptido reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para su uso de acuerdo con la

reivindicación 6, en donde dicho péptido es para la administración combinada con un agente de regeneración de las células de los islotes pancreáticos, seleccionado opcionalmente entre los péptidos prolslotes humanos, análogos de péptidos prolslotes humanos, amlllna, pramllntida, exendina-4, GIP, GLP-1, agonistas del receptor de GLP-1, análogos de GLP-1, péptido INGAP de hámster, liraglutida, e inhibidor de dipeptidil peptidasa.

8. El péptido prolslotes reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para su uso en el tratamiento de una patología asociada con deterioro de la función pancreática en un sujeto.

9. El péptido reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para su uso de acuerdo con la

reivindicación 8, en donde la patología asociada con deterioro de la función pancreática se selecciona entre diabetes

de tipo 1, diabetes de tipo 1 de nuevo inicio, diabetes de tipo 2, diabetes autoinmune latente de la edad adulta, prediabetes, alteración de la glucosa en ayunas, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabóllco/slndrome dlsmetabóllco, sobrepeso, obesidad, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, trastornos de la alimentación, ciclos anovulatorlos y síndrome de ovario poliquístico.

1. El péptido reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho péptido es para la administración combinada con un agente que inhibe, bloquea, o destruye las células autolnmunltarlas que se dirigen a las células endocrinas pancreáticas, opcionalmente seleccionados entre uno o más de los siguientes agentes: los anticuerpos anti-CD-3 que incluyen hOKT3y1 (Ala-Ala) (tepllzumab); ChAglyCD3 que dirige la respuesta ¡nmunitaria y bloquea específicamente los linfocltos T que causan la muerte de las células beta en la diabetes de tipo 1; el antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxlco, CLTA-4 Ig (Abatacept); Slrollmus (Rapamlclna) solo o combinado con Tacrolimus (FK56) o IL-2 (Rapamune); Rapamune solo o combinado con Proleukln (aldesleukina); una proteína de choque térmico 6 (DiaPep277); una vacuna anti-Ácido Glutámico Descarboxilasa 65 (GAD65); lisofilina, IBC-VSO, vacuna, interferón-alfa, vacuna de células T reguladoras específicas de antígeno CD4+CD25+; la vacuna de células dendríticas supresora de la diabetes, GSK18975,

fármacos de diazóxido y estatinas, incluyendo atorvastatina utilizada como un agente para preservar la función de las células beta, Micofenolato de Mofetilo solo o combinado con Daclizumab; el agente anti-CD2, Rituximab; Campath-1H (anticuerpo anti-CD52), lisofilina; la globulina anti-linfocito T policlonal (ATG/Timoglobulina), el factor estimulador de las colonias de granulocitos, Neulasta (Pegfilgrastim), Vitamina D, con suplemento tanto de 25 hidroxi 5 como de 1,25 hidroxivitamina D; la vacuna IBC-VSO, que es una forma metabólicamente inactiva, sintética de la insulina diseñada para evitar la destrucción de las células beta del páncreas; ¡nterferón alfa; una vacuna que utiliza células T reguladoras CD4+CD25+ específicas del antígeno o cualquier agente o agentes diseñados para suprimir el ataque inmunitario en las células beta de los islotes de Langerhans, Prochymal (Células Madre Humanas Adultas), el anti-inflamatorio Anakinra y el agente antinflamatorio, Desoxiespergualina, un agente anti-inflamatorio que bloquea 1 la producción de citoquinas proinflamatorias e inhibe las células T y las células B.