Método de uso de inhibidores de la recaptación de la dopamina y sus análogos para el tratamiento de los síntomas de la diabetes y el retraso o la prevención de las afecciones patológicas asociadas con la diabetes.

Un inhibidor de la recaptación de la dopamina para su uso en un método de tratamiento de los síntomas de la diabetes de tipo II y de retraso del comienzo o de prevención de la aparición de las afecciones patológicas asociadas con la diabetes de tipo II,

en donde dicho inhibidor de la recaptación de la dopamina es un compuesto de fórmula:**Fórmula**

en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6, de manera independiente entre sí, son sustituyentes seleccionados entre H, alquilo C1-C6, OH, halógeno, arilo C5-C14, aralquilo C6-C20, alquiltio C1-C6, alcoxi C1-C6, SH, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, CN, NO2, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, aminosulfinilo, monoalquilaminosulfinilo, dialquilaminosulfinilo, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxisulfoniloxi, alcoxisulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, hidroxisulfonilo, alcoxisulfonilo, alquilsulfonilalquilo, aminosulfonilalquilo, monoalquilaminosulfonilalquilo, dialquiaminosulfonilalquilo, aminosulfinilalquilo, monoalquilaminosulfinilalquilo, dialquilaminosulfinilalquilo, estando dichos sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un grupo halógeno, OH, SH, NH2, alquilmetilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, COOH, CN, NO2, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, estando dichos sustituyentes arilo y aralquilo opcionalmente sustituidos con al menos un grupo halógeno, OH, SH, NH2, alquilmetilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, COOH, CN, NO2, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4;

Ra, Rb y Rc, de manera independiente entre sí, representan sustituyentes seleccionados entre H, alquilo C1-C4, fenilo o fenilalquilo C1-C4, estando dicho sustituyente alquilo, dicho sustituyente fenilo y dicho sustituyente fenilalquilo C1- C4 opcionalmente sustituidos con al menos un grupo halógeno, OH, SH, NH2, alquilmetilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, COOH, CN, NO2, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4;

k es un número entero independiente de 0-4, excepto que m + n ≥1 o 3;

y las sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.

Método de uso de inhibidores de la recaptación de la dopamina y sus análogos para el tratamiento de los síntomas de la diabetes y el retraso o la prevención de las afecciones patológicas asociadas con la diabetes Referencia cruzada a solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de EE.UU Nº 61/266.740, presentada el 4 de diciembre de 2009.

Campo de la invención La presente invención se refiere al campo del tratamiento farmacológico de la diabetes y las diversas manifestaciones asociadas con la enfermedad. Más concretamente, la presente invención proporciona un método de uso de inhibidores de la recaptación de la dopamina, incluyendo ciertos derivados de sidnonimina, para el tratamiento de los síntomas de la diabetes y las complicaciones o afecciones asociadas, tales como la hiperglucemia y neuropatía diabética.

Antecedentes de la invención La diabetes es una epidemia moderna que afecta a un número cada vez mayor de poblaciones tanto de los países industrializados como de los países en desarrollo. Solo en Estados Unidos, el coste del tratamiento de la diabetes es de aproximadamente 174 mil millones de dólares, de los que 116 mil millones están dirigidos a la atención médica.

El síntoma característico de la diabetes mellitus es la hiperglucemia, es decir, niveles altos de glucosa en sangre (también conocido como azúcar en sangre) . Dichas afecciones son principalmente el resultado de una producción insuficiente de insulina (diabetes de tipo I) o de defectos en la respuesta a la acción de la insulina (diabetes de tipo II) . Una afección diabética crónica provoca serias complicaciones o comorbilidades tales como enfermedad cardiaca, apoplejía, insuficiencia renal o nefropatía, presión arterial alta, daño nervioso tanto central como periférico o neuropatía, cataratas y/o ceguera y amputaciones.

Según el informe Clearinghouse de información sobre la diabetes a nivel nacional (NDIC) (un servicio proporcionado por el Instituto Nacional de Diabetes, y Enfermedades Digestivas y Renales, NIDDK, NIH) , de Estados Unidos, en 2007 había 23, 6 millones (aproximadamente el 7, 8 por ciento de la población) de pacientes diabéticos, junto con 1, 6 millones de nuevos casos de diabetes diagnosticados en el mismo año. Aproximadamente la mitad (12, 1 millones) de la población diabética tenían más de 60 años. Por otra parte, se estima que 57 millones de adultos estadounidenses presentaban afecciones prediabéticas (por ejemplo, afecciones de hiperglucemia persistente) en 2007, una señal de advertencia de un posible brote.

La etiología de la diabetes sigue siendo objeto de investigación. El objetivo principal del tratamiento de la diabetes es la reducción de los niveles de glucosa en sangre. Pocas iniciativas terapéuticas con respecto al tratamiento de la diabetes comenzaron con un enfoque neurológico. La mediación y atenuación de los síntomas neurológicos diabéticos suelen ser ideas de último momento.

A menudo, las afecciones diabéticas están asociadas con la alteración de los sistemas nerviosos central y simpático. La mayoría de los pacientes diabéticos crónicos, al final, desarrollan neuropatía de diferentes manifestaciones clínicas. De acuerdo con una declaración realizada por la Asociación Americana de la Diabetes, la más común entre las neuropatías es la polineuropatía simétrica distal sensoriomotora crónica (DPN) y las neuropatías autonómicas. Hasta el 50 % de la DPN puede ser asintomática, pero el paciente está en riesgo de lesión de insensibilidad en los pies y a >80 % de las amputaciones le sigue una úlcera o lesión en el pie. Además, dicha neuropatía también incluye manifestaciones autonómicas en todos los sistemas del organismo, lo que provoca una morbilidad sustancial y un aumento de la mortalidad, en particular, cuando está presente la neuropatía autonómica cardiovascular (CAN) . Se desconoce si la glucosa y/o la insulina median directamente las percepciones sensoriales o nociceptivas tales como la hipoalgesia o la hiperalgesia (diferentes manifestaciones neuropáticas) , así como si están vinculadas con las regulaciones autonómicas cardiovasculares. Los informes de la literatura indican que el control estricto de la glucemia puede mediar las neuropatías, pero no eliminar del todo los síntomas. Estos indicios apuntan a otros mediadores neurológicos que 1) contribuyen a la regulación de la glucosa/homeostasis energética y 2) son desregulados en condiciones prediabéticas o diabéticas (factores genéticos y/o ambientales) .

Los estudios epidemiológicos han relacionado la obesidad y la diabetes infantil con disfunciones neurológicas como el trastorno hiperactivo de déficit de atención (TDAH) . Estos estudios sugieren que la transmisión dopaminérgica que se desarrolló para aumentar la cognición se asocia también con la atención y la gestión energética (Campbell y Eisenberg, 2007) . Una de las hipótesis de trabajo en relación con la etiología del TDAH es que los pacientes tienen una mala gestión energética entre las células neuronales y gliales (Russell, et al 2006) . Además del TDAH, existe un importante volumen de pruebas clínicas e informes de investigación que vinculan la ansiedad, el estrés y la depresión con la diabetes. Estos mecanismos todavía están por explorar y comprender. Sin embargo, la respuesta

del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal neuroendocrino y el sistema nervioso simpático hacia los factores de estrés pueden ser factores contribuyentes clave para la etiología subyacente. Basándose en estos estudios, un grupo de expertos ha sugerido que la activación de la circuitería dopaminérgica puede ser un paradigma de tratamiento clínico viable y eficaz (Blum et al., 2008) .

La diabetes altera los sistemas nerviosos central y simpático que pueden conducir a las manifestaciones del comportamiento. El estrés y la depresión, afecciones del sistema nervioso central, pueden provocar cambios metabólicos que conducen a la diabetes. Estos síntomas de la enfermedad pueden compartir raíces comunes. Para apoyar todavía más el papel del sistema neuroendocrino en la diabetes, especialmente con respecto al papel de la función dopaminérgica, existe un importante volumen de pruebas de apoyo de estudios en animales. Cuando se tratan neonatalmente con glutamato monosódico, las ratas Wistar desarrollan síntomas de diabetes de tipo II, es decir, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, cambios morfológicos en las células ß y cambios en los nervios sensoriales y autonómicos, incluyendo el desarrollo de un estado hipoalgésico. Concomitantemente, cabe señalar cambios en la síntesis de las catecolaminas en diferentes tejidos periféricos y nervios simpáticos (Morrison et al., 2007) .

En un modelo animal de diabetes de tipo I (ratas Sprague-Dawley tratadas con estreptozotocina) , un breve episodio de diabetes inducida químicamente produjo cambios en la neurotransmisión dopaminérgica mediante la reducción de los niveles de la dopamina de una manera específica del tejido. En concreto, en el sistema nervioso periférico (simpático) , el contenido de la dopamina permanece invariable en las glándulas suprarrenales, suero sanguíneo y ventrículos cardiacos; sin embargo, hay una reducción de 14 a 15 veces de la dopamina en el ganglio estrellado (fisiológicamente, el ganglio estrellado humano, o ganglio cervicotorácico, se puede bloquear para diferentes afecciones médicas; la reducción de la catecolamina puede indicar la reducción de la neurotransmisión de la catecolamina en el sistema de los nervios simpáticos que conduce a afecciones tales como la DPN) . En el sistema nervioso central, los niveles de la dopamina permanecen invariables en el bulbo raquídeo y la protuberancia; sin embargo, hay una reducción de 4 veces en el cerebro medio y una reducción de 5 veces en el cuerpo estriado (un mecanismo bioquímico subyacente de manifestaciones y síntomas neurológicos, tales como ADD, depresión, ansiedad y enfermedad de Parkinson) . Se observan cambios en otras catecolaminas, por ejemplo, norepinefrina y epinefrina, pero menos significativamente (Gallego et al., 2003) . En otro estudio, además de observaciones similares en la alteración de los niveles de catecolaminas en diferentes regiones cerebrales, la diabetes a corto plazo también alteró los niveles de expresión de proteínas de transducción de señales tales como CaMKII, PKC- y p38-MAPK quinasas, lo que indica el impacto de la diabetes a nivel neuronal (Ramakrishnan et al., 2005) y cambios en las transducciones de señales celulares.

Estudios epidemiológicos en seres humanos han mostrado que cuando los seres humanos tienen una dieta de calorías limitadas, hay... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor de la recaptación de la dopamina para su uso en un método de tratamiento de los síntomas de la diabetes de tipo II y de retraso del comienzo o de prevención de la aparición de las afecciones patológicas asociadas con la diabetes de tipo II, en donde dicho inhibidor de la recaptación de la dopamina es un compuesto de fórmula:

en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6, de manera independiente entre sí, son sustituyentes seleccionados entre H, alquilo C1-C6, OH, halógeno, arilo C5-C14, aralquilo C6-C20, alquiltio C1-C6, alcoxi C1-C6, SH, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, CN, NO2, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, aminosulfinilo, monoalquilaminosulfinilo, dialquilaminosulfinilo, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxisulfoniloxi, alcoxisulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, hidroxisulfonilo, alcoxisulfonilo, alquilsulfonilalquilo, aminosulfonilalquilo, monoalquilaminosulfonilalquilo, dialquiaminosulfonilalquilo, aminosulfinilalquilo, monoalquilaminosulfinilalquilo, dialquilaminosulfinilalquilo, estando dichos sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un grupo halógeno, OH, SH, NH2, alquilmetilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, COOH, CN, NO2, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, estando dichos sustituyentes arilo y aralquilo opcionalmente sustituidos con al menos un grupo halógeno, OH, SH, NH2, alquilmetilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, COOH, CN, NO2, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; Ra, Rb y Rc, de manera independiente entre sí, representan sustituyentes seleccionados entre H, alquilo C1-C4, fenilo o fenilalquilo C1-C4, estando dicho sustituyente alquilo, dicho sustituyente fenilo y dicho sustituyente fenilalquilo C1-C4 opcionalmente sustituidos con al menos un grupo halógeno, OH, SH, NH2, alquilmetilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, COOH, CN, NO2, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; k es un número entero independiente de 0-4, excepto que m + n =1 o 3; y las sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.

2. Uso de un inhibidor de la recaptación de la dopamina en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síntomas de la diabetes de tipo II y el retraso del comienzo o la prevención de la aparición de las afecciones patológicas asociadas con la diabetes de tipo II, en donde dicho inhibidor de la recaptación de la dopamina es un compuesto de fórmula en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6, de manera independiente entre sí, son sustituyentes seleccionados entre H, alquilo C1-C6, OH, halógeno, arilo C5-C14, aralquilo C6-C20, alquiltio C1-C6, alcoxi C1-C6, SH, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, CN, NO2, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, aminosulfinilo, monoalquilaminosulfinilo, dialquilaminosulfinilo, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxisulfoniloxi, alcoxisulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, hidroxisulfonilo, alcoxisulfonilo, alquilsulfonilalquilo, aminosulfonilalquilo, monoalquilaminosulfonilalquilo, dialquiaminosulfonilalquilo, aminosulfinilalquilo, monoalquilaminosulfinilalquilo, dialquilaminosulfinilalquilo, estando dichos sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un grupo halógeno, OH, SH, NH2, alquilmetilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, COOH, CN, NO2, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, estando dichos sustituyentes arilo y aralquilo opcionalmente sustituidos con al menos un grupo halógeno, OH, SH, NH2, alquilmetilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, COOH, CN, NO2, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; Ra, Rb y Rc, de manera independiente entre sí, representan sustituyentes seleccionados entre H, alquilo C1-C4, fenilo o fenilalquilo C1-C4, estando dicho sustituyente alquilo, dicho sustituyente fenilo y dicho sustituyente fenilalquilo C1-C4 opcionalmente sustituidos con al menos un grupo halógeno, OH, SH, NH2, alquilmetilamino C1-C4, dialquilamino 13

C1-C4, COOH, CN, NO2, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; k es un número entero independiente de 0-4, excepto que m + n =1 o 3; y las sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.

3. El inhibidor de la recaptación de la dopamina para su uso en un método de tratamiento de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde dicho inhibidor de la recaptación de la dopamina se selecciona del grupo que consiste en 3- (fenilpropil) -sidnonimina-N-fenilcarbamoílo, 3- (p-metilbencil) -sidnonimina-N-fenilcarbamoílo, 3- (pcarboxibencil) -sidnonimina-N-fenilcarbamoílo, 3- (p-fluorobencil) -sidnonimina-N-fenilcarbamoílo, 3- (3', 5'difluorobencil) -sidnonimina-N-fenilcarbamoílo, 3- (m-fluorobencil) -sidnonimina-N-fenilcarbamoílo, 3- (p-trifluorometil bencil) -sidnonimina-N-fenilcarbamoílo, 3- (p-terc-butilbencil) -sidnonimina-N-fenilcarbamoílo, 3- (p-metilbencil) sidnonimina-N- (p'-trifluorometil-fenil) carbamoílo y 3- (p-metilbencil) -sidnonimina-N- (p-dimetilamino-fenil) carbamoílo.

4. El inhibidor de la recaptación de la dopamina para su uso en un método de tratamiento de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde dicho inhibidor de la recaptación de la dopamina es 3- (fenilpropil) -sidnonimina15 N-fenilcarbamoílo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El inhibidor de la recaptación de la dopamina para su uso en un método de tratamiento o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho inhibidor de la recaptación de la dopamina se administra en combinación con un agente terapéutico para la diabetes de tipo II seleccionado del grupo que consiste en glucofago, gliburida, repaglinida, acarbosa, pramlintida y sitagliptina.

6. El inhibidor de la recaptación de la dopamina para su uso en un método de tratamiento o el uso de la reivindicación 5, en donde el inhibidor de la recaptación de la dopamina y el agente terapéutico para la diabetes de tipo II se administran como unidades de dosificación separadas.

7. El inhibidor de la recaptación de la dopamina para su uso en un método de tratamiento o el uso de la reivindicación 5, en donde el inhibidor de la recaptación de la dopamina y el agente terapéutico para la diabetes de tipo II se formulan para la administración simultánea a dicho paciente.

8. El inhibidor de la recaptación de la dopamina para su uso en un método de tratamiento o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:

(a) dichos síntomas diabéticos son síntomas de una afección prediabética; y/o

(b) dichos síntomas diabéticos incluyen al menos hiperglucemia; y/o

(c) dichas afecciones patológicas asociadas con la diabetes comprenden al menos una seleccionada del grupo de neuropatía sensorial diabética, neuropatía autonómica diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética y angiopatía diabética.

9. El inhibidor de la recaptación de la dopamina para su uso en un método de tratamiento o el uso de una cualquiera 40 de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho paciente es un mamífero.

10. El inhibidor de la recaptación de la dopamina para su uso en un método de tratamiento o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho paciente es un ser humano.

11. El inhibidor de la recaptación de la dopamina para su uso en un método de tratamiento de la reivindicación 1, en donde dicho inhibidor de la recaptación de la dopamina se administra junto con al menos un agonista de receptor de la dopamina, opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en cabergolina, pergolida, pramipexol, ropinirol, apomorfina, rotigotina, fenoldopam, dopamina y levodopa.

12. El inhibidor de la recaptación de la dopamina para su uso en un método de tratamiento de la reivindicación 1, en donde dicho inhibidor de la recaptación de la dopamina se administra junto con al menos uno de entre un inhibidor de la monoamina oxidasa (MAOI) y un inhibidor de la catecolamina O-metil-transferasa (COMTI) ;

(a) opcionalmente, en donde dicho MAOI es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 55 harmina, harmalina, tetrahidroharmina, harmalol, benmoxin (Nerusil, Neuralex) , hidralazina (Apresolina) hidracina, iproclozida (Sursum) , iproniazida (Marsilid, Iprozid, Ipronid, Rivivol, Propilniazida) , isocarboxazida (Marplan) , Mebanazina (Actomol) , Metfendrazina (H.M. 11) , monometilhidracina, nialamida (Niamid) , fenelzina (Nardil) , feniprazina (Catron) , fenoxipropazina (Drazina) , fenilhidracina pivalilbenzidrazina (Tersavid, Neomarsilid) , Safrazina (Safra) , no hidrazinas, tranilcipromina (Parnate) , befloxatona, brofaromina (Consonar) , 60 cimoxatona, clorgilina, curcumina, isoniazida, minaprina (Cantor) , moclobemida (Aurorix, Manerix) , pirlindol (Pirazidol) , toloxatona (Humor y l) , tirim (CX157) , catequina desmetoxiangonina, epicatequina, lazabemida, pargilina (Eutonyl) , piperina, rasagilina (Azilect) y selegilina; y (b) opcionalmente en donde dicho COMTI es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en tolcapona y entacapona. 65

13. El inhibidor de la recaptación de la dopamina para su uso en un método de tratamiento de la reivindicación 12, en donde dicho inhibidor de la recaptación de la dopamina se administra junto con un MAOI y un COMTI.

14. El inhibidor de la recaptación de la dopamina para su uso en un método de tratamiento o el uso de una

cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho inhibidor de la recaptación de la dopamina se formula con un medio portador farmacéuticamente aceptable para la administración a dicho paciente.

15. El inhibidor de la recaptación de la dopamina para su uso en un método de tratamiento de la reivindicación 1, en donde dicho inhibidor de la recaptación de la dopamina se formula con al menos uno de entre un inhibidor de la monoamina oxidasa (MAOI) y un inhibidor de la catecolamina O-metil-transferasa (COMTI) para la administración simultánea a dicho paciente;

(a) opcionalmente en donde dicho MAOI es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en harmina, harmalina, tetrahidroharmina, harmalol, benmoxin (Nerusil, Neuralex) , hidralazina (Apresolina) 15 hidracina, iproclozida (Sursum) , iproniazida (Marsilid, Iprozid, Ipronid, Rivivol, Propilniazida) , isocarboxazida (Marplan) , Mebanazina (Actomol) , Metfendrazina (H.M. 11) , monometilhidracina, nialamida (Niamid) , fenelzina (Nardil) , feniprazina (Catron) , fenoxipropazina (Drazina) , fenilhidracina pivalilbenzidrazina (Tersavid, Neomarsilid) , Safrazina (Safra) , no hidrazinas, tranilcipromina (Parnate) , befloxatona, brofaromina (Consonar) , cimoxatona, clorgilina, curcumina, isoniazida, minaprina (Cantor) , moclobemida (Aurorix, Manerix) , pirlindol (Pirazidol) , toloxatona (Humor y l) , tirim (CX157) , catequina desmetoxiangonina, epicatequina, lazabemida, pargilina (Eutonyl) , piperina, rasagilina (Azilect) y selegilina; y (b) opcionalmente, en donde dicho COMTI es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en tolcapona y entacapona.

16. El inhibidor de la recaptación de la dopamina para su uso en un método de tratamiento de la reivindicación 15, en donde dicho inhibidor de la recaptación de la dopamina se formula con un MAOI y un COMTI

17. El inhibidor de la recaptación de la dopamina para su uso en un método de tratamiento o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho inhibidor de la recaptación de la dopamina se administra a través de una vía de administración seleccionada del grupo de administración oral, parenteral, intravenosa, infusión intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, inyección subcutánea, mediada por liposomas, rectal, vaginal, inhalación, insuflación, transdérmica u ótica.